Samenvatting Casus 3: Checkpoint Charly

Blok 1: Groei en Ontwikkeling


Casus 3: Checkpoint Charlie

1. Hoe werkt de celcyclus?

De celcyclus in eukaryote cellen kan opgedeeld worden in twéé fasen:
 Interfase: waarin de cel groeit en haar DNA kopieert (± 23 uur)
 Mitotische (M-)fase: waarin de cel zich fysiek in tweeën deelt (± 1 uur)

Interfase
Bestaat op zijn beurt uit drie sub-fasen: De G 1, S, en G2 fases
 G1-fase: Gedurende de G1-fase (first gap fase) groeit de cel, worden organellen gekopieerd
en worden de moleculaire bouwblokken die in latere stappen nodig zijn gemaakt.
 S-fase: Gedurende de S-fase wordt het DNA in de celkern gekopieerd. Ook wordt het
centrosoom gekopieerd, welke een rol speelt bij de celdeling.
 G2-fase: Gedurende de G2-fase (second gap fase) groeit de cel verder, maakt het eiwitten en
organellen, en reorganiseert het haar inhoud ter voorbereiding voor de M-fase.

M-fase
Gedurende de M-fase verdeelt de cel haar DNA en cytoplasma, met daarin organellen, om twee
cellen te vormen. De M-fase is te verdelen in twéé deling-gerelateerde processen: mitose en
cytokinesis.
 Gedurende de mitose condenseert het DNA in de celkern tot duidelijk zichtbare
chromosomen. Deze worden uit elkaar getrokken door het spoelfiguur (centrosomen) en
verdeeld over twee kanten. De mitose bestaat uit vier fasen: profase (onder te verdelen in
de profase en de prometafase), metafase, anafase en de telofase.
 Gedurende de cytokinesis deelt de cel zich in tweeën en ontstaan er twee dochtercellen.
Een contractiele ring van myosine- en actinefilamenten trekt het celmembraan plaatselijk
naar binnen toe waardoor de cel ingesnoerd wordt. Hiervoor wordt ATP gebruikt

G0-fase
Na celdeling zijn twéé dochtercellen ontstaan. In snel-delend weefsel ondergaan de
dochtercellen gelijk de G1-fase, bijv. bij maagweefsel of tumorweefsel. In andere soorten
weefsel komen de dochtercellen in een rustfase (G 0-fase) terecht, waarin ze zich niet actief
voorbereiden op deling. Voorbeelden hiervan zijn hersenweefsel of leverweefsel. Voor
sommige cellen is de rustfase een permanente staat, terwijl anderen zich met de juiste signalen
weer kunnen voorbereiden op deling.

Proliferatie
Celdeling hangt af van een aantal inwendige en uitwendige condities. Eén van die condities is
de aanwezigheid van uitwendige groeifactoren. Dit zijn eiwitten die een cel aanzetten tot
proliferatie. Deze eiwitten worden gecodeerd door proto-oncogenen. Een mutatie in deze
genen zorgt veelal voor ongeremde celdeling ofwel een kankergezwel.

, Blok 1: Groei en Ontwikkeling


2. Welke checkpoints zijn er in de celcyclus?

Om proliferatie (celdeling) goed te laten
verlopen bevat de celcyclus een aantal
‘checkpoints’, waar wordt beoordeeld of de cel door
kan naar de volgende fase van de celcyclus. Deze regulatie
zorgt ervoor dat celdeling niet plaatsvindt onder ongunstige
omstandigheden (zoals bij beschadigingen aan het DNA). De
drie belangrijkste checkpoints zijn:

 G1 checkpoint: Dit is het belangrijkste
checkpoint,
omdat de cel hier bepaalt of het doorgaat met de
proliferatie of niet. Zodra de cel voorbij dit checkpoint is, wordt haar
toewijding om de celdeling te voltooien onomkeerbaar.
Het G1 checkpoint controleert op inwendige en uitwendige condities, zoals:
- Celgrootte: is de cel groot genoeg voor deling?
- Voeding: is er voldoende reservevoeding aanwezig in de cel?
- Groeifactoren: krijgt de cel de juiste signalen om door te gaan met proliferatie?
- DNA integriteit: is het DNA volledig en niet beschadigd?
Wanneer er niet aan deze condities wordt voldaan treedt de cel de G 0-fase in, met een
mogelijkheid om alsnog te deling wanneer de omstandigheden gunstiger zijn.
 G2 checkpoint: Omdat het DNA in de S-fase gedupliceerd wordt, is er aan het eind van de G 2-fase
een checkpoint dat controleert of de cel naar de M-fase kan. Dit checkpoint controleert op:
- DNA integriteit: is het DNA volledig en niet beschadigd?
- DNA replicatie: is al het DNA succesvol gekopieerd?
Wanneer de cel fouten in het DNA of een onvolledige kopie van het DNA detecteert, pauzeert
de celdeling in de G2-fase. Dit geeft de cel de tijd om het DNA te repareren of kopiëren.
Wanneer het DNA niet meer te repareren valt, schakelt de cel over op apoptose, dit kan ook bij
het G1-checkpoint.
Apoptose: geprogrammeerde celdood. De cel krimpt en er vormen zich bubbel-vormige
uitsteeksels (blebs) aan het oppervlak. Het DNA en grote organellen zoals het E.R. worden
afgebroken in kleinere stukken. Alle onderdelen van de cel vallen uiteen in kleine stukken
omringd met een membraan. Deze pakketjes geven signaal af, welke macrofagen aantrekken die
ze opruimen. Ook presenteren ze een vet-molecuul genaamd ‘fosfatidylserine’ op hun
membraan dat macrofagen aantrekt.
 Spindle (M) checkpoint: Dit checkpoint controleert nadrukkelijk op de binding van de
centrosomen aan de centromeren. Ieder chromosoom moet met microtubuli stevig vast zitten
aan tenminste twéé centromeren. Dit omdat het uiteen trekken van de chromatiden een
onomkeerbaar proces is. De cel kijkt bij dit checkpoint niet of alle chromosomen in het metafase
vlak aanwezig zijn, maar of er chromosomen op andere plekken zijn achtergebleven. Wanneer
dit het geval is pauzeert de cel mitose totdat ook deze chromosomen goed vast zitten.

Cyclines en Cdk’s
Of een cel en checkpoint passeert en doorgaat naar de volgende fase van de celcyclus hangt af
van inwendige en uitwendige signalen. Deze signalen veranderen de activiteit van bepaalde
celcyclus-regulators in de cel.
De belangrijkste regulators zijn de cycline eiwitten, waarvan er vier verschillende soorten
bestaan in menselijke cellen:
- G1-cyclines (cycline D)
- G1/S-cyclines (cycline E)
- S-cyclines (cycline A)