1. Toxicologische basisprincipes(toxicologische basisbegrippen)
Toxicologie → leer van de vergiften
Potentieel toxisch → chemische stof die in bepaalde dosering nadelige effecten heeft op metabolisme
en in ernstige gevallen dood tot gevolg kan hebben
Mate waarin fysiologie organisme bedreigd wordt is afhankelijk van dosis en plaats werking
Paracelsus → alchemist met revolutionaire ideeën over toxicologie en farmacologie
- “Alle Ding sind Gifft. Allein die Dosis macht daßein Ding kein Gifft ist”
(alles is giftig, maar de dosis bepaalt of een stof wel of geen giftige effecten zal hebben)
- Legde basis voor dosis-effect-relatie -> gebruikt om toxiciteit stof te kwantificeren
Acute toxiciteit → verschijnselen die kort na inname van een eenmalige dosis optreden
Chronische toxiciteit → effecten die optreden bij langdurige/herhaalde/continue bloodstelling aan
relatief lage hoeveelheden van de stof
- Niet kijken naar sterfte, maar na sub-letale effecten (bv op gedrag/groei/repoductiecapaciteit/immuunsysteem)
- Stoffen die accumuleren en schade veroorzaken na bereiken kritische waarde in orgaan
Giftige stoffen die gezondheid mens bedreigen, 2 soorten
- Xenobiotica → “vreemd aan het leven”; zijn door mens (antropogeen) gesynthetiseerd
- Menselijk lichaam is niet op de stoffen ingesteld, kan het toch vaak metaboliseren door
gebruik te maken van mechanismen bedoeld zijn voor lichaamseigen stoffen
- Van nature voorkomende stoffen → zowel stoffen die niet nodig zijn voor metabolisme mens als
stoffen die wel nodig zijn voor metabolisme mens (bv vitamines)
- Stoffen die nodig zijn voor metabolisme mens zjin toxisch bij hoge dosering én
veroorzaken deficiëntie bij lage dosering
Risicobeoordeling (risk assessment) → vaak uitgevoerdin kader van wettelijke maatregelen
1. Heeft de stof een intrinsieke gevaarlijkheid (hazardassessment)?
- Op basis van fysisch-chemisch gedrag/gelijkenis met andere stoffen & hoeveelheden
2. Wat is de dosis waarbij nadelige effecten op de gezondheid ontstaan (effect assessment)?
- Gegevens over werkelijke toxiciteit stof; mbv proefdieren / in vitro-testen
- Soms read across (toxiciteit afgeleid uit die van andere vergelijkbare stoffen;gebruikt
aanname dat stoffen van vergelijkbare chemische structuur ook vergelijkbaar werkingsmechanisme
hebben) of QSARs (Quantitative Structure ActivityRelationships, kwantitatieve
structuur-werkingsrelaties -> wiskundige verbanden tussen toxiciteit en stof
eigenschap)
3. Wat is de dosis waaraan mensen blootgesteld kunnen worden (exposure assessment)?
- Bij indirecte blootstelling vanuit milieu moet schatting gemaakt worden van emissie
naar milieu, berekenen wat concentraties in voeding/water/bodem/lucht kunnen zijn
en schatten hoeveel mens dan binnen krijgt
4. Is er een redelijke marge tussen blootstelling en effect (risk evaluation)?
- Veiligheidsfactor 100 aangehouden→ blootstellingmoet factor 100 onder giftigheid drempel liggen
- Bij geneesmiddelen vaak kleinere marge, bepaalde effecten gezien als onvermijdelijk
, 5. Welke maatregelen kunnen worden genomen om de marge zo groot mogelijk te maken of te
houden (risk management)?
