H1: PREFORMULATIE
INLEIDING
Preformulatie = preklinische fase -> we kijken naar fysico-chemische eigenschappen
LCM = life cycle managment -> op zoek gaan naar een andere formulatie dan wat men reeds heeft
• bv tablet van 50 mg maken ipv 30 mg
• bedoeling om langer in markt te kunnen blijven -> voor sommige formulaties kan je dan
langer een patent krijgen zodat je meer monopolie hebt op dat GM
DOEL PREFORMULATIE
= voorspellen gedrag/ compatibiliteit/ stabiliteit tijdens verdere ontwikkeling
= zo veel mogelijk fysico-chemische eigenschappen kennen
• van API
• van hulpstoffen
➔ info gebruiken om te voorspellen wat het gedrag is van actief, hulpstoffen
- bij formulaties
- bij bewaring van die formulaties
➔ info laat toe om juiste hulpstoffen te selecteren en ook juiste apparatuur
PREFORMULATIE HULPSTOFFEN
Hulpstoffen hebben ook monografieën
• zeggen niets over functionaliteit van hulpstoffen
• het is non-mandatory
o Als je karakteristieken controleert, kan het wel helpen om kwaliteit van GM te
verbeteren → telkens lot na lot dezelfde tabletten met dezelfde performance (BB)
➔ hulpstof moet je eigenlijk zo goed mogelijk karakteriseren
ASPECTEN PREFORMULATIE
OPLOSBAARHEID EN OPLOSSNELHEID
Oplosbaarheid: hoeveel delen oplosmiddel nodig om 1 deel vaste stof op te lossen
• is ifv pH
• is ifv voedsel
, Formuleerbaarheid:
• groen: formulatie met goede BB -> geen problemen met
formuleerbaarheid
• oranje/rood: moeilijk om GM te maken met goede BB
PKA EN PH
• indicator voor ionisatiegraad van actieve molecule
• geïoniseerde vorm = meer oplosbaar -> pKa draagt bij tot oplosbaarheid ifv pH
• van maag naar darm = pH wijziging -> ionisatie verandert dan ook -> invloed op BB
• extreme pKa-waarden: slechte wateroplosbaarheid en trage oplossnelheid
Grafiek: oplossnelheid/oplosbaarheid aspirine ifv pH
• pH 1,2: typisch dissolutie profiel
• pH 4,5: profiel ligt hoger
• pH 6,8: profiel ligt nog hoger
➔ dissolutie gedrag wordt bepaald door de pH
➔ gemicroniseerde formulatie: groter opp -> sneller in oplossing,
maar het effect van pH is nog steeds waarneembaar
• pKa tussen 4 en 9 = oke qua formuleerbaarheid
= drugability: gemak om GM te formuleren tot iets dat
goed BB is
• extreme pKa-waarden geven problemen
PARTITIECOËFFICIËNT: LOG P
= wanneer er bv een bak is met water en ethanol (2 lagen) -> GM erin
doen -> verdeelt zich tussen de fasen afhankelijk van affiniteit
log P tussen 1-5 = goed formuleerbaar product
• hoge waarden: heel lipofiel -> problemen met in oplossing gaan en
bevochtigbaarheid
• lage waarden: hydrofiel -> problemen met in membranen van
cellen te gaan
,SMELTPUNT
= als je kristalrooster hebt waar je energie aan toevoegt -> energie ↑ bij bepaalde temperatuur omdat
je kristal wil afbreken = stof smelt
• is een indicator van sterkte van kristalrooster
• identificatie smeltpunt met differential scanning calorimetry = DSC
toestel met 2 pannen:
• leeg: referentie
• pan met poeder
WERKING
• pannen opwarmen -> er zijn nauwkeurige T-probes die T meten -> men kijkt naar verschil
tussen die 2 temperaturen = 0 in het begin
• dan: warmte toevoegen aan pannetjes -> warmte gebruikt om lege pan om te warmen, maar
pan met poeder ook opgewarmd → volgen beide dus temperatuur oven: verschil blijft 0
• T meer verhogen: er komt moment dat kristalrooster poeder oiv energie kapot gaan: warmte
oven wordt niet gebruikt voor inhoud op te warmen, maar om kristalrooster te breken
• referentie pan warmt verder op, maar temperatuur pan met staal blijft gelijk → ontstaan
verschil tussen temperaturen = piek op grafiek
• als alle poeder is gesmolten: verder opwarmen -> gesmolten massa wordt opgewarmd en is
verschil in T weer 0
➔ heel accurate bepaling van smeltpunten tot 2 cijfers na de komma
- heel traag proces doen: mooie, scherpe piek
- snel proces: piek is vervormd
POLYMORFISME:
je kan dus zien of er polymorfisme is = verschillende soorten kristalroosters van dezelfde kristallijne
moleculen = moleculen zijn anders gerangschikt in rooster
➔ hebben andere smeltpunten, dus andere sterktes -> andere BB!
