• Kan via cachexie ook wel gastheer aantasten
o Kankerpt. Met ernstig postoperatieve infectie waar tumor was → doen beter
▪ Oppervlakkige blaaskanker → behandeld met intracesicale inspuiting met
afgezwakt mycobacterium bacil (BCG)
• Goede + slechte inflammatie
o Soort ontsekingscel!!! → Tumor Associated Fibroblast + Tumor Associated
Macrophage
▪ Bepalende rol van activiteit ontsteking + kwaliteit matrix
o Verschillende macrofaag genotypes
▪ M1 en M2 uitersten van spectrum
• M1 = pro-inflammatoir + stimulatie afbraak en opruiming (ook
kankercel opruiming)
o Nadeel: door ontsekingsgeweld schade aan parenchym
▪ Vb: bij MS heel veel aanmaak van stoffen waar
neuronen en axonen niet tegenkunnen (gewoon te
veel M1 macrofagen aanwezig)
• M2 = inflammatie met groei en herstel (granulatieweefsel,
neovscularisatie,..)
o Nadeel: groei kankercellen gestimuleeerd
Behandeling
• Medicamenteuze behandeling → inztten op aanval van binnen en van buiten
• Buiten aavnal
o Fenotype en fenotype van elke kanker moet gekend zijn
▪ Targeted therapy beter te bepalen
o Momenteel maar ongeveer 5% van de kankergenen kan geblokkeerd worden
o Uiteindelijk waarschijnlijk ook resistentie tegen medicatie
o Kankercel laat spoor van genotype achter in bloed
▪ = vloeibare biopsie
• Aanval binnenuit
o Optimalisatie reactivatie tumor supressorgenen, immunotherapie, analyse + bijsturen
van stromale omgeving
PROF. VAN LAERE – INLEIDING TOT DE NUCLEAIRE GENEESKUNDE
1. Inleiding: Basisprincipes, meetapparatuur en principes van
radioprotectie
1.1 Basisprincipes
• Voornamelijk moleculaire beeldvorming
• Inbeeld brengen moleculaire processen menselijk lichaam door radiofarmaca
o Radiofarmacon gekoppeld aan radionuclide met gamma of bètaplus straling
o Ook voor goedaardige en kwaadaardige aandoeningen gebruikt
= radionuclide therapie → radionucliden met bèta-min en alpha straling
• Tracerprincipe
, o Toediening heel kleine hoeveelheid stoffen → functie organen meten zonder functie
te verstoren
o Stoffen moeten buiten lichaam gedetecteerd worden → radiofarmaca gelabeld
▪ Radiofarmacon bepaald welke functie er gemeten wordt
▪ Radionuclide bepaald welke techniek gebruikt moet worden voor detectie
• Kinetiek
o Opname, distributie, specifieke binding, uitscheiding → kennen om optimaal
tijdsvenster voor beeldvorming te bepalen + waargenomen patroon te kunnen
interpreteren
o 100% specifieke opname in 1 orgaan nooit mogelijk → biodistributie en
excretieroutes kennen!!!
• Sensitiviteit
o Ziekteproces ontstaat genetisch, moleculair, cellulair eerst, daarna pas structureel of
anatomisch → vroegtijdige detectie pathologie is mogelijk
• Specificiteit
o Afhankelijk proces dat in beeld gebracht wordt (vb: dopamine bij Parkinson vs
botaanmaakmerker)
• Anatomische verandering aangetoond via klassieke radiologische beeldvorming
• Accuraatheid
o Verhoogd door structurele en functionele info
o Meeste toestellen hybride → geven zowel structurele als moleculaire info
• Kwantitatieve verdeling radiofarmacon in lichaam ook meetbaar
o Intensiteit van afwijking verhoogt zo specificiteit (vb verhoogd glucosemetabolisme
bij kanker of infectie) → toont ernst van afwijking ook aan
▪ In verschillende grootheden uitgedrukt
• Radioactiviteitsdistributie
o Maat voor opname in orgaan tov ingespoten activiteit
• Volledig kwantitatief
o Bmax/Kd
▪ Kd = affiniteit tracer
▪ Bmax = concentratie bindingsplaatsen
1.2 Radiofarmaca
Deeltjesstraling
• Alfastraling (heliumkern)
• Bèta-min straling (elektron)
• Bèta-plus straling (positron)
o Bij bèta-plus verval → positron uitgezonden dat met elektron botst
▪ 2 gamma-stralen gevormd van 511 keV → deze diagnostisch beeldvormend
• In therapeutische hoeveelheden toegediend → hoge lineaire energie transfer = LET
o Lokaal veel energie op korte afstand afgezet
o Ook gebruikt voor RNT-toepassingen → uitgezonden deeltjes beschadigen plaatselijk
weefsel
,Elektromagnetische straling
• Enkel beeldvorming
• Ook gammastralers
• Lage LET
• Weinig interactie met weefsel → uitwendig detecteerbaar
Diagnostiek
• Proton-atoomkern maar paar geschikt voor diagnostische en therapeutische doeleingen
➔ komen niet in natuur voor en worden dus aangemaakt
o Via kernreactor en radionuclide-generator
• Radionuclide moet max info geven met min stralingsbelasting
o Halfleven moet relatief kort zijn (ongeveer duur onderzoeksprocedure)
• Best hoogst mogelijk specifieke activiteit
o Volgens tracerprincipe werken
