Wat is kanker?
Celdeling als motor van ontwikkeling, groei en weefselhomeostase
De normale celdeling is heel strikt gereguleerd bij multicellulaire organismen.
- Er is complexe signalisatie tussen de verschillende pathways die de groei en ontwikkeling
gaan aansturen binnen de normale parameters
- Ook is er een balans tussen cel aanmaak/cel verlies
De turnover van cellen is afhankelijk van het weefsel
- Zeer snel -> bijvoorbeeld epitheel dunne darm, hepatopoëtisch systeem
- Trager -> bijvoorbeeld nieren, endocriene organen, endotheel
- Geen -> bijvoorbeeld zeer sterk gedifferentieerde weefsels zoals spiercellen, neuronen
De normale groei kan zich afhankelijk van een fysiologische stimulus aanpassen naargelang de
situatie, bijvoorbeeld weefselschade
- Hypertrofie -> toename in volume van de individuele cellen
o Bijvoorbeeld skeletspierhypertrofie, hartspierhypertrofie
- Hyperplasie -> toename van aantal cellen in bepaald orgaan
o Bijvoorbeeld neutrofiele leukocytose bij (bacteriële) infecties
Beide processen zijn adaptief en reversibel!
Neoplastische groei
Neoplastische groei is het vertonen van ontregelde groei, autonome groei -> anchorage-
independent = los van de normale verankering groeien. Dit soort groei zie je bij kankercellen.
Kankercellen vertonen neoplasie:
- Toename van aantal cellen zonder fysiologische stimulus
- Het is in principe een irreversibel proces, zonder de stimulus dus zal er ook geen afbraak
plaatsvinden -> eens de cel deze eigenschappen verworven heeft, zal de cel dit ook
behouden
- Berust op verworven verstoringen in groeistimulerende of -inhiberende processen
Fouten in de regulatie van celdeling leiden tot tumorgroei. Dit kan
vanaf het niveau van de stamcel (oranje) of een tussenstadium (groen).
De paarse cellen zijn de terminaal gedifferentieerde cellen, bij deze
cellen gebeurt niks meer.
Je kan op de linker figuur zien hoe normaal,
gezond weefsel groeit. Rechts is ontregelde groei
-> sommige cellen gaan hun delingscapaciteit
behouden wat kan leiden tot tumorgroei,
waarbij de celdeling niet langer in evenwicht is
met de celdifferentiatie. Dit leidt tot een opeenhoping
van ongedifferentieerde cellen die normaal alleen op de
basale laag voorkomen.
1
,Invasief en metastatisch gedrag
Belangrijke eigenschappen van kankercellen is dat ze onbeperkte groei hebben die niet meer
omgedraaid kan worden. Hierbij vertonen ze ook invasief en metastatisch gedrag. Eigenlijk zijn de
eigenschappen van kanker ook wel de ‘Hallmarks of cancer’ genoemd. Dit zijn de barrières in de cel
die de kankercel gaat omzeilen.
Neoplasma/tumor/gezwel -> ontstaat bij ongecontroleerde proliferatie.
Er is een onderscheid tussen een goedaardige en een kwaadaardige tumor:
- Goedaardig of benigne tumor
o Geen invasief gedrag, met een chirurgische
ingreep kan de volledige tumor verwijderd
worden
- Kwaadaardige of maligne tumor
o De cellen gaan invaderen in de omliggende
weefsels, en later ook metastasering ->
uitzaaiingen op afstand
o Metastasering komt doordat ze bijvoorbeeld in de
bloedvaten gaan groeien en hierdoor kunnen ze verder
reizen in het lichaam om zo op een nieuwe plek een tumor
te vormen. Deze metastasen zijn dan niet meer fysisch
verbonden met de primaire tumor.
Metastasering gebeurt gelukkig niet zomaar -> dit is een
meerstappenproces waarbij er cellen moeten loskomen van
de oorspronkelijke tumor, vervolgens moeten deze ook nog
vaak een basale membraan doorbreken (invasie). Hierna
moeten ze in de bloedbaan of lymfesysteem terecht komen om zo in de circulatie
terecht te komen.
Wat is er nodig voor metastasering? De cel-celinteractie tussen kankercellen gaat
omlaag, en daarmee ook de adhesiemoleculen (E-cadherinen). Proteasen (matrix-
metalloproteïnasen) gaan de ECM afbreken en hierdoor kunnen ze door de lamina
basalis komen. De celmotiliteit gaat omhoog -> er komen chemoattractanten vrij, dit
zijn moleculen die kankercellen gaan aantrekken.
