FARMACOLOGIE
SAMENVATTING DEEL 4: ANTIBIOTICA
,Hoofdstuk 4.1: Antibiotica
Inleiding (p3)
− Antibiotica = gedurende tientallen jaren wondermiddelen waarmee de meeste bacteriële infecties konden genezen worden. Maar
tegenwoordig zijn heel wat bacteriële infecties nog nauwelijks te behandelen doordat verwekkers resistent geworden zijn:
➢ MRSA (methicilline-resistentie Staphylococcus aureus) vormt een enorm probleem in ziekenhuizen.
➢ 90% van stafylokokken zijn resistent tegen penicilline.
− De toestand is ernstig ⇒ indien er niet snel nieuwe antibiotica (met nieuwe werkingsmechanismen) op de markt komen, kan het
wel eens zou kunnen dat we opeens 60-70 jaar teruggaan: sterven aan banale longinfectie, …
− Voorzichtig omspringen met antibiotica: doordacht voorschrijven.
1.1 Geschiedenis
1929 − Op voedingsplaat met bacteriën groeide schimmel Penicillium notatum waardoor de bacteriën in de buurt
Alexander afstierven. De schimmel produceerde penicilline die toxisch was voor bacteriën.
Fleming − Teleurstellende productie penicilline G: kwantiteit was toen de beperkende factor ⇒ eerste patiënt die met
penicilline behandeld werd, stierf toen de voorraad uitgeput raakte.
1936 − Begin sulfonamiden door ontdekking dat bepaalde azokleurstof (Prontosil) actief was tegen bacteriële infecties.
1941 − Productie en zuivering penicilline in voldoende hoeveelheden.
Florey & − Tegen einde WOII werden duizenden soldaten gered van wondinfecties (gangreen) door penicilline.
Chain − Daarna ontdekte men nog talrijke andere antibacteriële middelen die door schimmels of streptomyceten
worden geproduceerd, en men synthetiseerde een tal van chemische afgeleiden met de bedoeling steeds
betere antibiotica te vinden (breder spectrum, zuurresistent, actief tegen resistente stammen, …).
1.2 Selectieve toxiciteit
− Selectieve toxiciteit: therapeutische dosis enkel nadelig effect op bacteriën en brengt geen of zeer weinig schade toe aan patiënt.
Maar meestal relatieve specificiteit: aan (zeer) hoge doses kan het antibioticum ook toxisch zijn voor de gastheer.
➢ Eén van grote pijlers van het succes van antibiotica.
➢ De selectieve activiteit steunt op verschillende mechanismen:
a) Specificiteit van doelwit (target of aangrijpingspunt): sommige antibiotica werken in op systemen (bv. metabole
schakel) of op moleculen (bv. enzymen) die enkel voorkomen in bacteriën en niet in zoogdiercellen;
b) Veel grotere affiniteit voor bacterieel doelwit dan voor het zoogdier-equivalent.
c) Gering penetratievermogen in zoogdiercellen (die bv. geen actief opnamemechanisme voor antibioticum bezitten).
1
, Resistentie (p4 – 8)
2.1 Inleiding
− Groot deel van bacteriën die 10 jaar terug nog makkelijk konden gestopt worden met antibiotica, hebben resistentie ontwikkeld.
➢ Voorbeelden: Enterobacteriaeceae, Haemophilus influenzae, Mycobacterium tuberculosis (!), Pseudomonas en
Staphylococcus, twee soorten die onder normale omstandigheden onschadelijk zijn maar bij verzwakte patiënten (vooral in
hospitaal) ernstige infecties kunnen veroorzaken die niet meer te behandelen zijn met de courante antibiotica (cfr. MRSA).
− Aan welke factoren is deze evolutie te wijten?
1) Voorschrijfgedrag: artsen die te kwistig en te ondoordacht antibiotica hebben voorgeschreven, zoals voor banale
keelinfecties die normaal spontaal genezen, of soms zelfs preventief waarbij men meestal krachtig antibioticum voorschreef.
2) Therapie-ontrouw: patiënten die stoppen met kuur wanneer ze zich eenmaal beter voelen en dus bacteriën die nog niet dood
zijn kans geven zich te herpakken, waarna opnieuw antibioticakuur nodig is, met verhoging kans op resistentievorming.
3) Verminderd onderzoek naar nieuwe antibiotica: farmaceutische industrie zag geen brood meer in markt van de antibiotica.
Gedurende tientallen jaren werd geen onderzoek meer verricht, waardoor er nu een gebrek is aan innovatieve antibiotica.
− Het gebruik van antibiotica wordt onderworpen aan heel wat kritische bedenkingen met als doel het ontstaan van verdere
resistentie te voorkomen, of alleszins proberen te vertragen.
2.2 Moleculaire mechanismen van resistentie
− Hoofdmechanismen van resistentie:
1) Aanwezigheid van inactiverende enzymen: enzymen die het antibioticum onschadelijk maken (bv. 𝛽-lactamasen die
penicillines en cefalosporines inactiveren; enzymen die aminoglycosiden acetyleren, fosforyleren, adenyleren).
2) Verminderde ophoping van antibioticum in bacterie: ten gevolge van een verminderde permeabiliteit (bv. ampicilline in
gramnegatieve bacteriën) of verhoogde efflux (bv. tetracyclines).
3) Structuurwijziging van aangrijpingspunt (door mutatie): zodat het antibiotica er niet meer kan op ingrijpen, bv.
ribosomale bindingsplaats voor aminoglycosiden en erythromycine; dihydropteroïnezuur-synthetase voor sulfonamiden.
4) Wijziging metabole weg bacterie: bv. foliumzuur-opname in plaats van foliumzuur-synthese in geval van sulfonamiden.