o Geen farmacologische bijwerkingen induceren
• Meeste gebruikte gammastraler
o Technetium-99m
▪ Halfleven = 6,02u
▪ Tralingsenergie = 140keV → hoog genoeg om niet te veel absorptie, niet te
hoog zodat meettoestel nog kan detecteren
▪ In ziekenhuis bekomen door generator (meestal maar 1 week)
• 99Mo omgezet naar 99mTc
• In chromatografische kolom van aluminiumoxide en MO absorbeert
hier sterk aan → na verval tot Tc is absorptie minder
o Elutie met fysiologisch water mogelijk
o Door middel van vacuüm flesje op regelmatige tijdstippen Tc
elueren (99mTcO4- oplossing)
▪ 99mTcO4- oplossing gebruikt om verschillende radiofarmaca aan te maken
• Aan molecule HDP koppelen om na injectie naar botaanmaak te gaan
• Aan sestamibi gekoppeld voor hartonderzoek
• Aan WBC
• Aan macroaggregaten
• …
▪ Voorverpakt aangekocht
• Klinisch gebruikte bèta-plus stralers
o In cyclotron ter plekke aangemaakt
o Vb: 18F, 11C, 15O, 13N
▪ Halfleven meestal vrij kort (20min – 2u)
▪ F = meest gebruikt (2u halfleven, transport tussen ziekenhuizen mogelijk)
o Via 68Ge generator → 68Ga als PET radionucleotide gebruikt
Zirkonium ook gebruikt bij predictie en opvolging monoclonale therapie
• Hoge eisen gesteld bij aanmaak radiofarmaca
o PET radiofarmaca → in Good-Manufacturing-Practice (GMP) bereid
▪ Zuiverheid
, ▪ Steriliteit
o Bijwerkingen zijn verwaarloosbaar
▪ Geen farmacologische effecten
▪ Via wereldwijde farmacovigilante surveys van bijwerkingen
• 1-3/100 000
• Radio-isotopen voor therapie bruikbaar
o Voldoende kort half-leven, niet te kort zodat geen hoge dosis nodig is
o Type deeltjesstraling gerelateerd aan dimensies in behandelbare ruimte
→ Beste correspondentie met dimensies van typische gezwellen
1.3 Gammacamera, SPECT, PET, hybride beeldvorming
Gammacamera en SPECT-scan
Gammacamera
• = planaire scintigrafie
• Voor meting uitgezonden gammastralen
o In alle richtingen at random vanuit lichaam uitgezonden
o Enkel loodrecht invallende straling doorgelaten (juiste locatie weten)
→ door collimator
▪ Loden plaat
▪ Uitgebreid gaatjespatroon (enkele mm)
• Invallende straling omgezet in lichtflitsen via scintillatiekristal (NaI)
o Gammastralen hierin geaborbeerd → elektronen in geëxciteerde toestand →
terugvallen naar grondtoestand → lichtflits
o Lichtflits omgezet in klassieke camera via fotomultipliers naar elektrische signalen
▪ Computer bepaald dan plaats in digitale matrix
• Vaste-stof detectoren + halfgeleider PM’s
o Veel gevoeliger
o Betere beeldkwalitieit
• Kop van gamacamera = 40x50 cm
o Grote gewicht lood → ingebouwd in grotere houder = gantry
▪ Kan ook roteren rond patiënt
• NADEEL
o Noodzaak van collimator → enkel kleine fractie uitgezonden straling gebruikt
▪ Verhoging gevoeligheid → meerkops gammacamera’s
• Scintigrafie = beeld opgenomen met gammacamera met scintillator kristal
• Ruimtelijke resulotie = 5-12 mm
• Statisch of dynamisch mogelijk
o Getriggerde beelden
▪ Camera gestuurd door elektrocardiogram van patiënt
→ gedurende verschillende hartslagen opnieuw dynamische sessie van
opnamen per hartcyclus
,SPECT-scan
• Whole-bodyscan
o Ganse patiënt langs camera geschoven voor 10 min.
• Tomografische (3D) scan
o Camera draait volledig rond patiënt
• = single-photon emission computed tomography
o Single-photon <-> 2 fotonen bij PET
Pet-scan
• Voor detectie positron uitsturende radiofarmaca
• Na positron emissie → remt af → wordt geannihileerd door omgevend materiaal in buurt van
kern
o Volledige massa van elektron + positron omgezet in energie
▪ 2 fontonen van 511 keV gevormd (E = mc2)
o Bij annihilatie → 2 fotonen simultaan uitgestuurd in 180° tegenovergestelde richting
• Ring met scintillatiekristallen → kunnen 2 uitgezonden stralen snel detecteren
→ gebeurt in coïncidentie
• PET kristallen van zwaarder materiaal
• PET camera → gevoeliger dan gammacamera’s want geen extra collimator nodig (dankzij
coïncidentie)
• Plaatsbepaling = immers via lines of response (LOR)
o Uitgezonden straling moet komen vanop lijn die de 2 detectoren (met gelijke
activatie) verbindt
• Nieuwste ultrasnelle PET camera’s → time-of-flight 81etective
o Heel Kleine tijdsverschillen worden gemeten en laten beter schatting toe met hogere
LOR van waar positron uitgezonden is
o Scherpere beelden met hogere signaal-ruisverhouding
• Betere ruimtelijke resolutie dan SPECT
o Objecten van 3-5mm onderscheiden
o Bepaald door positronrange van gebruikte radionuclide
o Duurt 8-15 min.
