Je krijgt 8 structuren waarover je een aantal vragen en bijvragen moet beantwoorden.
Hij vraagt vaak dezelfde structuren.
SAR = voor hele groep GM waartoe specifieke molecule behoort, niet molecule alleen!
(22-23)
RIVASTIGMINE (VII)
SAR: heeft 3° amine (geen 4° ammonium ion omdat molecule
nog lipofiel genoeg moet zijn om doorheen BHB te geraken),
carbamaat, fenolische O dat belangrijk is voor
werkingsmechanisme, synthetisch analoog van Fysostigmine
● Waartoe behoort het GM (indeling)? Reversibele acetylcholinesterase inhibitor
GM op GPCR, aminerge boodschappermoleculen, cholinesterase inhibitoren
● Therapeutisch gebruik? Ziekte van Alzheimer om cholinerge activiteit te verhogen en
geheugenverlies tegen te gaan, myasthenia gravis, oogheelkunde (lokaal gebruik)
● pKa? ONGELADEN bij fysiologische pH, lipofieler
● Effecten:
- Binding op M-receptoren: activatie parasympatisch ZS
I. Hart: negatief chromotroop, inotroop, dromotroop
II. Activatie klieren
III. Vasodilatatie, bronchoconstrictie
IV. GIS: verhoogde peristaltiek, meer secreties
V. Verhoogde activiteit urinair stelsel
VI. Oog: miose & accomodatiestoornissen
VII. CZS: geheugen, motorische activiteit
- Binding op N-receptoren: spieractivatie, activatie noradrenerge & cholinerge
neuronen in de ganglia)
● Nevenwerkingen: cholinerg (zweten, bradycardie, speekselvloed, darmkrampen,
maagzuursecretie, bronchoconstrictie)
● Werkingsmechanisme? Zie pyridostigmine
Vorming stabiel
intermediair
Enzym breekt
minder Ach af
Er is een hogere
concentratie Ach
thv receptoren
,SULFASALAZINE/SALAZOPYRINE (IIII)
Basisstructuur COX-inhibitor: salicylzuur
- Benzeenring: = hydrofoob dus zorgt voor hydrofobe interacties met COX
- Carboxylgroep: -geladen bij fysiologische pH, bindt met zure bindingsplaats van
arginine van COX, kan vervangen worden door zure groep met gelijkaardige pKa
- Fenolgroep op orthoplaats: kan H-brug vormen met carboxylgroep, doet pKa
carboxylgroep dalen
SAR: niet-selectieve COX inhibitoren
Mesalazine gekoppeld via een diazoverbinding aan een
sulfonamide. Diazoverbinding wordt in darmen gekliefd door
darmflora waarbij sulfonamide & 5-amino-salicylzuur worden
vrijgesteld, diazoverbinding dissocieert traag
N=N wordt gekliefd door bacteriën: 2 NH2-groepen
Arylsubstituenten op salicylzuur
Salicylzuur + Sulfapyridine = pro-drug
Sulfapyridine = antibacteriële stof
Mesalazine:
- 5-aminogroep heeft antioxiderend motief
- wordt niet geabsorbeerd: kan gebruikt worden bij Ziekte van Crohn & ulceratieve
colitis
● Waartoe behoort het GM (indeling)? Lipide boodschappermoleculen: eicosanoïden,
prostaglandines, niet-selectieve COX-inhibitor (NSAID) met antibacteriële
eigenschappen
● Therapeutisch gebruik? Ziekte van Crohn, ulceratieve colitis, ook in RA
● pH-Pka oefening
● Extra info: BB, contra-indicaties, nevenwerkingen, ADME, oplosbaarheid, stabiliteit..
EFLORNITHINE (VI)
Ornithine met op alfa-C een difluoromethyl
● Waartoe behoort het GM (indeling)? Irreversibele ornithine decarboxylase
zelfmoordinhibitor
● pKa? 2 positieve en 1 negatieve lading bij fysiologische pH
● Gebruik: Afrikaanse Trypanosomiasis, Trypanosoma
brucei gambiense veroorzaakt de slaapziekte (gaat trager naar de
2de fase van de ziekte nl. de neuronale fase). Eflornithine heeft
GEEN effect in mens & rodentia omdat deze heel snel terug
Ornithine decarboxylase kunnen aanmaken.
● Werkingsmechanisme?