Metastasering is ook niet een proces dat random gebeurt, kankercellen hebben een specifieke
micro-omgeving nodig om te kunnen groeien. Hierdoor zie je vaker metastasen in bijvoorbeeld de
longen, lever en botweefsel.
Selectie van tumorcellen
Een tumor begint met de ontregeling van 1 welbepaalde cel -> deze cel ondergaat verschillende
rondes van mutaties en natuurlijke selectie. Dit resulteert in een mutatie die andere behoeften heeft
om te kunnen overleven, de normale eigenschappen van de cel zijn niet meer nodig waardoor er een
selectief voordeel kan ontstaan -> hierdoor kan de gemuteerde cel overleven in situaties waarbij een
normale cel zou sterven. Dit is het ontstaan van een dominante kloon. Hierna kunnen ook nog een
reeks mutaties bijkomen waardoor het kan ontwikkelen van een benigne tumor naar een maligne
tumor.
Ook is een verhoogde mutatiesnelheid een belangrijke eigenschap van tumorcellen. Daarnaast gaat
er genetische instabiliteit zijn. Dit zorgt ervoor dat er geen herstel gaat zijn van DNA-schade en
replicatiefouten, alsook zullen er karyotypische abnormaliteiten ontstaan.
2
,De snelheid van de evolutie is afhankelijk van een aantal factoren:
- Mutatiesnelheid (probabiliteit van genetische veranderingen per gen en per tijdseenheid)
- Aantal cellen in een populatie (grotere populatie betekend een hogere kans op een cel die
gaat muteren)
- Snelheid van reproductie (aantal generaties nakomelingen per tijdseenheid)
- Selectieve voordeel van de mutanten (als de mutant geen voordeel heeft zal deze ook niet
kunnen groeien)
Bijkomende mutaties kunnen voor meer agressieve varianten zorgen!
Er zijn verschillende selectiebarrières:
A: normale situatie, genetische stabiliteit is normaal.
B: hogere genetische instabiliteit -> tumorcellen gaan bepaalde
mutaties opstapelen die bepaalde selectiebarrières kunnen
overwinnen, bijvoorbeeld minder zuurstof nodig om te kunnen
overleven. Deze cellen zullen dus kunnen delen wanneer normale
cellen dit niet kunnen.
C: te veel aan genetische instabiliteit -> de tumorcellen haan niet
voldoende prolifereren, dit kan leiden tot het verdwijnen van
deze populatie cellen.
Hallmarks of cancer
Er moeten verschillende kenmerken verworven
worden voordat we kunnen spreken over een maligne
kankercel. Er zijn 14 kenmerken in totaal -> deze
moeten niet in een bepaalde volgorde verworden
worden.
Eerst worden de originele 10 hallmarks besproken,
sinds 2022 zijn er nog 4 extra kenmerken bijgekomen.
1. Zelfvoorzienend in groeifactoren
Meest fundamentele kenmerk van kankercellen:
vermogen om continu te blijven prolifereren. In
normale cellen gaat dit onder invloed van
groeifactoren. In kankercellen gaat het prolifereren vaak onafhankelijk van
groeifactoren door defecten in de signaaltransductie.
In een normale cel gaat een ligand binden op een receptor waardoor de
receptor gaat dimeriseren en vervolgens gefosforyleerd worden. Dit zorgt
voor een activatie van een signaalcascade die gaat leiden tot een signaal die
de celcyclus aanspoort voor celgroei en dergelijke. Kankercellen hebben het
vermogen om constant het signaal aan te hebben staan zonder de
aanwezigheid van een ligand. Ook kunnen ze defecten hebben in de signaalpathways die onder de
receptor
staan.
Er zijn verschillende manieren om het vermogen tot onbeperkte proliferatie te bekomen:
- Zelf groeifactoren produceren -> er is autocriene stimulatie van proliferatie, de kankercel is
niet meer afhankelijk van de normale groeifactoren.
- Kankercellen stimuleren normale cellen in tumor-geassocieerd stroma om groeifactoren te
produceren.
- Expressie van de receptorproteïnen gaat omhoog -> er komen meer receptoren op de
membraan tot expressie, gaan hyperresponsief worden voor binding van ligand.
3
, - Constitutieve activatie van componenten in de downstream signaaltransductie ->
downstream gaat er meer ontregeling zijn waardoor de pathway niet langer afhankelijk is
van de binding van een ligand aan de receptor, maar door bijvoorbeeld een mutatie in een
eiwit in de pathway downsteam waardoor deze continu tot expressie gebracht wordt. Dit
leidt tot een continue activatie van de signaalpathway en dus celgroei.