• Laatste ontwikkeling → meervoudige ringsystemen (klassiek 3-5 ringen aan detectoren)
Beeldreconstructie en dataprocessing
• Via wiskunde software → tomografisch 3D-activiteitsdistributies berekend uitgaande van
responslijnen op PET of vlakke projecties van SPECT
• Verdere verwerking van beelden + eventuele reconstructie
• Via region of interest → orgaan of weefsel tijds-activiteitscurven berekenen om kwantitatieve
en functioneel te interpreteren data af te leiden (vb glucosemetabolisme)
• Kwantitatieve PET → enige waarbij beeldvormingstechniek in vivo humaan kan op moleculair
Hybride beeldvorming
• PET-scans enkel nog verkocht in combo met anatomische modaliteit
o In PET-CET vooral morfologische CT-informaite bij differentiatie van tumoren
• PET-MR beeldvorming is mogelijk
o MR = accurater, veelzijdiger dan cT
o Hoge kostprijs
,1.4 Stralingsbelasting en elementen van radioprotectie
• Radioactief gemerkte moleculen → stralingsbelasting voor patiënt
o Minimaal + geen meetbare gevaren
• Effectieve stralingsdosis
o Uitgedrukt in milliSievert
o Rekening houdend met energie die straling afzet op lichaam
▪ Geabsorbeerde dosis in Gray uitgedrukt = 1J/kg
o Rekening houdend met type straling
o Rekeninghoudend met gevoeligheid van organen via weefselwegingsfactoren
o Maat voor gemiddelde stralingsrisico van een gehele lichaamsbestraling
• Gamma/SPECt of PET onderzoek → effectieve stralingsdosis tussen 0,5 en 5 mSv
o Naargelang isotoop
o Zelfde als bij CT-abdomen of thorax
o Oude gammaradionucliden wel hogere stralingsbelasting
• Referentiekader = natuurlijke omgevingsstraling (in België = 2-3 mSv)
o Natuurlijke stralingsbronnen → 80% stralingsbelasting Belgische bevolking
▪ 20% medische straling (vooral van CT)
• Blootstelling radioactieve straling → laattijdige ontwikkeling tumoren
o Zeer hoge hoeveelheid straling (>100 mSv)
o Lineair verondersteld effect → hoe meer straling, hoe hoger risico op ontwikkeling
van tumoren
• LNT-benadering
o Lineair, conservatief, Belgische, Europese en Amerikaanse wetgeving hiermee
o Maken gebruik van absoluut risico
▪ Omrekening absoluut risico via fatale kankerrisico-coëfficiënt
• Kans op ontwikkeling van onbehandelbare kanker per hoeveelheid
effectieve dosis
▪ Gemiddelde waarde = 50 x 10-6/mSv
• Blootstelling 10 mSv = risico 000
▪ Kans dat iemand kanker in leven ontwikkeld -5
o Waarden voor fataal kankerrisico-coëfficiënt verschilt lichtjes voor algemene
bevolking vs werknemers → kinderen hebben hogere stralingsgevoeligheid
• Vergelijking via risico op verkorting van levensverwachting op populatieniveau = LLE
o 1 blootstelling 10 mSv = gemiddelde verkorting levensverwachting van 2 dagen
o Verglijking met roken: een pakje per dag = 2441 dagen minder
• Radiofarmaca meestal IV toegediend
o Soms oraal, of inhalatie
o Blijft in lichaam tot radioactiviteit fysiek vervallen is of biologisch geëlimineerd
o Veel drinken na toediening tracer om klaring renaal te verhogen
• OOK → externe blootstelling
o Afstand tot stralingsbron → risico kwadratisch afnemend met afstand
o Duur blootstelling
o Afscherming tegen straling
• Dosimeter
o Dragen verplicht voor beroepshalve blootgesteld persoon
o Maximale stralingsbelasting = 20 mSv / 12 opeenvolgende maanden
• ALARA-principe toepassen! (bij werknemers)
, o = As Low As Reasonably Achievable
o Door rotatieshiften, optimale planning
o Dosimeter dragen
2. Moleculaire beeldvorming in de oncologie
2.1 FDG PET
Principe
• Meest gebruikt diagnostisch nucleair beeldcormingsonderzoek
• Meeste tumoren vertonen hoog glucoseverbruik
• Glucose gemerkt met 18F
o Hydroxyl groep in synthesemodule vervangen door 18-fluor = FDG
• FDG
o Opgenomen zoals gewoon glucose
o Door hexokinase omgezet tot FDG-6-fosfaat
o Niet verder gemetaboliseerd, want niet herkend door volgend enzym
o Tijdelijk opgestapeld
• Verhoogd glucose-metabolisme → meer opname FDG → verhoogde tracercaptatie bij PET
• Glucose vooral bij sneldelende tumoren
o Vaak maat voor agressiviteit van tumor
• Infectieuze + inflammatoire processen ook verhoogd glucose-metabolisme door WBC
• Onderzoeksverloop
o FDG intraveneus
o 60 min. Opstapeling in lichaam (pt moet stilliggen)
o Ledigen van blaas
o Pt. Schuift in stukken door scanner → lichaamsoverzicht van glucoseverdeling
opgenomen
▪ Fysiologisch meer bij hersenen + blaas/nieren (secretie)
• Pt. Moet nuchter zijn
o Endogeen glucose niet te veel in competitie met FDG
• FDG meest gevoelig bij avide tumor = weinig opnemend omliggend weefsel
Algemene indicaties voor FDG PET
Diagnose en stadiëring
• Suspect letsel waarschijnlijk tumoraal bij hoge FDG opname
• TNM-classificatie bepalen → voor veel types is FDG belangrijke rol
Opvolging van therapie
• FDG PET betere evaluatie van therapierespons dan CT
o Metabole veranderingen door therapie
o Morfologische veranderingen van tumor
Opsporen van tumoraal recidief
• Na behandeling tumorale pathologie → pt. Klassiek opgevolgd met meetbare parameters ter
detectie tumoraal recidief
o Vb: tumormerker in bloed
• Bij aanwezigheid tumoraal recidief → FDG PET uitgevoerd ter primaire bevestiging,
lokalisatie, eventuele re-staging van recidief
,Huidige stand van terugbetaalde indicaties
• Voor aantal indicaties al terugebetaald
Een typevoorbeeld: longtumoren en FDG PET
• Differentieel diagnose
o A- priori waarschijnlijkheid (leeftijd + rookgedrag)
o Radiologische kenmerken (randen, groote letsel, calcificaties,…)
o Invasieve test kan uiteindelijke diagnose verder bepalen
• TNM-classificatie → longtumoren ingedeeld in stadia I, II, IIIa, IIIb
o I en II behandelbaar voor chirurgie
• Door FDG PET niet-invasieve karakterisering van letsel
o <-> CT
▪ Via PET ook SPN’s groter dan 1,5 cm goedaardig of kleiner ook kwaadaardig
• FDG PET sensitiviteit van 94% en specificiteit van 82% voor onderscheiding goed/kwaad
Alternatieve non-FDG klinische oncologische targets
18
F-PSMA bij prostaatcarcinoom – 11C-choline
• Prostaatkanker = op 1 na meest voorkomende kanker bij mannen
• Na behandeling opgevolgd met meting PSA in bloed
o Stijging = recidief van tumor
