Samenvatting farmacologie
Hfst. 1: Farmacodynamiek
Aangrijpingspunten van geneesmiddelen:
- Niet specifiek
o Simpele fysisch-chemische werking
o Grote hoeveelheden nodig voor effect
o Voorbeelden: antacida, bulklaxativa, osmotische diuretica, …
- Specifiek
o Receptoren
o Ion-kanalen
o Opnamesystemen
o Enzymen
o (gen therapie)
Voorbeeld: inhibitie van zuursecretie bij maagzuur, maagzweren
Specifiek in de pariëtale cellen zorgen dat er minder zuur, protonen worden geproduceerd,
door middel van protonpomp inhibitoren
Andere manier door puur Antacida toe te dienen; dat zijn zouten die protonen neutraliseren,
bicarbonaatzouten
Sukralfat is een polymeerachtige verbinding die een beschermingslaag op de maagwand legt
Histamine H2 blokker gaat de histamine H2 receptor blokkeren, zodat histamine niet kan
binden
Chemische selectiviteit: de 3D ruimtelijke conformatie van een GM bepaalt de binding (affiniteit)
met zijn doelwit.
➔ Bvb: Angiotensine II is een octa-peptide. Vervanging van 1 AZ, of afsplitsing van 1 AZ leidt
tot activiteit verlies (= minder affiniteit).
Biologische specificiteit: wordt bepaald door verschillen in expressie van receptoren.
➔ Bvb: Angiotensine II medieert contractie van gladde spiercellen in bloedvaten, maar niet
in andere organen, dus thv van het GI-systeem zou het bijvoorbeeld niet voorkomen
,1.1 Aangrijpingspunten van geneesmiddelen
GM werken soms puur op fysische interacties.
➔ Vaak is er dan ook een hogere dosering nodig, richting de gram!
Andere GM werken specifiek op biologische interacties.
➔ Specifieke GM zitten in een doseringsrange van milligram!
➔ Receptoren
➔ Niet-receptoren: enzymen, transporters, ionenkanalen
Receptoren binden met een effect = agonist
Receptoren binden zonder effect = antagonist
Ionenkanalen kan je blokkeren = blockers, of wijzigen = modulatoren
Enzym inhibitors
Prodrugs: waarbij GM eerst in het lichaam geactiveerd wordt door een enzym, voor het een
actieve stof wordt.
,1.1.1 Receptoren
Receptoren zijn sensoren voor bepaalde moleculen, doe chemische communicatie tussen cellen
mogelijk maken. Ze hebben een grote chemische en biologische selectiviteit. O.b.v. hun
werkingsmechanisme kunnen ze in 4 klassen opgedeeld worden:
- Type 1: regelt rechtstreeks ionenkanalen = ionotrope receptoren
o Receptor wordt geactiveerd na binding met ligand, gevolgd door een ionenstroom,
wat kan leiden tot activerende (depolarisatie) of deactiverende (hyperpolarisatie)
ionenstroom
o Reactietijd: msec
o Bvb: Nicotine ACh receptoren
o In CZS, skeletspieren, want snelle werking is daar belangrijk
- Type 2: regelt op indirecte wijze via koppeling met G-eiwit = metabotrope receptoren (GPCR)
o Ca-release tgv IP3, cAMP, cGMP fosforylatie kunnen de activiteit beïnvloeden
o Reactietijd: seconden
o Bvb: Muscarine ACh receptoren
- Type 3: fosforyleert rechtstreeks eiwitten met tyrosine kinase activiteit
o Reactietijd: minuten, uren
o Bvb: insuline receptor, cytokine receptoren
o Vooral bij inflammatie, groeipathways, bvb kankerpathways, want tragere werking
- Type 4: Nucleaire receptoren
o Het is een IC-receptor, na binding zal het receptor-agonist complex naar de celkern
diffunderen en daar DNA-transcriptie beïnvloeden → trage werking
o Reactietijd: uren
o Bvb: receptoren voor glucocorticoïden en geslachtshormonen
3 verschillende G-eiwitten: Gq, Gs, Gi
Een vasculaire gladde spiercel heeft verschillende adrenerge
receptoren: 1 → gekoppeld aan Gq, en 2 → gekoppeld
aan Gs.