2. Ongevoelig voor groeiremmende signalen
Het omzeilen van de geprogrammeerde beperkingen van proliferatie.
De kankercellen zullen de negatieve regulatie omzeilen:
- Vaak afhankelijk van tumorsuppressorgenen (TSG)
- Bijvoorbeeld p53 en pRB
- Regulatoire circuits beslissen of een cel gaat prolifereren of niet, zo niet dan gaat de cel in
senescentie of naar apoptose -> in kankercellen worden deze TSG onderdrukt waardoor ze
gewoon door kunnen delen ondanks dat er schade is aan het DNA
3. Vermijden van celdood
Geprogrammeerde celdood o.v.v. apoptose omzeilen.
Apoptose (zie ook hoofdstuk 3)
- Intrinsieke of mitochondriale pathway
- Extrinsieke of ‘death receptor’ geïnduceerde pathway
- Initiator-, regulatie- en executiefase
Inductie van apoptose gebeurt normaal door:
- p53
o belangrijke sensor van DNA-schade
o Kan apoptose induceren via regualtie van onder andere Noxa en
Puma
- Onvoldoende signaling door overlevingsfactoren
o Bijvoorbeeld onvoldoende IL-3 in lymfocyten
- Hyperactieve signaling door bepaade oncoproteïnen
o Bijvoorbeeld Myc
Tumorcellen kunnen apoptose op verschillende manieren omzeilen:
- Verlies van p53
- Expressie van anti-apoptotische regulatoren (bijvoorbeeld Bcl-2, Bcl-XL)
- Expressie van survival factoren (bijvoorbeeld Igf1/2)
- Expressie pro-apoptotische regulatoren (bijvoorbeeld Bax, Bim, Puma)
4. Onbeperkte celdeling
In de normale cellen: slechts beperkt aantal celdelingen ten gevolge van 2
barrières:
- Senescentie (irreversibele overgang naar viabele naar niet-
prolifererende staat) -> door de lengte van de telomeren gaat het
aantal celdelingen beperkt zijn, als de lengte van de telomeer zodanig
kort is zal de cel overgaan naar senescentie
- Crisis (leidt in de meeste gevallen tot celdood)
Bij kankercellen is er immortalisatie.
Telomeren
- Beschermen het einde van de chromosomen
4
Celdeling als motor van ontwikkeling, groei en weefselhomeostase
De normale celdeling is heel strikt gereguleerd bij multicellulaire organismen.
- Er is complexe signalisatie tussen de verschillende pathways die de groei en ontwikkeling
gaan aansturen binnen de normale parameters
- Ook is er een balans tussen cel aanmaak/cel verlies
De turnover van cellen is afhankelijk van het weefsel
- Zeer snel -> bijvoorbeeld epitheel dunne darm, hepatopoëtisch systeem
- Trager -> bijvoorbeeld nieren, endocriene organen, endotheel
- Geen -> bijvoorbeeld zeer sterk gedifferentieerde weefsels zoals spiercellen, neuronen
De normale groei kan zich afhankelijk van een fysiologische stimulus aanpassen naargelang de
situatie, bijvoorbeeld weefselschade
- Hypertrofie -> toename in volume van de individuele cellen
o Bijvoorbeeld skeletspierhypertrofie, hartspierhypertrofie
- Hyperplasie -> toename van aantal cellen in bepaald orgaan
o Bijvoorbeeld neutrofiele leukocytose bij (bacteriële) infecties
Beide processen zijn adaptief en reversibel!
Neoplastische groei
Neoplastische groei is het vertonen van ontregelde groei, autonome groei -> anchorage-
independent = los van de normale verankering groeien. Dit soort groei zie je bij kankercellen.
Kankercellen vertonen neoplasie:
- Toename van aantal cellen zonder fysiologische stimulus
- Het is in principe een irreversibel proces, zonder de stimulus dus zal er ook geen afbraak
plaatsvinden -> eens de cel deze eigenschappen verworven heeft, zal de cel dit ook
behouden
- Berust op verworven verstoringen in groeistimulerende of -inhiberende processen
Fouten in de regulatie van celdeling leiden tot tumorgroei. Dit kan
vanaf het niveau van de stamcel (oranje) of een tussenstadium (groen).
De paarse cellen zijn de terminaal gedifferentieerde cellen, bij deze
cellen gebeurt niks meer.