• Prostaatkankercellen → nemen niet veel FDG op (FDG-PET van beperkte waarde)
o Door blaas + renale excretieroute van FDG storing
• Botscan voor M-staging eerst → nu ook 11C-choline of 18F-fluorocholine PET
o Veel maligne tumoren → verhoogde fosfolipidensynthese
▪ Choline dus essentieel bestanddeel van celmembraan
• Sinds 2016 ook meer specifiek o.b.v. PSMA (prostaat specifiek membraan antigen)
o Verschillende analogen 18F-PSMA
▪ Lage urine-excretie (geen storing van blaas)
68
Ga-dotatate bij neuro-endocriene tumoren
• Neuro-endocriene tumoren (NET) → afkomstig van endocriene cellen
o Zelfdzaam
o Groeit traag
o Lange overleving
o Nemen beperkt FDG op → FDG-PET vaak niet nuttig
• Meeste reageren op somatostatine
o Opregulatie somatostatine receptor op celmembraan
• Sinds 10 jaar ook positron emitters verbonden met multipeptide somtatostatine analogen
(68Ga)
o Gevoeliger + scherpere PET beeldcorming
• Opname 68Ga dotatate = richtinggevend voor radionuclidetherapie
• Gevoeligheid en acuraatheid van PET radiofarmaca voor NET beter dan SPECT-tracers
18
F-PET (of 11C-methionine) voor hersentumoren
• PET rol bij tumordetectie, staging, gradering, prognose en nemen van biopsies
• FDG ook verhoogd bij tumorale letsel
MAAR onderscheid laaggradige letsels met gezonde grijze stof niet makkelijk
, • Hersenmetastasen van perifere tumoren → intensiteit nog hoger dan van normaal
hersenweefsel
• Gevoeligheid behaald door gemerkte aminozuren zoals 18F-fluoroethyltyrosine (FET) of 11C-
methionine
o Tumor heeft overexpressie LAT-2 → voor voldoende eiwitten om te groeien
• Deze merkers meer accuraat dan FDG
o Gezond weefsel geen verhoogde aminozuursynthese
o Opname AZ PET correleert met overleving patiënt + onafhankelijk van schade aan
BBB
o Weinig beïnvloedt door inflammatie
• Belangrijke rol bij differentiële diagnose tussen necrose door bestraling, oedeem en effectief
tumorrecidief
• AZ PET scan ook gebruikt voor richten van stereotactische biopsie → histologie juiste typering
68
Ga-FAPI voor tumor micro-omgeving
• Laatste jaren pas bekend
• Fibroblast activator proteïne inhibitor
• Meer belang aan kwantitatief bepalen van activiteit door stroma rondom tumor
Oncologie en conventionele (SPECT) beeldvorming
Schildklier- en bijschildkliertumoren
• 131
I (of 123I)→ opsporing gedifferentieerde schildkkliertumoren door whole-body opname
o Voor opsporing gezwel bijschildklier → combinatie onderzoek
Carcinoïd tumoren en medullair schildkliercarcinoom
• Meta-iodobenzylguanide (MIBG) gelabeld met zelfde als bij schildklier
o = noradrenaline analoog → opsporing tumor uit neurale lijst (oorsprong embryonaal)
• Meeste neurale lijst tumoren ook met Ga-Donatate opspoorbaar
• Geen bescherming van schildklier nodig door beperkte dissociatie moedermolecule
Sentinel-node scintigrafie
• Schildwachtersklier – of sentinel node scintigrafie = bekendste
• Eerst drainerende lymfeknoop → geen tumorcellens
o Volgende nodes ook niet → regionaal lymfeklierstelsel = ziektevrij
o Volstaat om sentinel node op te zoeken
• Vooral toegepast bij borstcarcinoom en melanoom
o Peritumorale/intradermale injectie van radioactief gemerkt nanocolloïd
o Brengt sentinelklier preoperatief in beeld
• Radiotracer 99mTc-nanocolloïd
o Volg lymferoutes vanaf injectieplek
o In sentinel node gefagocyteerd door macrofagen
o Urenlang detecteerbaar
o Sentinel node kan dan preoperatief gelokaliseerd worden met gammaprobe
• Chirurg kan sentinel node verwijderen voor histologisch onderzoek
o Enkele min. Preoperatief kleurstof inspuiten → 2 manieren voor lokalisatie mogelijk
▪ Via geluid en via het oog
• Door SPECT-CT anatomische positie in beeld brengen
, 4. Moleculaire beeldvorming van infectie en inflammatie
Gemerkte witte-bloedcel scintigrafie
• 99m
Tc of 111In gebruikt om WBC te merken
o Gekoppeld aan HMPAO om met hoge efficiëntie te merken
• Merking kan in vivo of na bloedafname in vitro
• Hoge specificiteit, maar niet 100%
o Normaal beenmerg kan ook product opnemen → voorzichtig zijn bij nieuwe
botvorming
o Bij infectie wervelkolom → WBC SPECT en CT is suboptimaal
→ bij voordkeur met FDG PET uitgevoerd
FDG PET bij infectie en inflammatie
• WBC → vertonen verhoogd glucoseverbruik
o Ook mogelijk via 18F-FDG
o Minder voorbereiding dan in vitro WBC merking
o Beeld met hogere resolutie
• FDG PET laat detectie van inflammatie en tumoren toe → bredere differentiaaldiagnose
• Vroegdiagnose van
o Koorts van onbekende oorsprong
▪ >38,3°C
▪ Na 2 weken of 3 dagen hospitalisatie behandeling
▪ Na uitsluiting van meest infectieuze aandoeningen via 1ste lijnstesten
▪ Diagnose opbrengst = 50%
o Septicemie of bacteriëmie van onbekende oorsprong
▪ Pt. Met hartkleplijden, druggebruik, recente operatie
o Perefere osteomyelitis
o Sarcoïdose
o Vasculitis-polymyalgia rheumatica
▪ Gestegen ESR of CPR, vasculaire inflammatie
▪ Vaak voorkomend verschijnsel
▪ Reuzencelarteritits
5. Moleculaire beeldvorming van de hersenen
Basisprincipes
• Perfusie en metabolisme bepalen → algemene maat neuronale activiteit
• Specifieke processen kwantitatief en selectief in beeld brengen
o Bepalen neurotransmissie
o Pathologische eiwitdepositiees
o Andere mediatoren (vb inflammatie)
• Hersenen
o Obligaat afhankelijk van glucose
o Groot bereik aan zuurstofextractie uit bloedbaan
o Gebied meer doorbloed → hoger metabolisme
• Hersenperfusie
o Door SPECT
o Kankerpt. Met ernstig postoperatieve infectie waar tumor was → doen beter
▪ Oppervlakkige blaaskanker → behandeld met intracesicale inspuiting met
afgezwakt mycobacterium bacil (BCG)
• Goede + slechte inflammatie
o Soort ontsekingscel!!! → Tumor Associated Fibroblast + Tumor Associated
Macrophage
▪ Bepalende rol van activiteit ontsteking + kwaliteit matrix
o Verschillende macrofaag genotypes
▪ M1 en M2 uitersten van spectrum
• M1 = pro-inflammatoir + stimulatie afbraak en opruiming (ook
kankercel opruiming)
o Nadeel: door ontsekingsgeweld schade aan parenchym
▪ Vb: bij MS heel veel aanmaak van stoffen waar
neuronen en axonen niet tegenkunnen (gewoon te
veel M1 macrofagen aanwezig)
• M2 = inflammatie met groei en herstel (granulatieweefsel,
neovscularisatie,..)