Gq-eiwit is betrokken bij de vorming van IP3; PIP2 wordt
gesplitst in IP3 en DAG. IP3 zorgt ervoor dat Ca wordt
vrijgesteld vanuit het SR. Er zal een Ca-instroom zijn, dat
gaat er voor zorgen dat MLCK gefosforyleerd wordt, en die
fosforylering geeft contractie!!
De beta receptor is gekoppeld aan Gs → door de koppeling
zal cAMP verhoogd worden → zet een rem op MLCK →
cAMP gaat er voor zorgen dat er relaxatie optreedt
1: bloeddruk verhogend
2: gebruikt bij astma, gaat de gladde spiercelen in de
bronchi relaxeren (bronchodilatatie)
, Beta receptoren komen ook voor op de cardiomyocyt
Genereert zijn eigen AP, dus eerst een beperkte Ca-
instroom. Pas in een tweede instantie zal er IC massaal Ca
worden vrijgesteld
Een verhoging van cAMP, zal via activering van PKA, Ca-
kanalen fosforyleren met toename van de Ca-influx, wat
resulteert in een toegenomen contractie (positief inotroop)
Type 3 receptor → tyrosine kinasen
Geactiveerde kinases gaan zorgen voor fosforylering van
andere EW → veroorzaken een hele cascade, dat nodig is
om het signaal te versterken
Op het einde van de rit gaan ze een groeitranscriptiefactor
fosforyleren → die gaat een dimeer vormen → migreert
naar de celkern → bindt DNA → gentranscriptie!
“-nibs”: verwijst naar alle GM die inwerken op de tyrosine
kinase pathways
Nucleaire receptoren → komen in de nucleus voor
Moleculen die een cholesterol skelet hebben met heel wat
aromatische ringen zijn heel lipofiel, dus gaan makkelijk
door het CM, komen in cytoplasma, binden aan
glucocorticoïd receptor, transloceren naar kern en binden
GRE/transcriptiefactoren
Receptoren in de celkern!!
Kunnen transcriptie inhiberen EN activeren
,1.2 Receptor interacties
De interactie van een GM met een receptor kunnen we op 2 manieren bestuderen:
- Meten van de binding van een GM op een receptor (affiniteit)
- Rechtstreeks het biologisch effect van een GM-receptor interactie te kwantificeren
(eenvoudiger & relevanter)
Agonist:
- Affiniteit / binding
- Activiteit / effect
Antagonist:
- Enkel affiniteit
- Geen effect => “blokker”
1.2.1 Agonist: binding
Voor kwantitatieve analyse van agonist-receptorinteractie gaan we uit van een reversibele
evenwichtsreactie tussen de vrije receptoren (R) en de agonist A (met concentratie XA).
➔ AR = agonist - receptor complex
➔ k+1 associatiesnelheidsconstante
➔ k-1 dissociatiesnelheidsconstante
Dit evenwicht volgt de “Wet van de Massawerking” waardoor we de Hill en Langmuir
vergelijking kunnen afleiden voor de fractie (pA) van de receptoren die bezet is:
PA = XA / (XA + KA)
➔ PA (bezettingsgraad) = NA / Ntot
➔ KA (dissociatieconstante) = k-1/k+1
➔ De Hill of Langmuir vergelijking beschrijft een hyperbool, die een symmetrische S-vorm
krijgt als de concentratie logaritmisch wordt uitgezet
➔ De evenwichtsconstante KA is karakteristiek voor de affiniteit (binding) van een agonist
aan een receptor, en is numeriek gelijk aan de concentratie, die 50% van de receptoren
bezet. KA = de concentratie agonist waarbij de helft van de receptoren bezet zijn (50%)
o Hoe hoger de affiniteit van de agonist voor de receptoren, hoe lager KA zal zijn!
o Hoe lager KA, hoe selectiever de molecule
als XA >> KA dan: PA ~ XA/XA = 1 (of 100%)
als XA = KA dan: PA = ½ (50% bezet)
, A) Concentratie-Antwoord curve
Als het effect (antwoord) in functie van de dosis of concentratie wordt uitgezet, verkrijgen we een
concentratie-effect curve (CEV).
