Samenvatting H4 prof.Baes

H4: signaaltransductie
Intercellulaire communicatie

 Noodzakelijk voor regeling van:
o Groei
o Differentiatie
o Metabolisme
 Directe cel-cel contacten tussen naburige cellen
o Belangrijk voor werking van weefsels tijdens ontwikkeling en volwassen toestand
o Integrines en cadherines zowel adhesiemoleculen als signaalmoleculen voor celdeling en
overleving
 Secretie van signaalmoleculen die op korte of lange afstand inwerken op receptoren
o Chemisch zeer verscheidend bv. AZ-derivaten, peptiden, eiwitten, nucleotiden, …

Communicatie door extracellulaire signalen:

1. Synthese van signaal molecule
2. Afgifte
3. Transport naar doelwit
4. Detectie door receptor
5. Activatie van 1 of meerdere signaaltransductiewegen
 In cytosol
 In kern (transcriptie verhogen/verlagen)
6. Functionele verandering in doelwitcel
 Metabolisme
 Celdeling
 Differentiatie
 Celdood
 Beweging
7. Verwijderen signaalmolecule


1 SOORTEN SIGNAALMOLECULEN
1.1.1 Volgens afstand van werking
 Endocriene signalen (of hormonen): in bloedstroom
 Insuline
 Schildklierhormoon
 Adrenaline
 Paracriene signalen: lokale mediatoren die inwerken op naburige cellen vb. inflammatie regelen
of wondheling helpen
 Histamine
 NO
 Groeifactoren

,  Autocriene signalen: vb. groeifactoren
 Neuronale signalen (of neurotransmittors): elektrische signalen worden geleid over membraan
van uitlopers zenuwcellen + worden aan uiteinde omgezet in vrijzetting neurotransmittors in
synaps (nauwe spleet tussen axonuiteinde en doelwitcel)
 Vorm van paracriene signalen
 Doelwit kan andere zenuwcel zijn of spiercel
 Meestal kleine hydrofiele moleculen afgeleid van bepaalde AZ
 Gevormd door decarboxylatie en andere modificaties van respectievelijke AZ
 Sommige functioneren ook als hormoon (bv. adrenaline)

Boodschappermoleculen werken op verschillende wijzen  verschillende responsen in doelwit bv.
acetylcholine  vertraging hartslag + secretie van speeksel + spiercontractie

1.1.2 Volgens chemische eigenschappen
 Hydrofiele signaalmoleculen: binden aan oppervlaktereceptoren in plasmamembraan
o Grote moleculen zoals peptiden en eiwitten bv. insuline
o Kleine geladen moleculen zoals neurotransmittors
 Lipofiele moleculen:
o Diffunderen door plasmamembraan, eventueel tot in kern en binden aan nucleaire
receptoren
 Estradiol
 Cortisol
 Retinoïnezuur
o Sommige binden op plasmamembraanreceptoren bv. prostaglandines
 Gas: diffunderen door plasmamembraan en binden aan receptor in cytosol (bv. NO)


2 SIGNAALTRANSDUCTIE VIA NUCLEAIRE RECEPTOREN
Nucleaire receptoren = ligand geactiveerde transcriptiefactoren (omwille van hun localisatie en werking)

 Activiteit afhankelijk van hoeveelheid liganden aanwezig
 Sommige worden geactiveerd door metabolieten die binnen cel gegenereerd worden


2.1 FUNCTIE
 Verhoogde of verlaagde transcriptie van bepaalde genen  diverse effecten
o Verhoogde Ca opname
o Verandering in metabolisme
o Verandering contractiliteit hart


2.2 WERKING
1. Ligand diffundeert door plasmamembraan + bindt aan receptoreiwit (in cytosol of kern)
o Cytosol: Receptor-ligand complex diffundeert naar kern
o Binding niet covalent
 Ligand gebonden receptoren beïnvloeden transcriptieactiviteit door interactie RNA polymerase

, o Beperkt tot bepaalde genen die herkenningssequenties voor deze transcriptiefactor
hebben in promotor
o Geen ligand  transcriptiefactoren meestal inactief
o Ligand  receptor conformatieverandering  activatie transcriptiefactoren 
stimulatie/onderdrukking transcriptie gebonden genen


2.3 STRUCTUUR
 Ligand bindingsdomein (C-terminaal)
 DNA bindingsdomein: 2 Zn vingers die elk gevormd worden door 4 cyteïnes
 Transcriptie activatie domeinen: zetten RNA polymerase aan tot transcriptie (N-terminaal en C-
terminaal)
 Dimerisatie domein (homodimeren, heterodimeren)


2.4 INDELING
 Steroïd hormoon receptoren:
o Liganden afgeleid van cholesterol
o Binden DNA meestal als homodimeer
 Testosteron, oestradiol en progesteron (geproduceerd door gonaden)
 Glucocorticoiden (regelen glucosemetabolisme in nier) en mineralcorticoiden
(regelen zout en waterhuishouding in nier) (geproduceerd door bijnierschors)
 Thyroid receptoren:
o Thyroid receptor
o Transretinoinezuurreceptor (RAR)
o Vitamine D receptor
o Binden DNA als heterodimeer (RXR, dat zelf ook nucleaire receptor is,
als partner)
o Heterodimeer is normaal gebonden aan co-repressor complex, maar
kan ook binden aan co-activator
 Orphan receptoren: liganden nog niet bekend

Thyroid en steroid familie hebben verschillende consensus DNA herkenningssequentie.

Pathologie: mutaties in nucleaire receptoren  verscheidene ziekten bv.

 Mutaties in androgeen receptor  testosteron kan niet inwerken op receptor  ontwikkelen
als vrouw ondanks XY
 Mutaties in vitamine D receptor  rickets/rachitis (slechte mineralisatie bot)