Samenvatting Methodologie Prof. Brusselle

Methodiek en design van
klinische studies
Inhoud
1. Onderzoeksvraag : Anatomie en fysiologie van klinisch wetenschappelijk
onderzoek....................................................................................................2
1.1 Anatomie van klinisch wetenschappelijk onderzoek: Studie...............4
1.1.1 Onderzoeksvraag..........................................................................4
1.1.2 Betekenis van de studie................................................................4
1.1.3 Design van de studie....................................................................5
1.1.4 Studiepopulatie.............................................................................6
1.1.5 Variabelen: metingen....................................................................6
1.1.6 Statistische methodologie............................................................7
1.2 Fysiologie van klinisch wetenschappelijk onderzoek...........................7
1.2.1 Ontwerpen van een klinische studie: design en implementatie. . .7
2. Selectie van studiepopulatie en uitkomsten............................................9
2.1 De selectie van de onderzoekspopulatie............................................9
2.1.1 Populatie.......................................................................................9
2.1.2 Selectiecriteria: inclusie- en exclusiecriteria.................................9
2.1.3 Sampling.....................................................................................10
2.1.4 Rekrutering.................................................................................10
2.2 Uitkomsten (outcomes / endpoints)..................................................11
2.2.1 Primaire versus secundaire uitkomsten......................................11
2.2.2 Surrogaat versus klinisch uitkomsten.........................................11
2.3 Metingen...........................................................................................12
2.3.1 Gezondheidsregisters en patiëntendossiers...............................12
2.3.2 Vragenlijsten...............................................................................12
3. Interventionele studies: RCT..................................................................14
3.1 Randomized controlled trials (RCTs)..................................................14
3.1.1 Fases van klinische studies.........................................................14
3.2 Randomisatie....................................................................................15
3.2.1 Clinical trials (RCT)......................................................................15


1

, 3.3 Blinderen...........................................................................................17
3.3.1 Placebo versus no-intervention..................................................17
3.4 Pragmatische trials...........................................................................18
3.4.1 Registratiestudies versus klinische praktijk................................18
3.5 Voordelen en nadelen van RCTs........................................................20
4. Observationele studies..........................................................................21
4.1 ‘Cross-sectional’ studies...................................................................22
4.2 Cohorte studies.................................................................................22
4.2.1 Prospectieve cohorte studie.......................................................24
4.2.2 Wanneer cohorte design?...........................................................24
4.3 ‘Case-control’ studies.......................................................................24
4.3.1 Odds ratio...................................................................................26
4.4 Nested case-control studie...............................................................27
5. Rapporteren van klinische studies ; Bias................................................28
5.1 Meedelen van onderzoeksresultaten................................................28
5.1.1 Publicatie in peer-reviewed tijdschriften.....................................29
5.1.2 Elementen van een artikel..........................................................29
5.1.3 Wat kan men publiceren?...........................................................30
5.2 STROBE richtlijnen............................................................................30
5.3 CONSORT richtlijnen..........................................................................30
5.4 Methods: Outcomes..........................................................................32
5.5 Publication bias / Reporting bias.......................................................33
6. Practicum klinische studies: hoe een paper beoordelen?......................34
6.1 Coping with confounders in obervational studies.............................35
6.2 Hoe een paper beoordelen?..............................................................35




1. Onderzoeksvraag : Anatomie en
fysiologie van klinisch wetenschappelijk
onderzoek
Wetenschappelijk onderzoek (vb global warming)

Probleem staat centraal


2

, 1. Tot goede diagnose komen : vb. temp van lucht, water meten en
vergelijken met 100 jaar geleden  temp stijgt
2. Impact? Gevolgen? : vb. meer extremen van droogte,
overstromingen, bosbranden …
3. Etiologie? Oorzaak? : vb. broeikasgassen
4. Interventie:
- Therapie: nadat het probleem zich voordoet
- Preventie: voordat het probleem zich voordoet

Klinisch wetenschappelijk onderzoek

1) Diagnose : liefst zo snel mogelijk
2) Prognose : hoe verloopt de ziekte in
de tijd?
3) Etiologie of oorzaak:
4) Als patiënt al ziek is -> therapie
5) Maar best preventie : bv
vaccinaties

Therapie:




Indeling onderzoekstypen

Bv. Nieuwe aandoening 
beschrijvend explorerend
onderzoek




Niveau van evidentie wordt bepaald door het soort studie dat je doet!!!