EC50 kan worden afgelezen: is de concentratie die 50% van het maximaal antwoord
induceert → EC50 is een maat voor de potentie van een agonist.
Daarnaast kan het maximale effect (Emax) worden bepaald → Emax is een maat voor de
effectiviteit van een agonist, en hangt af van de intrinsieke activiteit van de agonist
2 GM vergelijken: als de curve naar links verschuift heb je minder van het GM nodig. Je hebt
minder van A nodig om eenzelfde effect te bekomen => GM A is potenter!
De EC50 waarde wordt vaak ook uitgedrukt als pD2 waarde: pD2 = - log(EC50). → Hoe groter
de pD2, hoe potenter de agonist.
Een agonist met pD2 van 6 zal bij 1 µM een half maximaal effect uitlokken.
(pD2: altijd positieve getallen)
EC50 bepalen van C? => Relatieve eigen maxima bekijken, dat hier op 50% zit → EC50
bepalen van 50%, daarvan de helft nemen (ongeveer 25%)
B) EC50 (effect) versus KA (binding)
Effect op de Y-as
A: effect i.f.v. de concentratie
B: effect i.f.v. de bezettingsgraad
o 1 op 1 gekoppeld, dan moet je een perfecte rechte hebben.. → dat zie je hier niet
o Paarse curve: 20% van de receptoren zijn bezet en toch al meer dan 70% effect? =>
receptorreserve!
Hfst. 1: Farmacodynamiek
Aangrijpingspunten van geneesmiddelen:
- Niet specifiek
o Simpele fysisch-chemische werking
o Grote hoeveelheden nodig voor effect
o Voorbeelden: antacida, bulklaxativa, osmotische diuretica, …
- Specifiek
o Receptoren
o Ion-kanalen
o Opnamesystemen
o Enzymen
o (gen therapie)
Voorbeeld: inhibitie van zuursecretie bij maagzuur, maagzweren
Specifiek in de pariëtale cellen zorgen dat er minder zuur, protonen worden geproduceerd,
door middel van protonpomp inhibitoren
Andere manier door puur Antacida toe te dienen; dat zijn zouten die protonen neutraliseren,
bicarbonaatzouten
Sukralfat is een polymeerachtige verbinding die een beschermingslaag op de maagwand legt
Histamine H2 blokker gaat de histamine H2 receptor blokkeren, zodat histamine niet kan
binden
Chemische selectiviteit: de 3D ruimtelijke conformatie van een GM bepaalt de binding (affiniteit)
met zijn doelwit.
➔ Bvb: Angiotensine II is een octa-peptide. Vervanging van 1 AZ, of afsplitsing van 1 AZ leidt
tot activiteit verlies (= minder affiniteit).
Biologische specificiteit: wordt bepaald door verschillen in expressie van receptoren.
➔ Bvb: Angiotensine II medieert contractie van gladde spiercellen in bloedvaten, maar niet
in andere organen, dus thv van het GI-systeem zou het bijvoorbeeld niet voorkomen
,1.1 Aangrijpingspunten van geneesmiddelen
GM werken soms puur op fysische interacties.
➔ Vaak is er dan ook een hogere dosering nodig, richting de gram!
Andere GM werken specifiek op biologische interacties.
➔ Specifieke GM zitten in een doseringsrange van milligram!