o Nadeel: groei kankercellen gestimuleeerd
Behandeling
• Medicamenteuze behandeling → inztten op aanval van binnen en van buiten
• Buiten aavnal
o Fenotype en fenotype van elke kanker moet gekend zijn
▪ Targeted therapy beter te bepalen
o Momenteel maar ongeveer 5% van de kankergenen kan geblokkeerd worden
o Uiteindelijk waarschijnlijk ook resistentie tegen medicatie
o Kankercel laat spoor van genotype achter in bloed
▪ = vloeibare biopsie
• Aanval binnenuit
o Optimalisatie reactivatie tumor supressorgenen, immunotherapie, analyse + bijsturen
van stromale omgeving
PROF. VAN LAERE – INLEIDING TOT DE NUCLEAIRE GENEESKUNDE
1. Inleiding: Basisprincipes, meetapparatuur en principes van
radioprotectie
1.1 Basisprincipes
• Voornamelijk moleculaire beeldvorming
• Inbeeld brengen moleculaire processen menselijk lichaam door radiofarmaca
o Radiofarmacon gekoppeld aan radionuclide met gamma of bètaplus straling
o Ook voor goedaardige en kwaadaardige aandoeningen gebruikt
= radionuclide therapie → radionucliden met bèta-min en alpha straling
• Tracerprincipe
, o Toediening heel kleine hoeveelheid stoffen → functie organen meten zonder functie
te verstoren
o Stoffen moeten buiten lichaam gedetecteerd worden → radiofarmaca gelabeld
▪ Radiofarmacon bepaald welke functie er gemeten wordt
▪ Radionuclide bepaald welke techniek gebruikt moet worden voor detectie
• Kinetiek
o Opname, distributie, specifieke binding, uitscheiding → kennen om optimaal
tijdsvenster voor beeldvorming te bepalen + waargenomen patroon te kunnen
interpreteren
o 100% specifieke opname in 1 orgaan nooit mogelijk → biodistributie en
excretieroutes kennen!!!
• Sensitiviteit
o Ziekteproces ontstaat genetisch, moleculair, cellulair eerst, daarna pas structureel of
anatomisch → vroegtijdige detectie pathologie is mogelijk
• Specificiteit
o Afhankelijk proces dat in beeld gebracht wordt (vb: dopamine bij Parkinson vs
botaanmaakmerker)
• Anatomische verandering aangetoond via klassieke radiologische beeldvorming
• Accuraatheid
o Verhoogd door structurele en functionele info
o Meeste toestellen hybride → geven zowel structurele als moleculaire info
• Kwantitatieve verdeling radiofarmacon in lichaam ook meetbaar
o Intensiteit van afwijking verhoogt zo specificiteit (vb verhoogd glucosemetabolisme
bij kanker of infectie) → toont ernst van afwijking ook aan
▪ In verschillende grootheden uitgedrukt
• Radioactiviteitsdistributie
o Maat voor opname in orgaan tov ingespoten activiteit
• Volledig kwantitatief
o Bmax/Kd
▪ Kd = affiniteit tracer
▪ Bmax = concentratie bindingsplaatsen
1.2 Radiofarmaca
Deeltjesstraling
• Alfastraling (heliumkern)
• Bèta-min straling (elektron)
• Bèta-plus straling (positron)
o Bij bèta-plus verval → positron uitgezonden dat met elektron botst
▪ 2 gamma-stralen gevormd van 511 keV → deze diagnostisch beeldvormend
• In therapeutische hoeveelheden toegediend → hoge lineaire energie transfer = LET
o Lokaal veel energie op korte afstand afgezet
o Ook gebruikt voor RNT-toepassingen → uitgezonden deeltjes beschadigen plaatselijk
weefsel
,Elektromagnetische straling
• Enkel beeldvorming
• Ook gammastralers
• Lage LET
• Weinig interactie met weefsel → uitwendig detecteerbaar
Diagnostiek
• Proton-atoomkern maar paar geschikt voor diagnostische en therapeutische doeleingen
➔ komen niet in natuur voor en worden dus aangemaakt
o Via kernreactor en radionuclide-generator
• Radionuclide moet max info geven met min stralingsbelasting
o Halfleven moet relatief kort zijn (ongeveer duur onderzoeksprocedure)
• Best hoogst mogelijk specifieke activiteit
o Volgens tracerprincipe werken
o Geen farmacologische bijwerkingen induceren
• Meeste gebruikte gammastraler
o Technetium-99m
▪ Halfleven = 6,02u
▪ Tralingsenergie = 140keV → hoog genoeg om niet te veel absorptie, niet te
hoog zodat meettoestel nog kan detecteren
▪ In ziekenhuis bekomen door generator (meestal maar 1 week)
• 99Mo omgezet naar 99mTc
• In chromatografische kolom van aluminiumoxide en MO absorbeert