- Regelmatig monitoring (concentraties van stoffen inmilieu/voeding worden regelmatig
gemeten om te controleren of de voorschriften afdoende waren of afdoende worden nageleefd)
Europese regelgeving voor chemische stoffen: REACH (Registration, Evaluation and Authorisation (andrestriction) of
Chemicals) → chemische industrie is verplicht om elkenieuw geproduceerde stof aan te melden bij de
overheid en zelf alle gegevens aan te dragen die nodig zijn voor adequate risicobeoordeling
Hoeveelheid info afhankelijk van productie- of gebruiksvolume stof
Maten van toxiciteit die worden afgeleid uit effectbeoordeling):
- LD50 (mediane letale dosis) → hoeveelheid die nodigis om van een groep proefdieren de helft te
laten overlijden binnen een bepaalde periode na eenmalige inname via mond
- Uitgedrukt per kg lichaamsgewicht
- LC50 (mediane letale concentratie in milieu/voeding)
- EC50 (concentratie in milieu/voeding die leidt totafname van gemeten parameter) →bv afname van
aantal nakomelingen/bloedwaarde met 50% tov onbehandelde controle
- NOEC (no observed effect concentration) → hoogsteconcentratie in milieu/voeding die (nog) geen
negatieve (sub-letale) effecten oproept
⇒ worden geschat uit dosis-effect-relatie ———————>
\-> kwantitatief verband tussen
dosis en effect
LD50 en LC50 vooral bij onderzoek acute toxiciteit
ED/C50 en NOEC altijd gebaseerd op sub-letale effecten
NvT (Nederlandse vereniging voor toxicologie)
- Heeft erkenningsprocedure voor toxicologen ontwikkeld
- Erkend psycholoog moet Postdoctorale Opleiding Toxicologie (Postgraduate Education Toxicology, PET)
gevolgd hebben
- Erkenning toxicoloog door NvT direct overgenomen door EUROTOX (Europese vereniging van toxicologen)
Multitoxicologie → negatieve effecten van stoffen in het milieu (bodem, water, lucht, voeding) op mens
Ecotoxicologie → bestudeert effecten van stoffen op milieu zelf (dieren, planten, micro-organismen)
2. Stofeigenschappen bepalend voor lotgevallen en opname(stofeigenschappen)
Lotgevallen van een stof → manier waarop een stof zich gedraagt in het milieu
Sterk bepaald door enkele basale stofeigenschappen (bv wateroplosbaarheid, vluchtigheid, binding)
Stofeigenschappen vaak weergegeven als verdelings-/partitiecoëfficiënten (getallen die aangeven hoe
bepaalde hoeveelheid van stof zich verdeeld over twee media die met elkaar in contact staan)
Henry-coëfficiënt (H) → verhouding tussen dampdruk van stof in lucht & oplosbaarheid in water
H = dampdruk / wateroplosbaarheid
Wateroplosbaarheid → parameter die bepaalt hoeveel van de stof maximaal in water oplost
, Sorptiecoëfficiënt (Kd) → verdeling over bodem/sedimenten water -> mate waarin een stof door de
vaste fase van een bodem/sediment geadsorbeerd wordt
Kd = concentratie in bodem/sediment / concentratiein water
Afhankelijk van stof én bodemeigenschappen
Om te corrigeren voor invloed organisch stofgehalte op sorptie gebruikt men ook wel Koc
Koc → verdelingscoëfficiënt tussen organische fractievan bodem/sediment, uitgedrukt
als organisch koolstof en water
Koc = (Kd * 100) / % organische koolstof
Octanol-water-verdelingscoëfficiënt (Kow) → verdelingvan stof over n-octanol en water
Ko w = concentratie in octanol / concentratiein water
Kow is maat voor lipofiliteit, affiniteit van destof voor vet (n-octanol stimuleert biologische lipiden)
Meestal gewerkt met logaritme van Kow, want lipofielestoffen lossen vaak vele malen beter op in
octanol dan water
Hoge log Kow → bereiken mens via voeding (vette voedingsmiddelen),binden sterk aan dood
organisch materiaal (humus) dus weinig mobiel in bodem (nauwelijks in grondwater)
Bij organische stoffen meestal sterke correlatie tussen log Koc en log Kow -> mogelijk om Koc te