➔ Receptoren
➔ Niet-receptoren: enzymen, transporters, ionenkanalen
Receptoren binden met een effect = agonist
Receptoren binden zonder effect = antagonist
Ionenkanalen kan je blokkeren = blockers, of wijzigen = modulatoren
Enzym inhibitors
Prodrugs: waarbij GM eerst in het lichaam geactiveerd wordt door een enzym, voor het een
actieve stof wordt.
,1.1.1 Receptoren
Receptoren zijn sensoren voor bepaalde moleculen, doe chemische communicatie tussen cellen
mogelijk maken. Ze hebben een grote chemische en biologische selectiviteit. O.b.v. hun
werkingsmechanisme kunnen ze in 4 klassen opgedeeld worden:
- Type 1: regelt rechtstreeks ionenkanalen = ionotrope receptoren
o Receptor wordt geactiveerd na binding met ligand, gevolgd door een ionenstroom,
wat kan leiden tot activerende (depolarisatie) of deactiverende (hyperpolarisatie)
ionenstroom
o Reactietijd: msec
o Bvb: Nicotine ACh receptoren
o In CZS, skeletspieren, want snelle werking is daar belangrijk
- Type 2: regelt op indirecte wijze via koppeling met G-eiwit = metabotrope receptoren (GPCR)
o Ca-release tgv IP3, cAMP, cGMP fosforylatie kunnen de activiteit beïnvloeden
o Reactietijd: seconden
o Bvb: Muscarine ACh receptoren
- Type 3: fosforyleert rechtstreeks eiwitten met tyrosine kinase activiteit
o Reactietijd: minuten, uren
o Bvb: insuline receptor, cytokine receptoren
o Vooral bij inflammatie, groeipathways, bvb kankerpathways, want tragere werking
- Type 4: Nucleaire receptoren
o Het is een IC-receptor, na binding zal het receptor-agonist complex naar de celkern
diffunderen en daar DNA-transcriptie beïnvloeden → trage werking
o Reactietijd: uren
o Bvb: receptoren voor glucocorticoïden en geslachtshormonen
3 verschillende G-eiwitten: Gq, Gs, Gi
Een vasculaire gladde spiercel heeft verschillende adrenerge
receptoren: 1 → gekoppeld aan Gq, en 2 → gekoppeld
aan Gs.
Gq-eiwit is betrokken bij de vorming van IP3; PIP2 wordt
gesplitst in IP3 en DAG. IP3 zorgt ervoor dat Ca wordt
vrijgesteld vanuit het SR. Er zal een Ca-instroom zijn, dat
gaat er voor zorgen dat MLCK gefosforyleerd wordt, en die
fosforylering geeft contractie!!
De beta receptor is gekoppeld aan Gs → door de koppeling
zal cAMP verhoogd worden → zet een rem op MLCK →
cAMP gaat er voor zorgen dat er relaxatie optreedt
1: bloeddruk verhogend
2: gebruikt bij astma, gaat de gladde spiercelen in de
bronchi relaxeren (bronchodilatatie)
, Beta receptoren komen ook voor op de cardiomyocyt
Genereert zijn eigen AP, dus eerst een beperkte Ca-
instroom. Pas in een tweede instantie zal er IC massaal Ca
worden vrijgesteld
Een verhoging van cAMP, zal via activering van PKA, Ca-
kanalen fosforyleren met toename van de Ca-influx, wat
resulteert in een toegenomen contractie (positief inotroop)
Type 3 receptor → tyrosine kinasen
Geactiveerde kinases gaan zorgen voor fosforylering van
andere EW → veroorzaken een hele cascade, dat nodig is
om het signaal te versterken
Op het einde van de rit gaan ze een groeitranscriptiefactor
fosforyleren → die gaat een dimeer vormen → migreert
naar de celkern → bindt DNA → gentranscriptie!