als je mengsel hebt van polymorfen:
• ene kristal kan bv al bij 168 °C uit elkaar vallen en andere bij 175 °C
• de meest stabiele polymorf valt uiteen bij hoogste T
• bij het oplossen: solvent moet naar kristal -> moet ertussen kruipen
en kristal openbreken
= dus verschillend voor elke polymorf
, DETECTIE MET XRD
• wanneer kristallijne stof in XRD toestel zit
• aan een kant: X-straal bron en aan andere kant: rond om rond in een
halve cirkel is er 1 grote detector
• analyse: X-stralen afgevuurd op poeder -> afh van kristalrooster zullen
stralen gediffracteerd worden onder een bepaald hoek -> detector
• onder elk van die hoeken wordt intensiteit signaal weergegeven
• x-as = open geplooide detector (afgebogen hoek)
• intensiteiten bekomen ifv hoek -> diffractie patroon stof wordt bekomen
= uniek voor bepaald type van kristal = fingerprint
BELANG POLYMORFIE
1) verschil in chemische stabiliteit tussen polymorfen = belangrijk
voor shelf life
sommige degraderen sneller dan andere OF andere degradatie
pathways
2) verschil in mechanische eigenschappen = belangrijk voor productie
o vloei-eigenschappen
kan je goede tablet van maken
o compactiegedrag
geen tabet mogelijk
3) verschil in biologische beschikbaarheid = belangrijk voor efficaciteit en veiligheid
plasma concentratie tijdsprofielen verschillen door
polymorfisme!
➔ bovenste vorm = rooster minst stabiel
INLEIDING
Preformulatie = preklinische fase -> we kijken naar fysico-chemische eigenschappen
LCM = life cycle managment -> op zoek gaan naar een andere formulatie dan wat men reeds heeft
• bv tablet van 50 mg maken ipv 30 mg
• bedoeling om langer in markt te kunnen blijven -> voor sommige formulaties kan je dan
langer een patent krijgen zodat je meer monopolie hebt op dat GM
DOEL PREFORMULATIE
= voorspellen gedrag/ compatibiliteit/ stabiliteit tijdens verdere ontwikkeling
= zo veel mogelijk fysico-chemische eigenschappen kennen
• van API
• van hulpstoffen
➔ info gebruiken om te voorspellen wat het gedrag is van actief, hulpstoffen
- bij formulaties
- bij bewaring van die formulaties
➔ info laat toe om juiste hulpstoffen te selecteren en ook juiste apparatuur
PREFORMULATIE HULPSTOFFEN
Hulpstoffen hebben ook monografieën
• zeggen niets over functionaliteit van hulpstoffen
• het is non-mandatory
o Als je karakteristieken controleert, kan het wel helpen om kwaliteit van GM te
verbeteren → telkens lot na lot dezelfde tabletten met dezelfde performance (BB)
➔ hulpstof moet je eigenlijk zo goed mogelijk karakteriseren
ASPECTEN PREFORMULATIE
OPLOSBAARHEID EN OPLOSSNELHEID
Oplosbaarheid: hoeveel delen oplosmiddel nodig om 1 deel vaste stof op te lossen
• is ifv pH
• is ifv voedsel
, Formuleerbaarheid:
• groen: formulatie met goede BB -> geen problemen met
formuleerbaarheid
• oranje/rood: moeilijk om GM te maken met goede BB
PKA EN PH
• indicator voor ionisatiegraad van actieve molecule
• geïoniseerde vorm = meer oplosbaar -> pKa draagt bij tot oplosbaarheid ifv pH
• van maag naar darm = pH wijziging -> ionisatie verandert dan ook -> invloed op BB
• extreme pKa-waarden: slechte wateroplosbaarheid en trage oplossnelheid
Grafiek: oplossnelheid/oplosbaarheid aspirine ifv pH
• pH 1,2: typisch dissolutie profiel
• pH 4,5: profiel ligt hoger
• pH 6,8: profiel ligt nog hoger
➔ dissolutie gedrag wordt bepaald door de pH
➔ gemicroniseerde formulatie: groter opp -> sneller in oplossing,
