INTRODUCTIE & TERMINOLOGIE
Farmacologie = studie van drugs (geschiedenis, oorsprong, fysiochemie, werking, kinetiek en gebruik)
= interactie van levende organismen met chemische producten
- Farmacokinetica = wat lichaam doet met drugs (absorptie, distributie, eliminatie)
- Farmacodynamica = wat drugs doet met lichaam
1) Experimenteel/ preklinisch
2) Klinisch = studie van drugs in mensen
- Onderzoek en ontwikkeling van drugs
- Gebruik van drugs: preventie, diagnose,
behandeling
Drugs => bijwerkingen & iatrogene ziekten
Toxicologie = studie van gif en bijwerkingen van drugs
ABSORPTIE: TRANSPORT VAN DRUGS OVER BIOLOGISCHE MEMBRANEN
Gebeurd niet bij IV toediening
Oraal, nuchter, met 240 mL water, tablet
1) Mond: niet kauwen
- Actieve stof kan lesies geven aan mucosa mond & slokdarm = SCHADE
- Actieve stof wordt snel afgebroken => slechter werken = WERKING
2) Maag: H2O + HCl
Farmaceutische fase
- API (active pharmaceutical ingredient) komt vrij
- Desintegratie van tablet & dissolutie van API in H2O
- Bruistablet => deze fase gebeurd in glas => drug is sneller actief
GI transport
- Longitudinaal = peristalsis
- Axiaal = diffusie
HCl
- Door parietale cellen (H/K-ATPase)
- Maagzuur remmers blokkeren ATPase irreversibel
=> terug zuur als nieuwe ATPases gemaakt zijn
3) Dunne darm: absorptie (duodenum + jejenum)
MECHANISMEN VOOR OPNAME VAN SUBSTANTIES OVER BIOLOGISCHE MEMBRANEN
PARACELLULAIR TRANSPORT
- Lage bijdrage aan drugsopname > tight junctions in darmen
- Kleine, wateroplosbare moleculen
Bv: Li-zouten bij bipolaire stoornissen
1
,TRANSCELLULAIR TRANSPORT
= doorheen de cellulaire membraan, meest belangrijk
1) Passieve diffusie
= gebruik maken van concentratiegradiënt
Flux = aantal partikels die over membraan gaan per TE (Wet van Fick):
J = D*(A/d)*P*(Co-Ci) = K* ΔC
J~ ΔC
- Ci = concentratie in patient
- Co = concentratie buiten/ toegediende dosis
- D = diffusie constante
Klein molecule => grote D => absorptie stijgt
MW > 500Da => niet oraal innemen
- A = oppervlakte
Veel microvilli => grote A => absorptie stijgt
IBS of bypass => kleine A
- d = membraan dikte
- P = partitie coëfficiënt = [D]L/[D]H2O
Lipofiel => grote P => absorptie stijgt
MAAR: H2O oplosbaarheid laag => dissolutie slecht
P > 5 => drugs accumuleert in membraan
bv: decontaminatie darmen
Biofarmaceutisch classificatie systeem (BCS):
Klasse Oplosbaarheid Permeabiliteit Voorbeeld Uitleg
(in H2O) (P en D)
I Goed Goed Acetaminophen Geen voorkeur van inname
Theophylline
II Slecht Goed Digoxine Inname met voeding
Cyclosporine
III Goed Slecht ACE inhibitoren Lastig
Ranitidine Bifosfonaten tegen osteoporose
Bifosfonaten - ’s morgens nuchter
- 2 uur wachten met eten
tijd voor absorptie hoger
IV Slecht Slecht Tobramycine Geen absorptie
Paromomycine Darminfectie behandelen
pH partitie theorie
= molecule accumuleert aan de zijde waar het de hoogste ionisatiegraad heeft
DUS: ook invloed van pKa en pH op absorptie
Henderson-Hasselbalch vergelijking:
Zwak zuur Zwakke base
pKa-pH = log[HA]/[A-] pKb-pOH = log[B/BH+]
HA <-> H+ + A- HB+ <-> B + H+
pH > pKa => snel oplossen trage absorptie in maag
snelle absorptie in maag
Aspirine (pKa = 3) Anesthetica
Maag: pH = 1 Remmen Na kanalen neuron => geen AP
2 = log[HA]/[A-] Moet over membraan gaan om te werken
100x meer HA dan A- => lipofiel (absorptie)
2
, Bloedvat: pH = 7 Abces => pH buiten zenuw daalt => moeilijkere
-4 = log[HA]/[A-] absorptie => werking daalt
10.000x meer A- dan HA => hydrofiel (oplossen) Azolen (pKb = 10)
DUS: ion trapping in bloedvat Maag: pOH = 13
Intoxicatie => urine basisch maken => aspirine uitplassen -3 = log[B/BH+]
1000x meer BH+ dan B => hydrofiel (oplossen)
MAAR: vaak samen gebruikt met proton pomp inhibitor
pOH maag daalt => minder oplossen in maag
=> minder absorptie
OPL: innemen met cola (zure drank)
Dunne darm: pOH daalt => absorptie