schatten op basis van Kow
Lipofiliteit stof → bepaald door polariteit molecuul
Ongelijke ladingsverdeling → in het molecuul zijn onderdelen met negatieve en andere
| onderdelen met positieve lading
\-> stof goed oplosbaar in water (polair oplosmiddel), maar slecht in vet
Polaire groepen: -COOH, -OH, -NO2 (met lading)
Apolaire groepen: -CH3, -Cl, C6H6 (zonder lading)
Meeste milieugevaarlijke stoffen komen lichaam binnen via diffusie (moet dan
fosfolipiden-membraan passeren -> makkelijker als lipofiel, dus hoge Kow)
Zuurdissociatieconstante (pKa) → bepaalt bij een zuur(HZ) de neiging tot afstoten van H+, dus ligging
van evenwicht HZ ← → H+ + Z_
< pH = < dissociatiegraad, dus hoe lager de pH, hoe meer van het zuur gedissocieerd is
pKb voor basen: pH > pKb = basen vooral in neutralevorm (meer lipofiel)
pH < pKb = H+ ion opgenomen, wordt positief geladenion
Evenwichtspartitietheorie → als verdelingscoëfficiënten bekend zijn, kan men deze evenwichtsverdeling
berekenen, zelfs zonder dat de stof werkelijk in het milieu aanwezig is
Persistentie → zeer persistent = lange halfwaardetijd (krijgt dan bioaccumulatie)
- Halfwaardetijd (t1/2 / DT50) → tijd die nodig is omde helft van de stof af te breken
Emissie = uitstoot
Immissie = opname → kan hele andere stof zijn dan uitgestoten is, door transformatieprocessen
Kwik (Hg): in milieu in metallische vorm → accumuleertin sedimenten op bodem van meren en rivieren als zeer slecht
+
oplosbare kwiksulfide (HgS) → bacteriën in sediment kunnen HgS omzetten in methylkwik (CH3H
g )en andere
gealkyleerde vormen → dat verdwijnt via luchtbellen naar atmosfeer en wordt omgezet in anorganisch kwik
⇒ maar methylkwik lost goed op in water en wordt geaccumuleerd door vissen
methylkwik bindt aan aminozuur cysteïne -> structurele gelijkenis met aminozuur methionine wat
bloed-hersenbarrière kan passeren → stof accumuleert in hersenen → kwikvergiftiging
Toxicologie → leer van de vergiften
Potentieel toxisch → chemische stof die in bepaalde dosering nadelige effecten heeft op metabolisme
en in ernstige gevallen dood tot gevolg kan hebben
Mate waarin fysiologie organisme bedreigd wordt is afhankelijk van dosis en plaats werking
Paracelsus → alchemist met revolutionaire ideeën over toxicologie en farmacologie
- “Alle Ding sind Gifft. Allein die Dosis macht daßein Ding kein Gifft ist”
(alles is giftig, maar de dosis bepaalt of een stof wel of geen giftige effecten zal hebben)
- Legde basis voor dosis-effect-relatie -> gebruikt om toxiciteit stof te kwantificeren
Acute toxiciteit → verschijnselen die kort na inname van een eenmalige dosis optreden
Chronische toxiciteit → effecten die optreden bij langdurige/herhaalde/continue bloodstelling aan
relatief lage hoeveelheden van de stof
- Niet kijken naar sterfte, maar na sub-letale effecten (bv op gedrag/groei/repoductiecapaciteit/immuunsysteem)
- Stoffen die accumuleren en schade veroorzaken na bereiken kritische waarde in orgaan
Giftige stoffen die gezondheid mens bedreigen, 2 soorten
- Xenobiotica → “vreemd aan het leven”; zijn door mens (antropogeen) gesynthetiseerd
- Menselijk lichaam is niet op de stoffen ingesteld, kan het toch vaak metaboliseren door
gebruik te maken van mechanismen bedoeld zijn voor lichaamseigen stoffen
- Van nature voorkomende stoffen → zowel stoffen die niet nodig zijn voor metabolisme mens als
stoffen die wel nodig zijn voor metabolisme mens (bv vitamines)
- Stoffen die nodig zijn voor metabolisme mens zjin toxisch bij hoge dosering én
veroorzaken deficiëntie bij lage dosering
Risicobeoordeling (risk assessment) → vaak uitgevoerdin kader van wettelijke maatregelen