maar het effect van pH is nog steeds waarneembaar
• pKa tussen 4 en 9 = oke qua formuleerbaarheid
= drugability: gemak om GM te formuleren tot iets dat
goed BB is
• extreme pKa-waarden geven problemen
PARTITIECOËFFICIËNT: LOG P
= wanneer er bv een bak is met water en ethanol (2 lagen) -> GM erin
doen -> verdeelt zich tussen de fasen afhankelijk van affiniteit
log P tussen 1-5 = goed formuleerbaar product
• hoge waarden: heel lipofiel -> problemen met in oplossing gaan en
bevochtigbaarheid
• lage waarden: hydrofiel -> problemen met in membranen van
cellen te gaan
,SMELTPUNT
= als je kristalrooster hebt waar je energie aan toevoegt -> energie ↑ bij bepaalde temperatuur omdat
je kristal wil afbreken = stof smelt
• is een indicator van sterkte van kristalrooster
• identificatie smeltpunt met differential scanning calorimetry = DSC
toestel met 2 pannen:
• leeg: referentie
• pan met poeder
WERKING
• pannen opwarmen -> er zijn nauwkeurige T-probes die T meten -> men kijkt naar verschil
tussen die 2 temperaturen = 0 in het begin
• dan: warmte toevoegen aan pannetjes -> warmte gebruikt om lege pan om te warmen, maar
pan met poeder ook opgewarmd → volgen beide dus temperatuur oven: verschil blijft 0
• T meer verhogen: er komt moment dat kristalrooster poeder oiv energie kapot gaan: warmte
oven wordt niet gebruikt voor inhoud op te warmen, maar om kristalrooster te breken
• referentie pan warmt verder op, maar temperatuur pan met staal blijft gelijk → ontstaan
verschil tussen temperaturen = piek op grafiek
• als alle poeder is gesmolten: verder opwarmen -> gesmolten massa wordt opgewarmd en is
verschil in T weer 0
➔ heel accurate bepaling van smeltpunten tot 2 cijfers na de komma
- heel traag proces doen: mooie, scherpe piek
- snel proces: piek is vervormd
POLYMORFISME:
je kan dus zien of er polymorfisme is = verschillende soorten kristalroosters van dezelfde kristallijne
moleculen = moleculen zijn anders gerangschikt in rooster
➔ hebben andere smeltpunten, dus andere sterktes -> andere BB!
als je mengsel hebt van polymorfen:
• ene kristal kan bv al bij 168 °C uit elkaar vallen en andere bij 175 °C
• de meest stabiele polymorf valt uiteen bij hoogste T
• bij het oplossen: solvent moet naar kristal -> moet ertussen kruipen
en kristal openbreken
= dus verschillend voor elke polymorf
, DETECTIE MET XRD
• wanneer kristallijne stof in XRD toestel zit
• aan een kant: X-straal bron en aan andere kant: rond om rond in een
halve cirkel is er 1 grote detector
• analyse: X-stralen afgevuurd op poeder -> afh van kristalrooster zullen
stralen gediffracteerd worden onder een bepaald hoek -> detector
• onder elk van die hoeken wordt intensiteit signaal weergegeven
• x-as = open geplooide detector (afgebogen hoek)
• intensiteiten bekomen ifv hoek -> diffractie patroon stof wordt bekomen
= uniek voor bepaald type van kristal = fingerprint
BELANG POLYMORFIE
1) verschil in chemische stabiliteit tussen polymorfen = belangrijk
voor shelf life
sommige degraderen sneller dan andere OF andere degradatie
pathways
2) verschil in mechanische eigenschappen = belangrijk voor productie
o vloei-eigenschappen
kan je goede tablet van maken
o compactiegedrag
geen tabet mogelijk
3) verschil in biologische beschikbaarheid = belangrijk voor efficaciteit en veiligheid
plasma concentratie tijdsprofielen verschillen door
polymorfisme!
➔ bovenste vorm = rooster minst stabiel
