Genetica
Les 2: mendeliaanse erfelijkheid
Algemeen overzicht
Mendeliaanse overerving
monogeen
Autosomaal dominant Autosomaal recessief X gebonden
Herhalingsrisico 50% 25% (als beide ouders
drager zijn)
Soort overerving Verticaal (geen Horizontaal Schuin
generaties overslagen,
gaat van de ene over
op de andere)
Mensen zonder de Nee Ja; ze zijn dan Ja vooral vrouwen
aandoening... heterozygoot = drager
kunnen het
doorgeven?
Mannen of vrouwen beide Beide kunnen drager zijn Vooral mannen
Beide kunnen
homozygoot zijn
Uitzonderingen De novo mutaties
Onvolledige
penetrantie
Variabele expressie
Gonadaal mozaïcisme
Homozygoten voor
dominante
aandoening
Niet-Mendeliaanse erfelijkheid
- Mozaïcisme
- Genomische imprinting & epigenetische erfelijkheid
- Uniparentele disomie
- Mitochondriële erfelijkheid
- Onstabiele trinucleotide repeats
Autosomaal dominant – uitzonderingen
De novo mutaties
Ernst van de aandoening heeft verband met frequentie van de novo mutaties
ZEER ERNSTIG
- Nieuwe mutaties voor de aandoening zijn frequent
- Bv lethaal of met infertiliteitsproblemen
, o Kinderen sterven nog voor geboorte of kort erna of kunnen geen nageslacht krijgen.
Maw de mutatie kan niet doorgegeven worden en er worden veel nieuwe mutaties
aangemaakt voor deze ziekte/aandoening
MINDER ERNSTIG
- Nieuwe mutaties voor de aandoening zijn minder frequent
o Want personen sterven minder makkelijk en dus krijgen reeds kinderen (daarna pas
uitkomen van mutatie) en mutatie is dan al doorgegeven aan de kinderen (zelfde
mutatie dus!!)
Onvolledige penetrantie
Penetrantie: alles of niets fenomeen;
Bij verminderde of onvolledige penetrantie wordt een generatie overgeslagen, die mensen vertonen
de ziekte of aandoening NIET. Volgende generatie heeft het dan wel weer!
Bv. Split hand/split foot afwijking
Variabele expressie
De meeste dominante aandoening gaan gepaard met variabele expressie, het is dus MEER DE REGEL
DAN UITZONDERING
- Partiële manifestaties
- Wisselende ernst of wisselende leeftijd
Bv borstkanker en ovariumkanker door BRCA1
- Verminderde penetratie: iemand heeft het, volgende generatie niet, dan weer wel
- Variabele expressie: leeftijd die verschilt, ook het aantal tumoren
Bv. holoprosencefalie
Verklaring variabele expressie
- Uitzonderlijk door somatisch mozaïcisme
Gonadaal mozaïcisme
- Bij de novo mutaties altijd rekening houden met gonadaal mozaïcisme = bij een van de
ouders hadden de gonaden/geslachtscellen de mutatie al
- Kans is klein; empirisch (uit ervaring) risico op herhaling is dan ook slechts licht verhoogd
(1%)
Sporadisch voorkomen: in de familie is er nog geen eerder geval met de autosomaal dominante
aandoening; inschatting op herhalingsrisico is moeilijk. Dus rekening houden met volgende
- Ouder heef het idd niet
o De novo mutatie (vaak)
- Ouder heeft het toch maar:
o variabele expressie en de kenmerken zijn gwn enorm mild
o Aandoening is niet tot uiting gekomen (late onset)
o Non-penetrantie (1 vd ouders is drager maar komt niet tot uiting)
o Somatisch mozaïcisme of gonadaal mozaïcisme – kan men niet aantonen
,Homozygoten voor dominantie aandoening*
- Beide allelen bevatten de aandoening
o Fenotype is vaak ernstiger – bv achondroplasie
o Bij een normale dominante autosomale aandoening is het verschil in ernst niet te
merken - Huntington
- Komt niet vaak voor; als ze voorkomen kan het komen door
o Assortatief huwen (beide hebben de aandoening bv achondroplasie)
o Consanguine huwelijken
Autosomaal recessief
- Horizontale overerving
- Ouders telkens als drager beschouwen – 50%
o Kinderen hebben dus telkens 50% kans zo’n allel over te krijgen; om effectief
recessief te zijn 25%
o Kind zonder aandoening: 2/3 kans op dragerschap
!! gn rekening gehouden met eventuele de novo mutatie en dat slechts 1 ouder drager is !!
!! kans dat niet verwante partner drager is, is 1/100 !!