hier sterk aan → na verval tot Tc is absorptie minder
o Elutie met fysiologisch water mogelijk
o Door middel van vacuüm flesje op regelmatige tijdstippen Tc
elueren (99mTcO4- oplossing)
▪ 99mTcO4- oplossing gebruikt om verschillende radiofarmaca aan te maken
• Aan molecule HDP koppelen om na injectie naar botaanmaak te gaan
• Aan sestamibi gekoppeld voor hartonderzoek
• Aan WBC
• Aan macroaggregaten
• …
▪ Voorverpakt aangekocht
• Klinisch gebruikte bèta-plus stralers
o In cyclotron ter plekke aangemaakt
o Vb: 18F, 11C, 15O, 13N
▪ Halfleven meestal vrij kort (20min – 2u)
▪ F = meest gebruikt (2u halfleven, transport tussen ziekenhuizen mogelijk)
o Via 68Ge generator → 68Ga als PET radionucleotide gebruikt
Zirkonium ook gebruikt bij predictie en opvolging monoclonale therapie
• Hoge eisen gesteld bij aanmaak radiofarmaca
o PET radiofarmaca → in Good-Manufacturing-Practice (GMP) bereid
▪ Zuiverheid
, ▪ Steriliteit
o Bijwerkingen zijn verwaarloosbaar
▪ Geen farmacologische effecten
▪ Via wereldwijde farmacovigilante surveys van bijwerkingen
• 1-3/100 000
• Radio-isotopen voor therapie bruikbaar
o Voldoende kort half-leven, niet te kort zodat geen hoge dosis nodig is
o Type deeltjesstraling gerelateerd aan dimensies in behandelbare ruimte
→ Beste correspondentie met dimensies van typische gezwellen
1.3 Gammacamera, SPECT, PET, hybride beeldvorming
Gammacamera en SPECT-scan
Gammacamera
• = planaire scintigrafie
• Voor meting uitgezonden gammastralen
o In alle richtingen at random vanuit lichaam uitgezonden
o Enkel loodrecht invallende straling doorgelaten (juiste locatie weten)
→ door collimator
▪ Loden plaat
▪ Uitgebreid gaatjespatroon (enkele mm)
• Invallende straling omgezet in lichtflitsen via scintillatiekristal (NaI)
o Gammastralen hierin geaborbeerd → elektronen in geëxciteerde toestand →
terugvallen naar grondtoestand → lichtflits
o Lichtflits omgezet in klassieke camera via fotomultipliers naar elektrische signalen
▪ Computer bepaald dan plaats in digitale matrix
• Vaste-stof detectoren + halfgeleider PM’s
o Veel gevoeliger
o Betere beeldkwalitieit
• Kop van gamacamera = 40x50 cm
o Grote gewicht lood → ingebouwd in grotere houder = gantry
▪ Kan ook roteren rond patiënt
• NADEEL
o Noodzaak van collimator → enkel kleine fractie uitgezonden straling gebruikt
▪ Verhoging gevoeligheid → meerkops gammacamera’s
• Scintigrafie = beeld opgenomen met gammacamera met scintillator kristal
• Ruimtelijke resulotie = 5-12 mm
• Statisch of dynamisch mogelijk
o Getriggerde beelden
▪ Camera gestuurd door elektrocardiogram van patiënt
→ gedurende verschillende hartslagen opnieuw dynamische sessie van
opnamen per hartcyclus
,SPECT-scan
• Whole-bodyscan
o Ganse patiënt langs camera geschoven voor 10 min.
• Tomografische (3D) scan
o Camera draait volledig rond patiënt
• = single-photon emission computed tomography
o Single-photon <-> 2 fotonen bij PET
Pet-scan
• Voor detectie positron uitsturende radiofarmaca
• Na positron emissie → remt af → wordt geannihileerd door omgevend materiaal in buurt van
kern
o Volledige massa van elektron + positron omgezet in energie
▪ 2 fontonen van 511 keV gevormd (E = mc2)
o Bij annihilatie → 2 fotonen simultaan uitgestuurd in 180° tegenovergestelde richting
• Ring met scintillatiekristallen → kunnen 2 uitgezonden stralen snel detecteren
→ gebeurt in coïncidentie
• PET kristallen van zwaarder materiaal
• PET camera → gevoeliger dan gammacamera’s want geen extra collimator nodig (dankzij
coïncidentie)
• Plaatsbepaling = immers via lines of response (LOR)
o Uitgezonden straling moet komen vanop lijn die de 2 detectoren (met gelijke
activatie) verbindt
• Nieuwste ultrasnelle PET camera’s → time-of-flight 81etective
o Heel Kleine tijdsverschillen worden gemeten en laten beter schatting toe met hogere
LOR van waar positron uitgezonden is
o Scherpere beelden met hogere signaal-ruisverhouding
• Betere ruimtelijke resolutie dan SPECT
o Objecten van 3-5mm onderscheiden
o Bepaald door positronrange van gebruikte radionuclide
o Duurt 8-15 min.