1. Heeft de stof een intrinsieke gevaarlijkheid (hazardassessment)?
- Op basis van fysisch-chemisch gedrag/gelijkenis met andere stoffen & hoeveelheden
2. Wat is de dosis waarbij nadelige effecten op de gezondheid ontstaan (effect assessment)?
- Gegevens over werkelijke toxiciteit stof; mbv proefdieren / in vitro-testen
- Soms read across (toxiciteit afgeleid uit die van andere vergelijkbare stoffen;gebruikt
aanname dat stoffen van vergelijkbare chemische structuur ook vergelijkbaar werkingsmechanisme
hebben) of QSARs (Quantitative Structure ActivityRelationships, kwantitatieve
structuur-werkingsrelaties -> wiskundige verbanden tussen toxiciteit en stof
eigenschap)
3. Wat is de dosis waaraan mensen blootgesteld kunnen worden (exposure assessment)?
- Bij indirecte blootstelling vanuit milieu moet schatting gemaakt worden van emissie
naar milieu, berekenen wat concentraties in voeding/water/bodem/lucht kunnen zijn
en schatten hoeveel mens dan binnen krijgt
4. Is er een redelijke marge tussen blootstelling en effect (risk evaluation)?
- Veiligheidsfactor 100 aangehouden→ blootstellingmoet factor 100 onder giftigheid drempel liggen
- Bij geneesmiddelen vaak kleinere marge, bepaalde effecten gezien als onvermijdelijk
, 5. Welke maatregelen kunnen worden genomen om de marge zo groot mogelijk te maken of te
houden (risk management)?
- Regelmatig monitoring (concentraties van stoffen inmilieu/voeding worden regelmatig
gemeten om te controleren of de voorschriften afdoende waren of afdoende worden nageleefd)
Europese regelgeving voor chemische stoffen: REACH (Registration, Evaluation and Authorisation (andrestriction) of
Chemicals) → chemische industrie is verplicht om elkenieuw geproduceerde stof aan te melden bij de
overheid en zelf alle gegevens aan te dragen die nodig zijn voor adequate risicobeoordeling
Hoeveelheid info afhankelijk van productie- of gebruiksvolume stof
Maten van toxiciteit die worden afgeleid uit effectbeoordeling):
- LD50 (mediane letale dosis) → hoeveelheid die nodigis om van een groep proefdieren de helft te
laten overlijden binnen een bepaalde periode na eenmalige inname via mond
- Uitgedrukt per kg lichaamsgewicht
- LC50 (mediane letale concentratie in milieu/voeding)
- EC50 (concentratie in milieu/voeding die leidt totafname van gemeten parameter) →bv afname van
aantal nakomelingen/bloedwaarde met 50% tov onbehandelde controle
- NOEC (no observed effect concentration) → hoogsteconcentratie in milieu/voeding die (nog) geen
negatieve (sub-letale) effecten oproept
⇒ worden geschat uit dosis-effect-relatie ———————>
\-> kwantitatief verband tussen
dosis en effect
LD50 en LC50 vooral bij onderzoek acute toxiciteit
ED/C50 en NOEC altijd gebaseerd op sub-letale effecten
NvT (Nederlandse vereniging voor toxicologie)
- Heeft erkenningsprocedure voor toxicologen ontwikkeld
- Erkend psycholoog moet Postdoctorale Opleiding Toxicologie (Postgraduate Education Toxicology, PET)
gevolgd hebben
- Erkenning toxicoloog door NvT direct overgenomen door EUROTOX (Europese vereniging van toxicologen)
Multitoxicologie → negatieve effecten van stoffen in het milieu (bodem, water, lucht, voeding) op mens
Ecotoxicologie → bestudeert effecten van stoffen op milieu zelf (dieren, planten, micro-organismen)
2. Stofeigenschappen bepalend voor lotgevallen en opname(stofeigenschappen)
Lotgevallen van een stof → manier waarop een stof zich gedraagt in het milieu
Sterk bepaald door enkele basale stofeigenschappen (bv wateroplosbaarheid, vluchtigheid, binding)
