Samenvatting MA2: Problemen v Erfelijkheid, kind en adolescent - volledig partim genetica

Problemen van Erfelijkheid, Kind en adolescent

MEDISCHE GENETICA
1. Inleiding tot Medische genetica
Definities
Klinische genetica
~ toepassen van genetisch onderzoek in de menselijke geneeskunde en gezondheidszorg
 Klinische-genetische diagnostiek
 erfelijke aandoeningen, afwijkingen, syndromen…
 Interpretatie en vertaling van laboresultaten
 Erfelijkheidsadvies
o Medische feiten begrijpen
o Inzicht in erfelijkheid en kans op overerving
o Keuzemogelijkheden
o Aanpassing/handelen om te optimaliseren
 actueel
~ enkel voor zeldzame, erfelijke aandoeningen (Mendeliaans)
Zeldzame ziekte
EU: < 1/2000
USA: minder dan 200.000 getroffene
Cijfers
 6-10% wereldbevolking wordt door zeldzame aandoening getroffen
 80% hiervan zijn genetisch
 Kenmerken
o Congenitaal
 bij geboorte of op kinderleeftijd
(niet elke congenitale afwijking is genetisch)
o Late-onset
o Zichtbaar/niet-zichtbaar
o Meeste geen GM
 met juiste behandeling en medische zorg; kwaliteit van leven verbeteren
+ levensverwachtingñ
o Mogelijkheid tot PND of PID/PGT
 Vaak duurt het jaren voor goede diagnose
 moet sneller gebeuren

Wanneer denken aan een erfelijke aandoening!!!
~ kapstokken
 Aanwezigheid dysmorfe kenmerken
 Clustering klinische afwijkingen
 combo: klinische kenmerken, labo-afwijkingen, persoonlijke en familiale VG
 Verdachte FA
 Aanwezigheid neurocognitieve stoonrnis

Stambomen
 Adviesvrager
= indexpt = proband
1

,Problemen van Erfelijkheid, Kind en adolescent
 aangeduid met pijl
 Man = vierkant, vrouw = bol
 Gekleurd = aangetast
 Dubbele streep = consanguin
 Drager/heterozygoot = half ingekleurd
 Gekleurd bolletje in grote bol = X-gebonden ~ drager

Verdachte familiale anamneses
 Op vroege leeftijd dementie
 Familiale anamnese spierziektes + Gower’s sign
 Ernstige recidiverende ziektes
+ L en G curve buigt af  denk aan muco!!  zweettest
 VG van miskramen
 Multiple congenitale afwijkingen in familie
 Dysmorfe (gelaats)kenmerken
 Floppy infant
hypotone baby: ~ spierzwakte, hyperlaxiteit?
 Vertraagde neurocognitieve/motore ontwikkeling
 Abnormaal gestalte
o Te groot? Pectus excavatum/carinatum?
o Scoliose?
o Arachnodactylie = fijne, lange vingers
 Clustering van symptomen die op het eerste zicht niets met elkaar te maken hebben
 Familiaal voorkomen van borst- en ovariumkanker (zeker op vroege leeftijd)

Interpretatie van een stamboom
 nodig om hypotheses voorop te stellen omtrent mogelijke onderliggende oorzaak
1/ chromosomale afwijking
~ combo multiple congenitale afwijkingen, dysmorfe kenmerken, MR,
meerdere miskramen…
 doet chromosomale afwijking vermoeden
2/ monogenische (Mendeliaanse) afwijking
- AD met voleldige of onvolledige penetrantie
- AR
- X-gebonden overerving (recessief of dominant)
- mitochondriale aandoening
3/ miltifactoriële aandoening (meeste)
4/ niet-genetisch bepaalde aandoening
Autosomaal dominante overerving
 Komt doorgaans voor in alle generaties
 Verticaal patroon ~ stamboom
 1 van ouders is meestal aangetast
 cave: ne novo mutaties!!
 Beide geslachten even grote kans
 Risico overerving
 50%
Bv.
Marfan, Huntington, HBOC (Hereditair Borst- en Ovariumcarcinoom Syndroom), Lynch
(HNPCC), achondroplasie, NF1
2