“-nibs”: verwijst naar alle GM die inwerken op de tyrosine
kinase pathways
Nucleaire receptoren → komen in de nucleus voor
Moleculen die een cholesterol skelet hebben met heel wat
aromatische ringen zijn heel lipofiel, dus gaan makkelijk
door het CM, komen in cytoplasma, binden aan
glucocorticoïd receptor, transloceren naar kern en binden
GRE/transcriptiefactoren
Receptoren in de celkern!!
Kunnen transcriptie inhiberen EN activeren
,1.2 Receptor interacties
De interactie van een GM met een receptor kunnen we op 2 manieren bestuderen:
- Meten van de binding van een GM op een receptor (affiniteit)
- Rechtstreeks het biologisch effect van een GM-receptor interactie te kwantificeren
(eenvoudiger & relevanter)
Agonist:
- Affiniteit / binding
- Activiteit / effect
Antagonist:
- Enkel affiniteit
- Geen effect => “blokker”
1.2.1 Agonist: binding
Voor kwantitatieve analyse van agonist-receptorinteractie gaan we uit van een reversibele
evenwichtsreactie tussen de vrije receptoren (R) en de agonist A (met concentratie XA).
➔ AR = agonist - receptor complex
➔ k+1 associatiesnelheidsconstante
➔ k-1 dissociatiesnelheidsconstante
Dit evenwicht volgt de “Wet van de Massawerking” waardoor we de Hill en Langmuir
vergelijking kunnen afleiden voor de fractie (pA) van de receptoren die bezet is:
PA = XA / (XA + KA)
➔ PA (bezettingsgraad) = NA / Ntot
➔ KA (dissociatieconstante) = k-1/k+1
➔ De Hill of Langmuir vergelijking beschrijft een hyperbool, die een symmetrische S-vorm
krijgt als de concentratie logaritmisch wordt uitgezet
➔ De evenwichtsconstante KA is karakteristiek voor de affiniteit (binding) van een agonist
aan een receptor, en is numeriek gelijk aan de concentratie, die 50% van de receptoren
bezet. KA = de concentratie agonist waarbij de helft van de receptoren bezet zijn (50%)
o Hoe hoger de affiniteit van de agonist voor de receptoren, hoe lager KA zal zijn!
o Hoe lager KA, hoe selectiever de molecule
als XA >> KA dan: PA ~ XA/XA = 1 (of 100%)
als XA = KA dan: PA = ½ (50% bezet)
, A) Concentratie-Antwoord curve
Als het effect (antwoord) in functie van de dosis of concentratie wordt uitgezet, verkrijgen we een
concentratie-effect curve (CEV).
EC50 kan worden afgelezen: is de concentratie die 50% van het maximaal antwoord
induceert → EC50 is een maat voor de potentie van een agonist.
Daarnaast kan het maximale effect (Emax) worden bepaald → Emax is een maat voor de
effectiviteit van een agonist, en hangt af van de intrinsieke activiteit van de agonist
2 GM vergelijken: als de curve naar links verschuift heb je minder van het GM nodig. Je hebt
minder van A nodig om eenzelfde effect te bekomen => GM A is potenter!
De EC50 waarde wordt vaak ook uitgedrukt als pD2 waarde: pD2 = - log(EC50). → Hoe groter
de pD2, hoe potenter de agonist.
Een agonist met pD2 van 6 zal bij 1 µM een half maximaal effect uitlokken.
(pD2: altijd positieve getallen)
EC50 bepalen van C? => Relatieve eigen maxima bekijken, dat hier op 50% zit → EC50
bepalen van 50%, daarvan de helft nemen (ongeveer 25%)
B) EC50 (effect) versus KA (binding)
Effect op de Y-as
A: effect i.f.v. de concentratie
B: effect i.f.v. de bezettingsgraad
o 1 op 1 gekoppeld, dan moet je een perfecte rechte hebben.. → dat zie je hier niet
o Paarse curve: 20% van de receptoren zijn bezet en toch al meer dan 70% effect? =>
receptorreserve!