Katalyseert 1e stap in biosynthese polyamines, inhibeert
spermidine biosynthese & aanmaak trypanothione.
Verhindert decarboxylering van ornithine door een covalente
binding te vormen met het actief centrum & de co-factor (zoals
pyridoxal fosfaat). Hierdoor geen decarboxylering, geen vorming
, Putrescine, geen interactie met gedecarboxyleerde SAM (S-adenosinemethionine)
ter vorming van Spermidine. (Spermidine = onderdeel van Trypanothione, wat op zijn
beurt belangrijk is voor de verdediging van de parasiet.
● Selectiviteit? Inhibitie polyamines gebeurt zowel in zoogdieren als Trypanosoma
maar bij zoogdieren wordt het enzym snel vervangen, bij T.b gambiense NIET dus
selectieve toxiciteit
● Nevenwerkingen: osmotische diarree, anemie, leukopenie, teratogeen bij proefdieren
● Indicatie: 1e & 2e fase slaapziekte wordt veroorzaakt door T.b gambiense
● Farmacokinetiek: BB 50%
PROMETHAZINE (IIII)
SAR: fenothiazine -> 2 C’s -> N dus antihistaminicum
(bij andere producten: fenothiazine -> 3 C’s -> N wat antidopaminerg is)
- 2 arylstructuren die op een basisketen staan met een N-brug
(ethyleendiaminegroep)
- op basisketen staat 3° aminogroep: +geladen bij fysiologische pH
● Waartoe behoort het GM (indeling)? Niet-selectief antihistaminicum (H1)
, ● Werking? Competitief antagonisme thv H1-receptor: verminderen ernst allergische
reacties (minder jeuk, minder lokale irritatie, minder oedeemvorming), verminderen
congestie bij allergische rhinitis, sedatie
● Gebruik: anti-allergisch, anti-emetisch (owv aspecifieke interactie met andere
receptoren), anti-migraine (als er serotonine component in zit), vertigo, reisziekte
● pKa: positief geladen bij fysiologische pH -> gaat doorheen BHB
● Nevenwerkingen: sedatief, anticholinerg (droge mond, obstipatie, urineretentie),
cardiale toxiciteit bij OD
AZATHIOPRINE (VI)
● Waartoe behoort het GM (indeling)? Chemotherapie, inhibitoren biosynthese
nucleotiden, thiopurines
Immunosuppressivum bij transplanten
● Azathioprine = prodrug van Mercaptopurine
- wordt door SH-proteïnen langzaam omgezet tot Mercaptopurine
- heeft langere T1/2
- stabielere plasmaspiegels
- kan in lagere dosis gegeven worden
● Werkingsmechanisme Thiopurines: negatieve feedback inhibitie
- 6-mercaptopurine -> 6-mercaptopurine-ribose-5’-monofosfaat
- allosterische feedbackinhibitie van PRPP glutamylaminotransferase
- het bindt op de enzymen inosinemonofosfaat dehydrogenase &
adenylosuccinaat synthetase -> deze enzymen gaan door de negatieve
feedback de omzetting van inosinemonofosfaat tot guanosinemonofosfaat &
adenosinemonofosfaat stopzetten
- 6-mercaptoanalogen worden ook ingebouwd in DNA
● SAR: prodrug voor thiopurine -> inhibitie biosynthe DNA & RNA
● Indicaties: acute leukemie, transplantatie rejectie, auto-immuunaandoeningen
● Nevenwerkingen: vrij toxisch (vnl myelosuppressief)
● Extra farmacokinetische eigenschappen: snelle afbraak, orale toediening,
metabolisatie: 6-mercaptopurine ondergaat een S-methylering, verdere omzetting tot
inosine, oxidatie door xanthineoxidase tot 6-thioxanthinezuur
● Resistentie: is mogelijk (verminderde werking van fosforibosyltransferase)
● Selectieve toxiciteit in tumorcellen: tragere afbraak van het GM in tumorcellen
● pKa: ongeladen bij fysiologische pH
CISPLATIN (IIII)
Sar: platinum complexen (metaalion) (Pt2+ meest actief, Pt4+ zelden actief)
Enkel cis-isomeren zijn antitumoraal actief
Steeds mono-of bidentaat liganden: moeten chemisch inert, hebben invloed
op fysicochemische eigenschappen, NH3 is best, liganden niet te lipofiel
Hij vraagt vaak dezelfde structuren.