1
∗1
100
∗2 1
2 =
∗1 600
3
2
- Meestal zeldzaam
- Kans op dragerschap stijgt bij meer frequentere aandoeningen
- Kans op dragerschap stijgt bij consanguine huwelijken
Samenvattend schema
MUCOVISCIDOSE!! Kans op dragerschap Kans op aandoening
Populatie risico 1/22 (tov 1/100 bij 1
∗1
zeldzame aandoening) 22
∗1
22 1
=
4 1936
Tov zeldzame aandoening
1
∗1
100
∗1
100 1
=
4 40.000
Zeldzame AR Uw broer/zus heeft 2/3 2
∗1
aandoeningen (zonder het 3
zelf aandoening te Jij hebt het niet ∗1
22 1
hebben Je wilt kinderen =
4 132
Tov 1/600 bij zeldzame
, aandoening (1/22 -> 1/100)
jij hebt een kind met Van mij: 1/1 1
∗1
de aandoening Van mijn zus/broer: 1/2 2
je zus/broer wilt een ∗1
22 1
kindje =
4 176
Consanguiniteit Incest 30-50%
(algemene cijfers) Neef - nicht 6%
Achterneef- 4.5%
achternicht
Hardy Weinberg principe
consanguiniteit
2% vd bevolking in Europa heeft een autosomale recessieve aandoening door consanguiniteit; in de
gehele wereldbevolking is dat percentage 20%.
Genetische heterogeniteit
Vindt men ook terug bij autosomaal dominant en X gebonden aandoeningen
Allelische heterogeniteit
Autosomaal recessief: 2 allelen hebben een mutatie
- Zelfde mutatie: bij consanguiniteit: homozygoot
- Verschillende mutatie: compound heterozygote/samengestelde heterozygoot
Diagnose AR
!! twee mutaties op hetzelfde gen vinden? !! -> beide ouders dus testen en aantonen dat ze trans zijn
ipv cis
Niet allelische heterogeniteit
Mutaties in verschillende genen
Gevolgen genetische heterogeniteit
Genotype fenotype correlatie
- Type mutatie binnen zelfde allel -> invloed op fenotype
- DUS verschillende mutaties in hetzelfde gen (allelische heterogeniteit) kunnen verschillende
aandoeningen geven
Nt allelische heterogeniteit biedt verklaringen
- Verklaart wrm erfelijke doofheid bij een kind met 2 dove ouders minder frequent voorkomt
(10%)
Interfamiliair variabiliteit > intrafamiliair variabiliteit
- Omdat binnen eenzelfde familie vaak dezelfde mutatie wordt doorgegeven en dus hetzelfde
effect teweeg brengt
DNA diagnostiek
- Hele gen of meerdere genen onderzoeken naar mutaties = tijdsrovend => duur
Les 2: mendeliaanse erfelijkheid
Algemeen overzicht
Mendeliaanse overerving
monogeen
Autosomaal dominant Autosomaal recessief X gebonden
Herhalingsrisico 50% 25% (als beide ouders
drager zijn)
Soort overerving Verticaal (geen Horizontaal Schuin
generaties overslagen,
gaat van de ene over
op de andere)
Mensen zonder de Nee Ja; ze zijn dan Ja vooral vrouwen
aandoening... heterozygoot = drager
kunnen het
doorgeven?
Mannen of vrouwen beide Beide kunnen drager zijn Vooral mannen
Beide kunnen
homozygoot zijn
Uitzonderingen De novo mutaties
Onvolledige
penetrantie
Variabele expressie
Gonadaal mozaïcisme
Homozygoten voor
dominante
aandoening
Niet-Mendeliaanse erfelijkheid
- Mozaïcisme
- Genomische imprinting & epigenetische erfelijkheid
- Uniparentele disomie
- Mitochondriële erfelijkheid
- Onstabiele trinucleotide repeats
Autosomaal dominant – uitzonderingen
De novo mutaties
Ernst van de aandoening heeft verband met frequentie van de novo mutaties
ZEER ERNSTIG
- Nieuwe mutaties voor de aandoening zijn frequent
- Bv lethaal of met infertiliteitsproblemen
, o Kinderen sterven nog voor geboorte of kort erna of kunnen geen nageslacht krijgen.
Maw de mutatie kan niet doorgegeven worden en er worden veel nieuwe mutaties
aangemaakt voor deze ziekte/aandoening
MINDER ERNSTIG
- Nieuwe mutaties voor de aandoening zijn minder frequent
o Want personen sterven minder makkelijk en dus krijgen reeds kinderen (daarna pas
uitkomen van mutatie) en mutatie is dan al doorgegeven aan de kinderen (zelfde
mutatie dus!!)
Onvolledige penetrantie
Penetrantie: alles of niets fenomeen;
Bij verminderde of onvolledige penetrantie wordt een generatie overgeslagen, die mensen vertonen
de ziekte of aandoening NIET. Volgende generatie heeft het dan wel weer!
