teratologie en toxicologie
1. basisprincipes van de teratologie
1.1 definities
teratologie = de studie van aangeboren afwijkingen bij de mens. Het gaat hierbij zowel om het
bestuderen van het voorkomen van aangeboren afwijkingen, de beschrijving ervan als de manier
waarop ze tot stand komen.
Teratogeen = een externe factor die de embryogenese verstoord.
Malformatie = een structurele, anatomische afwijking waarbij een orgaan niet of onvolledig wordt
aangelegd tijdens de embryogenese.
1.2 oorsprong van de teratologie
voorgeschiedenis
middeleeuwen: verklaring voor het optreden van een aangeboren afwijking werd meestal gezocht in
bijgeloof of het onnatuurlijke.
Rond 1900: de verklaring voor geboortedefecten moest gezocht worden in het genetisch materiaal (
NATURE)
Pas later werd de rol van omgevingsfactoren (NURTURE) duidelijk
20e eeuw: teratologie kwam in een stroomversnelling na enkele sleutelmomenten
Norman Gregg stelde in 1941 het verband tussen het doormaken van rubella tijdens de
zwangerschap en het optreden van congenitale cataract.
Gregg ontdekte 2 fundamentele principes in de teratologie:
• omgevingsfactoren tijdens de zwangerschap zijn in staat om de embryogenese te verstoren
• de timing van de infecties is bepalend voor de teratogeniciteit. Bepaalde stadia in de
embryogenese zijn gevoeliger voor teratogene invloeden.
Een 2e sleutelmoment: thalidomide drama (softenon baby’s)
• thalidomide embryopathie
• geen uitgebreid veiligheidsonderzoek
moderne inzichten
ondertussen weten we dat aangeboren afwijkingen het gevolg kunnen zijn van zowel genetische
mutaties als teratogene omgevingsfactoren.
Genen en omgevingsfactoren bepalen samen of een afwijking al of niet tot uiting komt =
multifactorieel. Vb.: neurale beusdefecten.
1
,Bepaalde omgevingsfactoren (tekort aan foliumzuur) kunnen deze drempel verlagen waardoor de
kans op een neuraal buisdefect toeneemt, zelfs bij een kleiner aantal gemuteerde cellen.
1.3 soorten teratogenen
Een teratogeen is een chemisch, infectieus of fysisch agens of een maternele ziekte of gewijzigde
metabole toestand van de moeder die een afwijking kan veroorzaken in de foetus of embryo.
• Infectieziekten bij de moeder
• Een gewijzigde metabole toestand bij de moeder
• Farmaca
• Chemische stoffen uit de omgeving
• Fysieke agentia uit de omgeving
1.4 teratogene effecten
• aangeboren malformaties
• gestationele gevolgen
• functionele gevolgen
• embryonale of foetale dood
veel teratogenen hebben een gemengd effect: d.w.z. dat ze meerdere van deze 4 effecten kunnen
veroorzaken, vaak zelfs gelijktijdig.
1.4.1 aangeboren malformaties
epidemiologie
• ongeveer 2,5% van de pasgeborenen vertonen een congenitale malformatie
• bij de meerderheid geen aantoonbare oorzaak
background risk = bij elke populatie is er dus altijd een zeker risico op congenitale afwijkingen
om de teratogene invloed van een factor aan te tonen zullen we moeten kunnen bewijzen dat
afwijkingen door deze factor vaker voorkomen dan het background risk
(meest) getroffen orgaansystemen
• Hart
• Zenuwstelsel
• Ledematen
• Urinewegen
• Genitaliën
2
, Majeure vs. mineure malformaties
Majeur -grote anatomische afwijkingen Voorbeelden
-steeds detecteerbaar bij of voor de geboorte -spina bifida
-levensbedreigend -schisis
-er zijn medische en/of speciale gevolgen waardoor -slokdarmatresie
behandeling noodzakelijk is
Mineur -kleine anatomische afwijkingen Voorbeelden
-vaak detecteerbaar bij geboorte -clinodactylie
-niet levensbedreigend -pre – auculaire cyste
-de eventuele gevolgen zijn louter cosmetisch
Geïsoleerd vs. multipel
Een congenitale malformatie kan een alleenstaande afwijking zijn (geïsoleerd) of eventueel samen
voorkomen met andere afwijkingen (multipel).
Syndroom = multiple afwijkingen die het gevolg zijn van eenzelfde, achterliggende aandoening.
Associatie = multiple afwijkingen die vaker samen voorkomen dan men zou verwachten volgens
toeval, terwijl de oorzaak niet gekend is.
1.4.2 gestationele gevolgen
• niet elke teratogene invloed leidt tot anatomische malformatie
o IUGR
o Prematuriteit
o Bij teratogene invloeden na 8 weken
1.4.3 functionele gevolgen
functie van een orgaan of weefsel wordt verstoord zonder dat er structurele afwijkingen optreden.
1.4.4 embryonale of foetale dood
• frequentie spontane abortus eerste 12 weken ➔ 10 – 20 %
o in minstens de helft van de gevallen te wijten aan chromosomale afwijkingen
o andere oorzaken
▪ teratogene invloeden
▪ majeure malformaties
▪ background risk
verlies van cellen
apoptose =
geprogrammeerde
dna schade celdood verstoren
embryogenese
herstel
3
1. basisprincipes van de teratologie
1.1 definities
teratologie = de studie van aangeboren afwijkingen bij de mens. Het gaat hierbij zowel om het
bestuderen van het voorkomen van aangeboren afwijkingen, de beschrijving ervan als de manier
waarop ze tot stand komen.