Je kan op de linker figuur zien hoe normaal,
gezond weefsel groeit. Rechts is ontregelde groei
-> sommige cellen gaan hun delingscapaciteit
behouden wat kan leiden tot tumorgroei,
waarbij de celdeling niet langer in evenwicht is
met de celdifferentiatie. Dit leidt tot een opeenhoping
van ongedifferentieerde cellen die normaal alleen op de
basale laag voorkomen.
1
,Invasief en metastatisch gedrag
Belangrijke eigenschappen van kankercellen is dat ze onbeperkte groei hebben die niet meer
omgedraaid kan worden. Hierbij vertonen ze ook invasief en metastatisch gedrag. Eigenlijk zijn de
eigenschappen van kanker ook wel de ‘Hallmarks of cancer’ genoemd. Dit zijn de barrières in de cel
die de kankercel gaat omzeilen.
Neoplasma/tumor/gezwel -> ontstaat bij ongecontroleerde proliferatie.
Er is een onderscheid tussen een goedaardige en een kwaadaardige tumor:
- Goedaardig of benigne tumor
o Geen invasief gedrag, met een chirurgische
ingreep kan de volledige tumor verwijderd
worden
- Kwaadaardige of maligne tumor
o De cellen gaan invaderen in de omliggende
weefsels, en later ook metastasering ->
uitzaaiingen op afstand
o Metastasering komt doordat ze bijvoorbeeld in de
bloedvaten gaan groeien en hierdoor kunnen ze verder
reizen in het lichaam om zo op een nieuwe plek een tumor
te vormen. Deze metastasen zijn dan niet meer fysisch
verbonden met de primaire tumor.
Metastasering gebeurt gelukkig niet zomaar -> dit is een
meerstappenproces waarbij er cellen moeten loskomen van
de oorspronkelijke tumor, vervolgens moeten deze ook nog
vaak een basale membraan doorbreken (invasie). Hierna
moeten ze in de bloedbaan of lymfesysteem terecht komen om zo in de circulatie
terecht te komen.
Wat is er nodig voor metastasering? De cel-celinteractie tussen kankercellen gaat
omlaag, en daarmee ook de adhesiemoleculen (E-cadherinen). Proteasen (matrix-
metalloproteïnasen) gaan de ECM afbreken en hierdoor kunnen ze door de lamina
basalis komen. De celmotiliteit gaat omhoog -> er komen chemoattractanten vrij, dit
zijn moleculen die kankercellen gaan aantrekken.
Metastasering is ook niet een proces dat random gebeurt, kankercellen hebben een specifieke
micro-omgeving nodig om te kunnen groeien. Hierdoor zie je vaker metastasen in bijvoorbeeld de
longen, lever en botweefsel.
Selectie van tumorcellen
Een tumor begint met de ontregeling van 1 welbepaalde cel -> deze cel ondergaat verschillende
rondes van mutaties en natuurlijke selectie. Dit resulteert in een mutatie die andere behoeften heeft
om te kunnen overleven, de normale eigenschappen van de cel zijn niet meer nodig waardoor er een
selectief voordeel kan ontstaan -> hierdoor kan de gemuteerde cel overleven in situaties waarbij een
normale cel zou sterven. Dit is het ontstaan van een dominante kloon. Hierna kunnen ook nog een
reeks mutaties bijkomen waardoor het kan ontwikkelen van een benigne tumor naar een maligne
tumor.
Ook is een verhoogde mutatiesnelheid een belangrijke eigenschap van tumorcellen. Daarnaast gaat
er genetische instabiliteit zijn. Dit zorgt ervoor dat er geen herstel gaat zijn van DNA-schade en
replicatiefouten, alsook zullen er karyotypische abnormaliteiten ontstaan.
2
,De snelheid van de evolutie is afhankelijk van een aantal factoren:
- Mutatiesnelheid (probabiliteit van genetische veranderingen per gen en per tijdseenheid)
- Aantal cellen in een populatie (grotere populatie betekend een hogere kans op een cel die
gaat muteren)
- Snelheid van reproductie (aantal generaties nakomelingen per tijdseenheid)
- Selectieve voordeel van de mutanten (als de mutant geen voordeel heeft zal deze ook niet
kunnen groeien)
Bijkomende mutaties kunnen voor meer agressieve varianten zorgen!
Er zijn verschillende selectiebarrières:
A: normale situatie, genetische stabiliteit is normaal.
B: hogere genetische instabiliteit -> tumorcellen gaan bepaalde
mutaties opstapelen die bepaalde selectiebarrières kunnen
overwinnen, bijvoorbeeld minder zuurstof nodig om te kunnen
overleven. Deze cellen zullen dus kunnen delen wanneer normale
cellen dit niet kunnen.