Bv. Split hand/split foot afwijking
Variabele expressie
De meeste dominante aandoening gaan gepaard met variabele expressie, het is dus MEER DE REGEL
DAN UITZONDERING
- Partiële manifestaties
- Wisselende ernst of wisselende leeftijd
Bv borstkanker en ovariumkanker door BRCA1
- Verminderde penetratie: iemand heeft het, volgende generatie niet, dan weer wel
- Variabele expressie: leeftijd die verschilt, ook het aantal tumoren
Bv. holoprosencefalie
Verklaring variabele expressie
- Uitzonderlijk door somatisch mozaïcisme
Gonadaal mozaïcisme
- Bij de novo mutaties altijd rekening houden met gonadaal mozaïcisme = bij een van de
ouders hadden de gonaden/geslachtscellen de mutatie al
- Kans is klein; empirisch (uit ervaring) risico op herhaling is dan ook slechts licht verhoogd
(1%)
Sporadisch voorkomen: in de familie is er nog geen eerder geval met de autosomaal dominante
aandoening; inschatting op herhalingsrisico is moeilijk. Dus rekening houden met volgende
- Ouder heef het idd niet
o De novo mutatie (vaak)
- Ouder heeft het toch maar:
o variabele expressie en de kenmerken zijn gwn enorm mild
o Aandoening is niet tot uiting gekomen (late onset)
o Non-penetrantie (1 vd ouders is drager maar komt niet tot uiting)
o Somatisch mozaïcisme of gonadaal mozaïcisme – kan men niet aantonen
,Homozygoten voor dominantie aandoening*
- Beide allelen bevatten de aandoening
o Fenotype is vaak ernstiger – bv achondroplasie
o Bij een normale dominante autosomale aandoening is het verschil in ernst niet te
merken - Huntington
- Komt niet vaak voor; als ze voorkomen kan het komen door
o Assortatief huwen (beide hebben de aandoening bv achondroplasie)
o Consanguine huwelijken
Autosomaal recessief
- Horizontale overerving
- Ouders telkens als drager beschouwen – 50%
o Kinderen hebben dus telkens 50% kans zo’n allel over te krijgen; om effectief
recessief te zijn 25%
o Kind zonder aandoening: 2/3 kans op dragerschap
!! gn rekening gehouden met eventuele de novo mutatie en dat slechts 1 ouder drager is !!
!! kans dat niet verwante partner drager is, is 1/100 !!
1
∗1
100
∗2 1
2 =
∗1 600
3
2
- Meestal zeldzaam
- Kans op dragerschap stijgt bij meer frequentere aandoeningen
- Kans op dragerschap stijgt bij consanguine huwelijken
Samenvattend schema
MUCOVISCIDOSE!! Kans op dragerschap Kans op aandoening
Populatie risico 1/22 (tov 1/100 bij 1
∗1
zeldzame aandoening) 22
∗1
22 1
=
4 1936
Tov zeldzame aandoening
1
∗1
100
∗1
100 1
=
4 40.000
Zeldzame AR Uw broer/zus heeft 2/3 2
∗1
aandoeningen (zonder het 3
zelf aandoening te Jij hebt het niet ∗1
22 1
hebben Je wilt kinderen =
4 132
Tov 1/600 bij zeldzame
, aandoening (1/22 -> 1/100)
jij hebt een kind met Van mij: 1/1 1
∗1
de aandoening Van mijn zus/broer: 1/2 2
je zus/broer wilt een ∗1
22 1
kindje =
4 176
Consanguiniteit Incest 30-50%
(algemene cijfers) Neef - nicht 6%
Achterneef- 4.5%
achternicht
Hardy Weinberg principe
consanguiniteit
2% vd bevolking in Europa heeft een autosomale recessieve aandoening door consanguiniteit; in de
gehele wereldbevolking is dat percentage 20%.
Genetische heterogeniteit
Vindt men ook terug bij autosomaal dominant en X gebonden aandoeningen
Allelische heterogeniteit
Autosomaal recessief: 2 allelen hebben een mutatie
- Zelfde mutatie: bij consanguiniteit: homozygoot
- Verschillende mutatie: compound heterozygote/samengestelde heterozygoot
Diagnose AR
!! twee mutaties op hetzelfde gen vinden? !! -> beide ouders dus testen en aantonen dat ze trans zijn
ipv cis
Niet allelische heterogeniteit
Mutaties in verschillende genen
Gevolgen genetische heterogeniteit
Genotype fenotype correlatie
- Type mutatie binnen zelfde allel -> invloed op fenotype
- DUS verschillende mutaties in hetzelfde gen (allelische heterogeniteit) kunnen verschillende
aandoeningen geven
Nt allelische heterogeniteit biedt verklaringen
- Verklaart wrm erfelijke doofheid bij een kind met 2 dove ouders minder frequent voorkomt
(10%)
Interfamiliair variabiliteit > intrafamiliair variabiliteit
- Omdat binnen eenzelfde familie vaak dezelfde mutatie wordt doorgegeven en dus hetzelfde
effect teweeg brengt
DNA diagnostiek
- Hele gen of meerdere genen onderzoeken naar mutaties = tijdsrovend => duur