• Laatste ontwikkeling → meervoudige ringsystemen (klassiek 3-5 ringen aan detectoren)
Beeldreconstructie en dataprocessing
• Via wiskunde software → tomografisch 3D-activiteitsdistributies berekend uitgaande van
responslijnen op PET of vlakke projecties van SPECT
• Verdere verwerking van beelden + eventuele reconstructie
• Via region of interest → orgaan of weefsel tijds-activiteitscurven berekenen om kwantitatieve
en functioneel te interpreteren data af te leiden (vb glucosemetabolisme)
• Kwantitatieve PET → enige waarbij beeldvormingstechniek in vivo humaan kan op moleculair
Hybride beeldvorming
• PET-scans enkel nog verkocht in combo met anatomische modaliteit
o In PET-CET vooral morfologische CT-informaite bij differentiatie van tumoren
• PET-MR beeldvorming is mogelijk
o MR = accurater, veelzijdiger dan cT
o Hoge kostprijs
,1.4 Stralingsbelasting en elementen van radioprotectie
• Radioactief gemerkte moleculen → stralingsbelasting voor patiënt
o Minimaal + geen meetbare gevaren
• Effectieve stralingsdosis
o Uitgedrukt in milliSievert
o Rekening houdend met energie die straling afzet op lichaam
▪ Geabsorbeerde dosis in Gray uitgedrukt = 1J/kg
o Rekening houdend met type straling
o Rekeninghoudend met gevoeligheid van organen via weefselwegingsfactoren
o Maat voor gemiddelde stralingsrisico van een gehele lichaamsbestraling
• Gamma/SPECt of PET onderzoek → effectieve stralingsdosis tussen 0,5 en 5 mSv
o Naargelang isotoop
o Zelfde als bij CT-abdomen of thorax
o Oude gammaradionucliden wel hogere stralingsbelasting
• Referentiekader = natuurlijke omgevingsstraling (in België = 2-3 mSv)
o Natuurlijke stralingsbronnen → 80% stralingsbelasting Belgische bevolking
▪ 20% medische straling (vooral van CT)
• Blootstelling radioactieve straling → laattijdige ontwikkeling tumoren
o Zeer hoge hoeveelheid straling (>100 mSv)
o Lineair verondersteld effect → hoe meer straling, hoe hoger risico op ontwikkeling
van tumoren
• LNT-benadering
o Lineair, conservatief, Belgische, Europese en Amerikaanse wetgeving hiermee
o Maken gebruik van absoluut risico
▪ Omrekening absoluut risico via fatale kankerrisico-coëfficiënt
• Kans op ontwikkeling van onbehandelbare kanker per hoeveelheid
effectieve dosis
▪ Gemiddelde waarde = 50 x 10-6/mSv
• Blootstelling 10 mSv = risico 000
▪ Kans dat iemand kanker in leven ontwikkeld -5
o Waarden voor fataal kankerrisico-coëfficiënt verschilt lichtjes voor algemene
bevolking vs werknemers → kinderen hebben hogere stralingsgevoeligheid
• Vergelijking via risico op verkorting van levensverwachting op populatieniveau = LLE
o 1 blootstelling 10 mSv = gemiddelde verkorting levensverwachting van 2 dagen
o Verglijking met roken: een pakje per dag = 2441 dagen minder
• Radiofarmaca meestal IV toegediend
o Soms oraal, of inhalatie
o Blijft in lichaam tot radioactiviteit fysiek vervallen is of biologisch geëlimineerd
o Veel drinken na toediening tracer om klaring renaal te verhogen
• OOK → externe blootstelling
o Afstand tot stralingsbron → risico kwadratisch afnemend met afstand
o Duur blootstelling
o Afscherming tegen straling
• Dosimeter
o Dragen verplicht voor beroepshalve blootgesteld persoon
o Maximale stralingsbelasting = 20 mSv / 12 opeenvolgende maanden
• ALARA-principe toepassen! (bij werknemers)
, o = As Low As Reasonably Achievable
o Door rotatieshiften, optimale planning
o Dosimeter dragen
2. Moleculaire beeldvorming in de oncologie
2.1 FDG PET
Principe
• Meest gebruikt diagnostisch nucleair beeldcormingsonderzoek
• Meeste tumoren vertonen hoog glucoseverbruik
• Glucose gemerkt met 18F
o Hydroxyl groep in synthesemodule vervangen door 18-fluor = FDG
• FDG
o Opgenomen zoals gewoon glucose
o Door hexokinase omgezet tot FDG-6-fosfaat
o Niet verder gemetaboliseerd, want niet herkend door volgend enzym
o Tijdelijk opgestapeld
• Verhoogd glucose-metabolisme → meer opname FDG → verhoogde tracercaptatie bij PET
• Glucose vooral bij sneldelende tumoren
o Vaak maat voor agressiviteit van tumor
• Infectieuze + inflammatoire processen ook verhoogd glucose-metabolisme door WBC
• Onderzoeksverloop
o FDG intraveneus
o 60 min. Opstapeling in lichaam (pt moet stilliggen)
o Ledigen van blaas
o Pt. Schuift in stukken door scanner → lichaamsoverzicht van glucoseverdeling
opgenomen
▪ Fysiologisch meer bij hersenen + blaas/nieren (secretie)
• Pt. Moet nuchter zijn
o Endogeen glucose niet te veel in competitie met FDG
• FDG meest gevoelig bij avide tumor = weinig opnemend omliggend weefsel
Algemene indicaties voor FDG PET
Diagnose en stadiëring
• Suspect letsel waarschijnlijk tumoraal bij hoge FDG opname
• TNM-classificatie bepalen → voor veel types is FDG belangrijke rol
Opvolging van therapie
• FDG PET betere evaluatie van therapierespons dan CT
o Metabole veranderingen door therapie
o Morfologische veranderingen van tumor
Opsporen van tumoraal recidief
• Na behandeling tumorale pathologie → pt. Klassiek opgevolgd met meetbare parameters ter
detectie tumoraal recidief
o Vb: tumormerker in bloed
• Bij aanwezigheid tumoraal recidief → FDG PET uitgevoerd ter primaire bevestiging,
lokalisatie, eventuele re-staging van recidief
,Huidige stand van terugbetaalde indicaties
• Voor aantal indicaties al terugebetaald
Een typevoorbeeld: longtumoren en FDG PET
• Differentieel diagnose
o A- priori waarschijnlijkheid (leeftijd + rookgedrag)
o Radiologische kenmerken (randen, groote letsel, calcificaties,…)
o Invasieve test kan uiteindelijke diagnose verder bepalen
• TNM-classificatie → longtumoren ingedeeld in stadia I, II, IIIa, IIIb
o I en II behandelbaar voor chirurgie
• Door FDG PET niet-invasieve karakterisering van letsel
o <-> CT
▪ Via PET ook SPN’s groter dan 1,5 cm goedaardig of kleiner ook kwaadaardig