C: te veel aan genetische instabiliteit -> de tumorcellen haan niet
voldoende prolifereren, dit kan leiden tot het verdwijnen van
deze populatie cellen.
Hallmarks of cancer
Er moeten verschillende kenmerken verworven
worden voordat we kunnen spreken over een maligne
kankercel. Er zijn 14 kenmerken in totaal -> deze
moeten niet in een bepaalde volgorde verworden
worden.
Eerst worden de originele 10 hallmarks besproken,
sinds 2022 zijn er nog 4 extra kenmerken bijgekomen.
1. Zelfvoorzienend in groeifactoren
Meest fundamentele kenmerk van kankercellen:
vermogen om continu te blijven prolifereren. In
normale cellen gaat dit onder invloed van
groeifactoren. In kankercellen gaat het prolifereren vaak onafhankelijk van
groeifactoren door defecten in de signaaltransductie.
In een normale cel gaat een ligand binden op een receptor waardoor de
receptor gaat dimeriseren en vervolgens gefosforyleerd worden. Dit zorgt
voor een activatie van een signaalcascade die gaat leiden tot een signaal die
de celcyclus aanspoort voor celgroei en dergelijke. Kankercellen hebben het
vermogen om constant het signaal aan te hebben staan zonder de
aanwezigheid van een ligand. Ook kunnen ze defecten hebben in de signaalpathways die onder de
receptor
staan.
Er zijn verschillende manieren om het vermogen tot onbeperkte proliferatie te bekomen:
- Zelf groeifactoren produceren -> er is autocriene stimulatie van proliferatie, de kankercel is
niet meer afhankelijk van de normale groeifactoren.
- Kankercellen stimuleren normale cellen in tumor-geassocieerd stroma om groeifactoren te
produceren.
- Expressie van de receptorproteïnen gaat omhoog -> er komen meer receptoren op de
membraan tot expressie, gaan hyperresponsief worden voor binding van ligand.
3
, - Constitutieve activatie van componenten in de downstream signaaltransductie ->
downstream gaat er meer ontregeling zijn waardoor de pathway niet langer afhankelijk is
van de binding van een ligand aan de receptor, maar door bijvoorbeeld een mutatie in een
eiwit in de pathway downsteam waardoor deze continu tot expressie gebracht wordt. Dit
leidt tot een continue activatie van de signaalpathway en dus celgroei.
2. Ongevoelig voor groeiremmende signalen
Het omzeilen van de geprogrammeerde beperkingen van proliferatie.
De kankercellen zullen de negatieve regulatie omzeilen:
- Vaak afhankelijk van tumorsuppressorgenen (TSG)
- Bijvoorbeeld p53 en pRB
- Regulatoire circuits beslissen of een cel gaat prolifereren of niet, zo niet dan gaat de cel in
senescentie of naar apoptose -> in kankercellen worden deze TSG onderdrukt waardoor ze
gewoon door kunnen delen ondanks dat er schade is aan het DNA
3. Vermijden van celdood
Geprogrammeerde celdood o.v.v. apoptose omzeilen.
Apoptose (zie ook hoofdstuk 3)
- Intrinsieke of mitochondriale pathway
- Extrinsieke of ‘death receptor’ geïnduceerde pathway
- Initiator-, regulatie- en executiefase
Inductie van apoptose gebeurt normaal door:
- p53
o belangrijke sensor van DNA-schade
o Kan apoptose induceren via regualtie van onder andere Noxa en
Puma
- Onvoldoende signaling door overlevingsfactoren
o Bijvoorbeeld onvoldoende IL-3 in lymfocyten
- Hyperactieve signaling door bepaade oncoproteïnen
o Bijvoorbeeld Myc
Tumorcellen kunnen apoptose op verschillende manieren omzeilen:
- Verlies van p53
- Expressie van anti-apoptotische regulatoren (bijvoorbeeld Bcl-2, Bcl-XL)
- Expressie van survival factoren (bijvoorbeeld Igf1/2)
- Expressie pro-apoptotische regulatoren (bijvoorbeeld Bax, Bim, Puma)
4. Onbeperkte celdeling
In de normale cellen: slechts beperkt aantal celdelingen ten gevolge van 2
barrières:
- Senescentie (irreversibele overgang naar viabele naar niet-
prolifererende staat) -> door de lengte van de telomeren gaat het
aantal celdelingen beperkt zijn, als de lengte van de telomeer zodanig
kort is zal de cel overgaan naar senescentie
- Crisis (leidt in de meeste gevallen tot celdood)
Bij kankercellen is er immortalisatie.
Telomeren
- Beschermen het einde van de chromosomen
4