Teratogeen = een externe factor die de embryogenese verstoord.
Malformatie = een structurele, anatomische afwijking waarbij een orgaan niet of onvolledig wordt
aangelegd tijdens de embryogenese.
1.2 oorsprong van de teratologie
voorgeschiedenis
middeleeuwen: verklaring voor het optreden van een aangeboren afwijking werd meestal gezocht in
bijgeloof of het onnatuurlijke.
Rond 1900: de verklaring voor geboortedefecten moest gezocht worden in het genetisch materiaal (
NATURE)
Pas later werd de rol van omgevingsfactoren (NURTURE) duidelijk
20e eeuw: teratologie kwam in een stroomversnelling na enkele sleutelmomenten
Norman Gregg stelde in 1941 het verband tussen het doormaken van rubella tijdens de
zwangerschap en het optreden van congenitale cataract.
Gregg ontdekte 2 fundamentele principes in de teratologie:
• omgevingsfactoren tijdens de zwangerschap zijn in staat om de embryogenese te verstoren
• de timing van de infecties is bepalend voor de teratogeniciteit. Bepaalde stadia in de
embryogenese zijn gevoeliger voor teratogene invloeden.
Een 2e sleutelmoment: thalidomide drama (softenon baby’s)
• thalidomide embryopathie
• geen uitgebreid veiligheidsonderzoek
moderne inzichten
ondertussen weten we dat aangeboren afwijkingen het gevolg kunnen zijn van zowel genetische
mutaties als teratogene omgevingsfactoren.
Genen en omgevingsfactoren bepalen samen of een afwijking al of niet tot uiting komt =
multifactorieel. Vb.: neurale beusdefecten.
1
,Bepaalde omgevingsfactoren (tekort aan foliumzuur) kunnen deze drempel verlagen waardoor de
kans op een neuraal buisdefect toeneemt, zelfs bij een kleiner aantal gemuteerde cellen.
1.3 soorten teratogenen
Een teratogeen is een chemisch, infectieus of fysisch agens of een maternele ziekte of gewijzigde
metabole toestand van de moeder die een afwijking kan veroorzaken in de foetus of embryo.
• Infectieziekten bij de moeder
• Een gewijzigde metabole toestand bij de moeder
• Farmaca
• Chemische stoffen uit de omgeving
• Fysieke agentia uit de omgeving
1.4 teratogene effecten
• aangeboren malformaties
• gestationele gevolgen
• functionele gevolgen
• embryonale of foetale dood
veel teratogenen hebben een gemengd effect: d.w.z. dat ze meerdere van deze 4 effecten kunnen
veroorzaken, vaak zelfs gelijktijdig.
1.4.1 aangeboren malformaties
epidemiologie
• ongeveer 2,5% van de pasgeborenen vertonen een congenitale malformatie
• bij de meerderheid geen aantoonbare oorzaak
background risk = bij elke populatie is er dus altijd een zeker risico op congenitale afwijkingen
om de teratogene invloed van een factor aan te tonen zullen we moeten kunnen bewijzen dat
afwijkingen door deze factor vaker voorkomen dan het background risk
(meest) getroffen orgaansystemen
• Hart
• Zenuwstelsel
• Ledematen
• Urinewegen
• Genitaliën
2
, Majeure vs. mineure malformaties
Majeur -grote anatomische afwijkingen Voorbeelden
-steeds detecteerbaar bij of voor de geboorte -spina bifida
-levensbedreigend -schisis
-er zijn medische en/of speciale gevolgen waardoor -slokdarmatresie
behandeling noodzakelijk is
Mineur -kleine anatomische afwijkingen Voorbeelden
-vaak detecteerbaar bij geboorte -clinodactylie
-niet levensbedreigend -pre – auculaire cyste
-de eventuele gevolgen zijn louter cosmetisch
Geïsoleerd vs. multipel
Een congenitale malformatie kan een alleenstaande afwijking zijn (geïsoleerd) of eventueel samen
voorkomen met andere afwijkingen (multipel).
Syndroom = multiple afwijkingen die het gevolg zijn van eenzelfde, achterliggende aandoening.
Associatie = multiple afwijkingen die vaker samen voorkomen dan men zou verwachten volgens
toeval, terwijl de oorzaak niet gekend is.
1.4.2 gestationele gevolgen
• niet elke teratogene invloed leidt tot anatomische malformatie
o IUGR
o Prematuriteit
o Bij teratogene invloeden na 8 weken
1.4.3 functionele gevolgen
functie van een orgaan of weefsel wordt verstoord zonder dat er structurele afwijkingen optreden.
1.4.4 embryonale of foetale dood
• frequentie spontane abortus eerste 12 weken ➔ 10 – 20 %
o in minstens de helft van de gevallen te wijten aan chromosomale afwijkingen
o andere oorzaken
▪ teratogene invloeden
▪ majeure malformaties
▪ background risk
verlies van cellen
apoptose =
geprogrammeerde
dna schade celdood verstoren
embryogenese
herstel
3