SAR = voor hele groep GM waartoe specifieke molecule behoort, niet molecule alleen!
(22-23)
RIVASTIGMINE (VII)
SAR: heeft 3° amine (geen 4° ammonium ion omdat molecule
nog lipofiel genoeg moet zijn om doorheen BHB te geraken),
carbamaat, fenolische O dat belangrijk is voor
werkingsmechanisme, synthetisch analoog van Fysostigmine
● Waartoe behoort het GM (indeling)? Reversibele acetylcholinesterase inhibitor
GM op GPCR, aminerge boodschappermoleculen, cholinesterase inhibitoren
● Therapeutisch gebruik? Ziekte van Alzheimer om cholinerge activiteit te verhogen en
geheugenverlies tegen te gaan, myasthenia gravis, oogheelkunde (lokaal gebruik)
● pKa? ONGELADEN bij fysiologische pH, lipofieler
● Effecten:
- Binding op M-receptoren: activatie parasympatisch ZS
I. Hart: negatief chromotroop, inotroop, dromotroop
II. Activatie klieren
III. Vasodilatatie, bronchoconstrictie
IV. GIS: verhoogde peristaltiek, meer secreties
V. Verhoogde activiteit urinair stelsel
VI. Oog: miose & accomodatiestoornissen
VII. CZS: geheugen, motorische activiteit
- Binding op N-receptoren: spieractivatie, activatie noradrenerge & cholinerge
neuronen in de ganglia)
● Nevenwerkingen: cholinerg (zweten, bradycardie, speekselvloed, darmkrampen,
maagzuursecretie, bronchoconstrictie)
● Werkingsmechanisme? Zie pyridostigmine
Vorming stabiel
intermediair
Enzym breekt
minder Ach af
Er is een hogere
concentratie Ach
thv receptoren
,SULFASALAZINE/SALAZOPYRINE (IIII)
Basisstructuur COX-inhibitor: salicylzuur
- Benzeenring: = hydrofoob dus zorgt voor hydrofobe interacties met COX
- Carboxylgroep: -geladen bij fysiologische pH, bindt met zure bindingsplaats van
arginine van COX, kan vervangen worden door zure groep met gelijkaardige pKa
- Fenolgroep op orthoplaats: kan H-brug vormen met carboxylgroep, doet pKa
carboxylgroep dalen
SAR: niet-selectieve COX inhibitoren
Mesalazine gekoppeld via een diazoverbinding aan een
sulfonamide. Diazoverbinding wordt in darmen gekliefd door
darmflora waarbij sulfonamide & 5-amino-salicylzuur worden
vrijgesteld, diazoverbinding dissocieert traag
N=N wordt gekliefd door bacteriën: 2 NH2-groepen
Arylsubstituenten op salicylzuur
Salicylzuur + Sulfapyridine = pro-drug
Sulfapyridine = antibacteriële stof
Mesalazine:
- 5-aminogroep heeft antioxiderend motief
- wordt niet geabsorbeerd: kan gebruikt worden bij Ziekte van Crohn & ulceratieve
colitis
● Waartoe behoort het GM (indeling)? Lipide boodschappermoleculen: eicosanoïden,
prostaglandines, niet-selectieve COX-inhibitor (NSAID) met antibacteriële
eigenschappen
● Therapeutisch gebruik? Ziekte van Crohn, ulceratieve colitis, ook in RA
● pH-Pka oefening
● Extra info: BB, contra-indicaties, nevenwerkingen, ADME, oplosbaarheid, stabiliteit..
EFLORNITHINE (VI)
Ornithine met op alfa-C een difluoromethyl
● Waartoe behoort het GM (indeling)? Irreversibele ornithine decarboxylase
zelfmoordinhibitor
● pKa? 2 positieve en 1 negatieve lading bij fysiologische pH
● Gebruik: Afrikaanse Trypanosomiasis, Trypanosoma
brucei gambiense veroorzaakt de slaapziekte (gaat trager naar de
2de fase van de ziekte nl. de neuronale fase). Eflornithine heeft
GEEN effect in mens & rodentia omdat deze heel snel terug
Ornithine decarboxylase kunnen aanmaken.
● Werkingsmechanisme?