Stofeigenschappen vaak weergegeven als verdelings-/partitiecoëfficiënten (getallen die aangeven hoe
bepaalde hoeveelheid van stof zich verdeeld over twee media die met elkaar in contact staan)
Henry-coëfficiënt (H) → verhouding tussen dampdruk van stof in lucht & oplosbaarheid in water
H = dampdruk / wateroplosbaarheid
Wateroplosbaarheid → parameter die bepaalt hoeveel van de stof maximaal in water oplost
, Sorptiecoëfficiënt (Kd) → verdeling over bodem/sedimenten water -> mate waarin een stof door de
vaste fase van een bodem/sediment geadsorbeerd wordt
Kd = concentratie in bodem/sediment / concentratiein water
Afhankelijk van stof én bodemeigenschappen
Om te corrigeren voor invloed organisch stofgehalte op sorptie gebruikt men ook wel Koc
Koc → verdelingscoëfficiënt tussen organische fractievan bodem/sediment, uitgedrukt
als organisch koolstof en water
Koc = (Kd * 100) / % organische koolstof
Octanol-water-verdelingscoëfficiënt (Kow) → verdelingvan stof over n-octanol en water
Ko w = concentratie in octanol / concentratiein water
Kow is maat voor lipofiliteit, affiniteit van destof voor vet (n-octanol stimuleert biologische lipiden)
Meestal gewerkt met logaritme van Kow, want lipofielestoffen lossen vaak vele malen beter op in
octanol dan water
Hoge log Kow → bereiken mens via voeding (vette voedingsmiddelen),binden sterk aan dood
organisch materiaal (humus) dus weinig mobiel in bodem (nauwelijks in grondwater)
Bij organische stoffen meestal sterke correlatie tussen log Koc en log Kow -> mogelijk om Koc te
schatten op basis van Kow
Lipofiliteit stof → bepaald door polariteit molecuul
Ongelijke ladingsverdeling → in het molecuul zijn onderdelen met negatieve en andere
| onderdelen met positieve lading
\-> stof goed oplosbaar in water (polair oplosmiddel), maar slecht in vet
Polaire groepen: -COOH, -OH, -NO2 (met lading)
Apolaire groepen: -CH3, -Cl, C6H6 (zonder lading)
Meeste milieugevaarlijke stoffen komen lichaam binnen via diffusie (moet dan
fosfolipiden-membraan passeren -> makkelijker als lipofiel, dus hoge Kow)
Zuurdissociatieconstante (pKa) → bepaalt bij een zuur(HZ) de neiging tot afstoten van H+, dus ligging
van evenwicht HZ ← → H+ + Z_
< pH = < dissociatiegraad, dus hoe lager de pH, hoe meer van het zuur gedissocieerd is
pKb voor basen: pH > pKb = basen vooral in neutralevorm (meer lipofiel)
pH < pKb = H+ ion opgenomen, wordt positief geladenion
Evenwichtspartitietheorie → als verdelingscoëfficiënten bekend zijn, kan men deze evenwichtsverdeling
berekenen, zelfs zonder dat de stof werkelijk in het milieu aanwezig is
Persistentie → zeer persistent = lange halfwaardetijd (krijgt dan bioaccumulatie)
- Halfwaardetijd (t1/2 / DT50) → tijd die nodig is omde helft van de stof af te breken
Emissie = uitstoot
Immissie = opname → kan hele andere stof zijn dan uitgestoten is, door transformatieprocessen
Kwik (Hg): in milieu in metallische vorm → accumuleertin sedimenten op bodem van meren en rivieren als zeer slecht
+
oplosbare kwiksulfide (HgS) → bacteriën in sediment kunnen HgS omzetten in methylkwik (CH3H
g )en andere
gealkyleerde vormen → dat verdwijnt via luchtbellen naar atmosfeer en wordt omgezet in anorganisch kwik
⇒ maar methylkwik lost goed op in water en wordt geaccumuleerd door vissen
methylkwik bindt aan aminozuur cysteïne -> structurele gelijkenis met aminozuur methionine wat
bloed-hersenbarrière kan passeren → stof accumuleert in hersenen → kwikvergiftiging