2
SAMENVATTING DEEL 4: ANTIBIOTICA
,Hoofdstuk 4.1: Antibiotica
Inleiding (p3)
− Antibiotica = gedurende tientallen jaren wondermiddelen waarmee de meeste bacteriële infecties konden genezen worden. Maar
tegenwoordig zijn heel wat bacteriële infecties nog nauwelijks te behandelen doordat verwekkers resistent geworden zijn:
➢ MRSA (methicilline-resistentie Staphylococcus aureus) vormt een enorm probleem in ziekenhuizen.
➢ 90% van stafylokokken zijn resistent tegen penicilline.
− De toestand is ernstig ⇒ indien er niet snel nieuwe antibiotica (met nieuwe werkingsmechanismen) op de markt komen, kan het
wel eens zou kunnen dat we opeens 60-70 jaar teruggaan: sterven aan banale longinfectie, …
− Voorzichtig omspringen met antibiotica: doordacht voorschrijven.
1.1 Geschiedenis
1929 − Op voedingsplaat met bacteriën groeide schimmel Penicillium notatum waardoor de bacteriën in de buurt
Alexander afstierven. De schimmel produceerde penicilline die toxisch was voor bacteriën.
Fleming − Teleurstellende productie penicilline G: kwantiteit was toen de beperkende factor ⇒ eerste patiënt die met
penicilline behandeld werd, stierf toen de voorraad uitgeput raakte.
1936 − Begin sulfonamiden door ontdekking dat bepaalde azokleurstof (Prontosil) actief was tegen bacteriële infecties.
1941 − Productie en zuivering penicilline in voldoende hoeveelheden.
Florey & − Tegen einde WOII werden duizenden soldaten gered van wondinfecties (gangreen) door penicilline.
Chain − Daarna ontdekte men nog talrijke andere antibacteriële middelen die door schimmels of streptomyceten
worden geproduceerd, en men synthetiseerde een tal van chemische afgeleiden met de bedoeling steeds
betere antibiotica te vinden (breder spectrum, zuurresistent, actief tegen resistente stammen, …).
1.2 Selectieve toxiciteit
− Selectieve toxiciteit: therapeutische dosis enkel nadelig effect op bacteriën en brengt geen of zeer weinig schade toe aan patiënt.
Maar meestal relatieve specificiteit: aan (zeer) hoge doses kan het antibioticum ook toxisch zijn voor de gastheer.
➢ Eén van grote pijlers van het succes van antibiotica.
➢ De selectieve activiteit steunt op verschillende mechanismen:
a) Specificiteit van doelwit (target of aangrijpingspunt): sommige antibiotica werken in op systemen (bv. metabole
schakel) of op moleculen (bv. enzymen) die enkel voorkomen in bacteriën en niet in zoogdiercellen;
b) Veel grotere affiniteit voor bacterieel doelwit dan voor het zoogdier-equivalent.
c) Gering penetratievermogen in zoogdiercellen (die bv. geen actief opnamemechanisme voor antibioticum bezitten).
1
, Resistentie (p4 – 8)
2.1 Inleiding
− Groot deel van bacteriën die 10 jaar terug nog makkelijk konden gestopt worden met antibiotica, hebben resistentie ontwikkeld.
➢ Voorbeelden: Enterobacteriaeceae, Haemophilus influenzae, Mycobacterium tuberculosis (!), Pseudomonas en
Staphylococcus, twee soorten die onder normale omstandigheden onschadelijk zijn maar bij verzwakte patiënten (vooral in
hospitaal) ernstige infecties kunnen veroorzaken die niet meer te behandelen zijn met de courante antibiotica (cfr. MRSA).
− Aan welke factoren is deze evolutie te wijten?
1) Voorschrijfgedrag: artsen die te kwistig en te ondoordacht antibiotica hebben voorgeschreven, zoals voor banale
keelinfecties die normaal spontaal genezen, of soms zelfs preventief waarbij men meestal krachtig antibioticum voorschreef.
2) Therapie-ontrouw: patiënten die stoppen met kuur wanneer ze zich eenmaal beter voelen en dus bacteriën die nog niet dood
zijn kans geven zich te herpakken, waarna opnieuw antibioticakuur nodig is, met verhoging kans op resistentievorming.
3) Verminderd onderzoek naar nieuwe antibiotica: farmaceutische industrie zag geen brood meer in markt van de antibiotica.
Gedurende tientallen jaren werd geen onderzoek meer verricht, waardoor er nu een gebrek is aan innovatieve antibiotica.
− Het gebruik van antibiotica wordt onderworpen aan heel wat kritische bedenkingen met als doel het ontstaan van verdere
resistentie te voorkomen, of alleszins proberen te vertragen.
2.2 Moleculaire mechanismen van resistentie
− Hoofdmechanismen van resistentie:
1) Aanwezigheid van inactiverende enzymen: enzymen die het antibioticum onschadelijk maken (bv. 𝛽-lactamasen die
penicillines en cefalosporines inactiveren; enzymen die aminoglycosiden acetyleren, fosforyleren, adenyleren).
2) Verminderde ophoping van antibioticum in bacterie: ten gevolge van een verminderde permeabiliteit (bv. ampicilline in
gramnegatieve bacteriën) of verhoogde efflux (bv. tetracyclines).
3) Structuurwijziging van aangrijpingspunt (door mutatie): zodat het antibiotica er niet meer kan op ingrijpen, bv.
ribosomale bindingsplaats voor aminoglycosiden en erythromycine; dihydropteroïnezuur-synthetase voor sulfonamiden.
4) Wijziging metabole weg bacterie: bv. foliumzuur-opname in plaats van foliumzuur-synthese in geval van sulfonamiden.
2