Katalyseert 1e stap in biosynthese polyamines, inhibeert
spermidine biosynthese & aanmaak trypanothione.
Verhindert decarboxylering van ornithine door een covalente
binding te vormen met het actief centrum & de co-factor (zoals
pyridoxal fosfaat). Hierdoor geen decarboxylering, geen vorming
, Putrescine, geen interactie met gedecarboxyleerde SAM (S-adenosinemethionine)
ter vorming van Spermidine. (Spermidine = onderdeel van Trypanothione, wat op zijn
beurt belangrijk is voor de verdediging van de parasiet.
● Selectiviteit? Inhibitie polyamines gebeurt zowel in zoogdieren als Trypanosoma
maar bij zoogdieren wordt het enzym snel vervangen, bij T.b gambiense NIET dus
selectieve toxiciteit
● Nevenwerkingen: osmotische diarree, anemie, leukopenie, teratogeen bij proefdieren
● Indicatie: 1e & 2e fase slaapziekte wordt veroorzaakt door T.b gambiense
● Farmacokinetiek: BB 50%
PROMETHAZINE (IIII)
SAR: fenothiazine -> 2 C’s -> N dus antihistaminicum
(bij andere producten: fenothiazine -> 3 C’s -> N wat antidopaminerg is)
- 2 arylstructuren die op een basisketen staan met een N-brug
(ethyleendiaminegroep)
- op basisketen staat 3° aminogroep: +geladen bij fysiologische pH
● Waartoe behoort het GM (indeling)? Niet-selectief antihistaminicum (H1)
, ● Werking? Competitief antagonisme thv H1-receptor: verminderen ernst allergische
reacties (minder jeuk, minder lokale irritatie, minder oedeemvorming), verminderen
congestie bij allergische rhinitis, sedatie
● Gebruik: anti-allergisch, anti-emetisch (owv aspecifieke interactie met andere
receptoren), anti-migraine (als er serotonine component in zit), vertigo, reisziekte
● pKa: positief geladen bij fysiologische pH -> gaat doorheen BHB
● Nevenwerkingen: sedatief, anticholinerg (droge mond, obstipatie, urineretentie),
cardiale toxiciteit bij OD
AZATHIOPRINE (VI)
● Waartoe behoort het GM (indeling)? Chemotherapie, inhibitoren biosynthese
nucleotiden, thiopurines
Immunosuppressivum bij transplanten
● Azathioprine = prodrug van Mercaptopurine
- wordt door SH-proteïnen langzaam omgezet tot Mercaptopurine
- heeft langere T1/2
- stabielere plasmaspiegels
- kan in lagere dosis gegeven worden
● Werkingsmechanisme Thiopurines: negatieve feedback inhibitie
- 6-mercaptopurine -> 6-mercaptopurine-ribose-5’-monofosfaat
- allosterische feedbackinhibitie van PRPP glutamylaminotransferase
- het bindt op de enzymen inosinemonofosfaat dehydrogenase &
adenylosuccinaat synthetase -> deze enzymen gaan door de negatieve
feedback de omzetting van inosinemonofosfaat tot guanosinemonofosfaat &
adenosinemonofosfaat stopzetten
- 6-mercaptoanalogen worden ook ingebouwd in DNA
● SAR: prodrug voor thiopurine -> inhibitie biosynthe DNA & RNA
● Indicaties: acute leukemie, transplantatie rejectie, auto-immuunaandoeningen
● Nevenwerkingen: vrij toxisch (vnl myelosuppressief)
● Extra farmacokinetische eigenschappen: snelle afbraak, orale toediening,
metabolisatie: 6-mercaptopurine ondergaat een S-methylering, verdere omzetting tot
inosine, oxidatie door xanthineoxidase tot 6-thioxanthinezuur
● Resistentie: is mogelijk (verminderde werking van fosforibosyltransferase)
● Selectieve toxiciteit in tumorcellen: tragere afbraak van het GM in tumorcellen
● pKa: ongeladen bij fysiologische pH
CISPLATIN (IIII)
Sar: platinum complexen (metaalion) (Pt2+ meest actief, Pt4+ zelden actief)
Enkel cis-isomeren zijn antitumoraal actief
Steeds mono-of bidentaat liganden: moeten chemisch inert, hebben invloed
op fysicochemische eigenschappen, NH3 is best, liganden niet te lipofiel