,Problemen van Erfelijkheid, Kind en adolescent
PITFALLS
Penetrantie
= proportie mensen met bepaald genotype die daadwerkelijk fenotype vertonen
--> gen hebben, maar geen kliniek
 Vele aandoeningen: geen volledige penetrantie
 Verschillende syndromen, verschillende penetrantie, maar ook binnen een
syndroom kunnen bepaalde kenmerken een verschillende penetrantie tonen
 Sommige hebben leeftijdsgebonden penetrantie ~ late-onset?
 bv. huntington
HBOC
- borstCA bij BRCA1 ~ 70% penetrantie tegen 80j
- ovariumCA bij BRCA1 ~ 45% tegen 80j
Zv Huntington
- 100% (volledig penetrant)
- penetrantie = leeftijdsgebonden (ñ vanaf 20-30j, volledig bij 60-65j)
- indien vader aangetast, age of onset ò (niet bij moeder)

Pleiotropie
= multiple fenotypische effecten van defect in 1 gen
~ vnl wanneer effecten niet duidelijk zijn gerelateerd aan elkaar
Birt-Hoff-Dubé syndroom
= genodermatose (FCLN-gen ~ folliculine) – AD
~ typische clustering van symptomen
- fibrofolliculomen vanaf 20-30j
- longcystes
- niertumoren
- symptomen startend vanaf volwassen leeftijd
MARFAN SYNDROOM
= één van meest frequente erfelijke BW-aandoeningen
- AD
- mutatie FBN1-gen ~ Fibrilline
- verlies elastinevezels in vele orgaansystemen
 PLEIOTROPIE: - mitralisklepprolaps, aortaworteldilatatie
- ernstige myoptie, luxatie ooglens
- groot, slank, lange ledematen, scoliose
- arachnodactylie, pectusafwijkingen
Variabele expressie
= waaier van symptomen en karakteristieken die gezien kunnen worden in
verschillende individuen met dezelfde genetische afwijking
 1 aandoening, verschillende kliniek
oorzaken
1/ modificerende genen
~ modificeren fenotype van genafwijking in ander gen
2/ omgevingsfactoren

NEUROFIBROMATOSE TYPE I (NF1)
~ zeer uitgesproken variabele expressie
 enorme invloed van modificerende genen (zelfs twins)
- AD (NF1-gen: loss-of-function tumorsuppressor gen)
3

, Problemen van Erfelijkheid, Kind en adolescent
- 50% sporadisch
- volledig penetrant, variabele expressie
 ≥ 6 café au lait vlekken
 Lisch noduli (iris)
 Botletsels
 Sproeten op plaatsen zonder zon
 ≥ 2 neurofibroma’s
 Opticaglioma’s
 Predispositie borstCA
Autosomaal recessieve overerving
 Horizontaal patroon door stamboom
~ ≠ kinderen aangetast, maar ouders en kinderen van die kinderen niet
Cave: vaak maar 1 persoon aangetast
 Beide ouders zijn drager, maar vertonen meestal geen ziekte
 Consanguiniteit: soms terugkerende AR-ziekte in meerdere generaties
~ lijkt op AD!
 Risico overerving
 25% (50% drager)
Bv.
Mucoviscidose, phenylketonurie (stofwisselingsziekten), spinale musculaire atrofie (SMA)
Opm. enzymdefecten
 meestal AR (anders te ernstig) <--> structurele EW meestal AD
X-gebonden recessieve overerving (geslachtsgebonden)
 Aangetaste individuen doorgaan jongens
 Vrouwen kunnen drager zijn (gezond)
 Aangetaste jongens via maternale lijn (krijgen X) verwant
 Nooit van vader op zoon
 Ouders en kinderen van aangetaste individuen: doorgaans gezond of drager
 Broers: 50% risico ook aangetast te zijn
 Zussen: 50% risico om gezonde drager te zijn
Bv.
Ziekte van Duchenne, hemofilie (A en B)
X-gebonden dominante overerving (geslachtsgebonden)
 Gelijkaardig aan AD
Maar: geen zonen van een aangetaste man heeft de aandoening
 Aandoening vaak milder, variabeler bij vrouwen dan bij mannen (1 vs 2 X)
 Cave: de novo mutaties (FA -?)
Bv.
Rett syndroom, Syndroom van Alport
Mitochondriale overerving
 Maternale overerving: mitochondriën via eicel
 Zowel jongens als meisjes kunnen mitochondriale ziekte hebben
 Mitochondriaal DNA
o Circulair, 37 genen
o rRNA, tRNA, enzymen belangrijk voor oxidatieve fosforylering (cel-AH)
Homoplasie
= situatie: enkel identieke mtDNA-kopieën in mitochondrion
Heteroplasie
= aanwezigheid van niet-identieke mtDNA-kopieën
4