• FDG PET sensitiviteit van 94% en specificiteit van 82% voor onderscheiding goed/kwaad
Alternatieve non-FDG klinische oncologische targets
18
F-PSMA bij prostaatcarcinoom – 11C-choline
• Prostaatkanker = op 1 na meest voorkomende kanker bij mannen
• Na behandeling opgevolgd met meting PSA in bloed
o Stijging = recidief van tumor
• Prostaatkankercellen → nemen niet veel FDG op (FDG-PET van beperkte waarde)
o Door blaas + renale excretieroute van FDG storing
• Botscan voor M-staging eerst → nu ook 11C-choline of 18F-fluorocholine PET
o Veel maligne tumoren → verhoogde fosfolipidensynthese
▪ Choline dus essentieel bestanddeel van celmembraan
• Sinds 2016 ook meer specifiek o.b.v. PSMA (prostaat specifiek membraan antigen)
o Verschillende analogen 18F-PSMA
▪ Lage urine-excretie (geen storing van blaas)
68
Ga-dotatate bij neuro-endocriene tumoren
• Neuro-endocriene tumoren (NET) → afkomstig van endocriene cellen
o Zelfdzaam
o Groeit traag
o Lange overleving
o Nemen beperkt FDG op → FDG-PET vaak niet nuttig
• Meeste reageren op somatostatine
o Opregulatie somatostatine receptor op celmembraan
• Sinds 10 jaar ook positron emitters verbonden met multipeptide somtatostatine analogen
(68Ga)
o Gevoeliger + scherpere PET beeldcorming
• Opname 68Ga dotatate = richtinggevend voor radionuclidetherapie
• Gevoeligheid en acuraatheid van PET radiofarmaca voor NET beter dan SPECT-tracers
18
F-PET (of 11C-methionine) voor hersentumoren
• PET rol bij tumordetectie, staging, gradering, prognose en nemen van biopsies
• FDG ook verhoogd bij tumorale letsel
MAAR onderscheid laaggradige letsels met gezonde grijze stof niet makkelijk
, • Hersenmetastasen van perifere tumoren → intensiteit nog hoger dan van normaal
hersenweefsel
• Gevoeligheid behaald door gemerkte aminozuren zoals 18F-fluoroethyltyrosine (FET) of 11C-
methionine
o Tumor heeft overexpressie LAT-2 → voor voldoende eiwitten om te groeien
• Deze merkers meer accuraat dan FDG
o Gezond weefsel geen verhoogde aminozuursynthese
o Opname AZ PET correleert met overleving patiënt + onafhankelijk van schade aan
BBB
o Weinig beïnvloedt door inflammatie
• Belangrijke rol bij differentiële diagnose tussen necrose door bestraling, oedeem en effectief
tumorrecidief
• AZ PET scan ook gebruikt voor richten van stereotactische biopsie → histologie juiste typering
68
Ga-FAPI voor tumor micro-omgeving
• Laatste jaren pas bekend
• Fibroblast activator proteïne inhibitor
• Meer belang aan kwantitatief bepalen van activiteit door stroma rondom tumor
Oncologie en conventionele (SPECT) beeldvorming
Schildklier- en bijschildkliertumoren
• 131
I (of 123I)→ opsporing gedifferentieerde schildkkliertumoren door whole-body opname
o Voor opsporing gezwel bijschildklier → combinatie onderzoek
Carcinoïd tumoren en medullair schildkliercarcinoom
• Meta-iodobenzylguanide (MIBG) gelabeld met zelfde als bij schildklier
o = noradrenaline analoog → opsporing tumor uit neurale lijst (oorsprong embryonaal)
• Meeste neurale lijst tumoren ook met Ga-Donatate opspoorbaar
• Geen bescherming van schildklier nodig door beperkte dissociatie moedermolecule
Sentinel-node scintigrafie
• Schildwachtersklier – of sentinel node scintigrafie = bekendste
• Eerst drainerende lymfeknoop → geen tumorcellens
o Volgende nodes ook niet → regionaal lymfeklierstelsel = ziektevrij
o Volstaat om sentinel node op te zoeken
• Vooral toegepast bij borstcarcinoom en melanoom
o Peritumorale/intradermale injectie van radioactief gemerkt nanocolloïd
o Brengt sentinelklier preoperatief in beeld
• Radiotracer 99mTc-nanocolloïd
o Volg lymferoutes vanaf injectieplek
o In sentinel node gefagocyteerd door macrofagen
o Urenlang detecteerbaar
o Sentinel node kan dan preoperatief gelokaliseerd worden met gammaprobe
• Chirurg kan sentinel node verwijderen voor histologisch onderzoek
o Enkele min. Preoperatief kleurstof inspuiten → 2 manieren voor lokalisatie mogelijk
▪ Via geluid en via het oog
• Door SPECT-CT anatomische positie in beeld brengen
, 4. Moleculaire beeldvorming van infectie en inflammatie
Gemerkte witte-bloedcel scintigrafie
• 99m
Tc of 111In gebruikt om WBC te merken
o Gekoppeld aan HMPAO om met hoge efficiëntie te merken
• Merking kan in vivo of na bloedafname in vitro
• Hoge specificiteit, maar niet 100%
o Normaal beenmerg kan ook product opnemen → voorzichtig zijn bij nieuwe
botvorming
o Bij infectie wervelkolom → WBC SPECT en CT is suboptimaal
→ bij voordkeur met FDG PET uitgevoerd
FDG PET bij infectie en inflammatie
• WBC → vertonen verhoogd glucoseverbruik
o Ook mogelijk via 18F-FDG
o Minder voorbereiding dan in vitro WBC merking
o Beeld met hogere resolutie
• FDG PET laat detectie van inflammatie en tumoren toe → bredere differentiaaldiagnose
• Vroegdiagnose van
o Koorts van onbekende oorsprong
▪ >38,3°C
▪ Na 2 weken of 3 dagen hospitalisatie behandeling
▪ Na uitsluiting van meest infectieuze aandoeningen via 1ste lijnstesten
▪ Diagnose opbrengst = 50%
o Septicemie of bacteriëmie van onbekende oorsprong
▪ Pt. Met hartkleplijden, druggebruik, recente operatie
o Perefere osteomyelitis
o Sarcoïdose
o Vasculitis-polymyalgia rheumatica
▪ Gestegen ESR of CPR, vasculaire inflammatie
▪ Vaak voorkomend verschijnsel
▪ Reuzencelarteritits
5. Moleculaire beeldvorming van de hersenen
Basisprincipes
• Perfusie en metabolisme bepalen → algemene maat neuronale activiteit
• Specifieke processen kwantitatief en selectief in beeld brengen
o Bepalen neurotransmissie
o Pathologische eiwitdepositiees
o Andere mediatoren (vb inflammatie)
• Hersenen
o Obligaat afhankelijk van glucose
o Groot bereik aan zuurstofextractie uit bloedbaan
o Gebied meer doorbloed → hoger metabolisme
• Hersenperfusie
o Door SPECT