2 soorten:



3

,- Als onderzoeker toekijken =
observationele studies  laag niveau
van evidentie (C)
- Patienten met aandoening gaan
randomiseren in 2 groepen: ene krijgt
actieve behandeling en andere placebo
 pacient volgen  kijken naar de
uitkomsten: bv overleving  evidentie minstens niveau B

RCT= randomized controlled trials: studies die men moet doen als men
nieuw geneesmiddel ontwikkelt als men het op de markt wil brengen
 Intervenieert door te randomiseren en je hebt een controlegroep: Je
doet interventionele studies waarbij je gaat randomiseren en waarbij
je kan vgl hoe nieuwe behandeling het doet tov placebo of oudere
behandeling

1.1 Anatomie van klinisch wetenschappelijk onderzoek:
Studie
Studie (protocol): onderzoeksvraag, betekenis van de studie, design,
onderzoekspopulatie, variabelen (metingen), statistische methodologie

1.1.1 Onderzoeksvraag
FINER criteria voor een goede onderzoeksvraag:
 Feasible: Haalbaar
 Interesting
 Novel: (ver)nieuw(end)
 Ethical
 Relevant : bv Wat betekent je onderzoek? Verandert het iets aan de
diagnose of behandeling van een aandoening?

Je moet de vraag ‘So what?’ kunnen beantwoorden

1.1.2 Betekenis van de studie
 Wat is gekend?
- Literatuuronderzoek
 Welke vraag zal het geplande onderzoek beantwoorden?
 Welke is de betekenis van dit antwoord voor de klinische wetenschap
en de gezondheidszorg?
Wat is reeds bekend over het te onderzoeken probleem?
- Voorkomen van duplicatie van onderzoek
- Voorkomen dat onnodige fouten worden gemaakt bij de opzet en
uitvoering van het eigen onderzoek
- Leren uit fouten van anderen
1. Goede richtlijnen?


4

, - Geen richtlijnen?  Cochrane library: al systematische reviews?
- Geen richtlijnen én geen reviews? Zelf naar oorspronkelijke studies
gaan en beoordelen op de kwaliteit


1.1.3 Design van de studie
 Observatie
- Cross-selectionele studie: op 1 moment een onderzoek doen 
oppassen om te zeggen ‘dit is oorzaak’ en ‘dit is gevolg’, want je
weet dit niet als je op 1 tijdstip kijkt
- Cohorte studie: groep personen volgen over de loop van tijd, je ziet
wat er optreedt en wat niet
- Vb. FHS: bloeddruk gemeten, cholesterolgehalte, roker?  gevolg
over de loop van tijd  wie doet er een CVA (beroerte)  mensen
met hogere bloeddruk, meer kans op beroerte & met hoger
cholesterol, meer kans op AMI (infarct=afsterven van weefsel) &
meer roken, meer kans op alles en kanker enz  alles neemt af want
er wordt aan preventie gedaan voor hoge bloeddruk en cholesterol :
dankzij deze studie kunnen we de risicofactor behandelen waardoor
er minder beroertes, infarcten zijn … = preventie
 Prospectief: Je plant het nu en doet onderzoek in de
toekomst (kost veel mensen en middelen)
 Retrospectief: Je vertrekt van mensen die bepaalde
aandoeningen hebben en je gaat terug in de tijd (nadeel: veel
metingen ontbreken = missing values & mensen gaan anders
antwoorden als ze al weten dat ze de ziekte hebben )
- Case-control studie
 Interventie
- Randomized Controlled Trial (RCT)
- Pragmatic trial




RCT’s hebben het hoogste niveau van
hiërarchie wat betreft het vaststellen van
causaliteit, omdat de randomisatie zelf
controleert op verstoring en vertekening.
Case reports en case series hebben het
laagste niveau van hiërarchie om
causaliteit vast te stellen, omdat ze geen



5

, vergelijkingsgroepen hebben. (iedereen wordt blootgesteld aan de
blootstelling die van belang is).

1.1.4 Studiepopulatie
 Inclusiecriteria
 Exclusiecriteria: deze aandoeningen mag je patiënt niet hebben
 Rekrutering
 Aantal

Bij studie: PICO (P= patiënt, I=interventie, C= controle, O=outkomst)

Efficacy (werkzaamheid): Uitkomst van een behandeling maar bij
geslecteerde patienten en in gespecialiseerde centra

Effectiveness (doeltreffendheid): Uitkomst van een behandeling maar
in een gewone setting en bij alle patienten

alleen mannen, vrouwen worden
uitgesloten

Stel onderzoek voor asthma

 Mannen mogen enkel astma
hebben en niks anders!  die
mannen moeilijk te vinden
(geen alcohol, geen drugs…)

 Je kan de werkzaamheid
aantonen maar nog veel vragen blijven onbeantwoord

Is het geneesmiddel doeltreffend bij de gewone man en vrouw?

Cost-effectiveness (efficiency): balans tussen doeltreffendheid en
kostprijs

1.1.5 Variabelen: metingen
 Predictor of onafhankelijke variabele: vermoede oorzaak
(determinant of risicofactor)
 Outcome of afhankelijke variabele: resultaat of uitkomst
 Confounding of verstorende variabele: doorkruist deze relatie (kan
bias uitlokken)




6