2) Carrier gemedieerd actief transport
= gepolariseerd transport tegen concentratiegradiënt in dmv energie
- Dunne darm, galwegen, niertubuli, BBB
- Hydrofiel (glucose, AZen, penicilline, cefalosporine, ACE-inhibitoren, methotrexaat)
- L-dopa (Parkinson)
- Samen met decarboxylase inhibitor => niet te snel omzetten naar dopamine
- CZS (hersenen): inhibitor werkt niet meer => °dopamine
- Kenmerken
1) Satureerbaar
2) Substraat specifiek
3) Competitie (nuchter innemen > competitie AZen voorkomen)
Flux = aantal partikels die over membraan gaan per TE (Michaëlis-Menten kinetica):
J = (C*Vmax)/(Km+C)
3) Pinocytose
= vorming van vacuolen/ vesikels, voor grote moleculen
4) Transcytose
= carrier gemedieerd, carrier-molecule complex wordt geabsorbeerd door
endocyotose
5) Gefaciliteerde diffusie
= diffusie dmv carrier proteïne
MECHANISMEN DIE DE OPNAME OVER MEMBRANEN BEINVLOEDEN
= evolutionaire bescherming tegen potentieel toxische substanties
= first pass effect (pompen + enzymen)
biologische beschikbaarheid van drugs naar systemische circulatie daalt
EFFLUX MECHANISMEN EN TRANSPORTMOLECULEN
- Opname van drugs doen dalen
- Drugs terug verwijderen uit het lichaam = drug klaring door lever & nier
P-gp (P-glycoproteïne, 170kD) BCRP (breast cancer resistent protein)
MDR gen BBB => hersenen beschermen tegen toxines
°resistentie tegen cytostatica MAAR: ook toegankelijkheid voor drugs daalt
Membraan gebonden ATP afh transporter
3
, Dunne darm, lever, BBB, nieren…
ABC transporter => ATP als drijvende kracht
Opname van orale drugs beperken
Parentaal nodig (bv. docetaxel)
Nu: °P-gp inhibitoren (bv. cyclopsorine)
MAAR: veel bijwerkingen
WANT: bv ook in nieren => °afvalopstapeling
METABOLISCHE ENZYMEN IN DE DARMWAND (CYP3A4)
= systemische beschikbaarheid van drugs daalt door ze af te breken voordat ze portale circulatie bereiken
OPNAME VANUIT HET GI STELSEL: INTERFERERENDE FACTOREN
= snelheid en hoeveelheid wordt beïnvloed
ZUURTEGRAAD (PH)
- Dose dumping: pH maag stijgt => vroegtijdige afgifte van moleculen die bedoeld zijn voor late afgifte
- Zure maag = voorwaarde voor dissolutie voor bepaalde drugs
Bv: zwakke basen zoals azolen
- Bepaalde drugs worden afgebroken door zure milieu in maag
Bv: penicilline opl: zuur/ maagsap resistente tablet
opl: als prodrug geven die wel stabiel is in zuur
MAAGLEDIGING EN TRANSIT TIJD
- Vasten: 30-60 min tot drug uit maag is
- Vertraagd: 3-4 uur > diarree, eten, narcotica, gastroparese
Verlate opname van drug
MAAR: voordeel bij lipofiele drugs (lange transit tijd + vettig eten)
Bv: azole antimycotica
- Motiliteit dunne darm varieert
Meer (> diarree, hyperthyrodie…) => incomplete opname drugs
Minder => helpt opname van drugs die slecht door membraan gaan (hydrofiele drugs)
Regio pH Transit tijd (uur)
Maag 1,5-2 0-3
Duodenum 4,9-6,4 3-4
Jejenum 4,4-6,4 3-4
Ileum 6,5-7,4 3-4
Colon 7,4 Tot 18h
ADSORPTIE EN CHELATIE
- Vezels => absorberen drugs => opname daalt
Bv: statines
- Di/trivalente kationen => cheleren drugs => precipiteren => geen absorptie
Bv: tetracyclines (doxycycline), fluoroquinolonen (ciprofloxacin),
levothyroxine
LET OP: melk en enterale voeding = Ca2+
4
Farmacologie = studie van drugs (geschiedenis, oorsprong, fysiochemie, werking, kinetiek en gebruik)
= interactie van levende organismen met chemische producten
- Farmacokinetica = wat lichaam doet met drugs (absorptie, distributie, eliminatie)
- Farmacodynamica = wat drugs doet met lichaam
1) Experimenteel/ preklinisch
2) Klinisch = studie van drugs in mensen
- Onderzoek en ontwikkeling van drugs
- Gebruik van drugs: preventie, diagnose,
behandeling
Drugs => bijwerkingen & iatrogene ziekten
Toxicologie = studie van gif en bijwerkingen van drugs
ABSORPTIE: TRANSPORT VAN DRUGS OVER BIOLOGISCHE MEMBRANEN
Gebeurd niet bij IV toediening
Oraal, nuchter, met 240 mL water, tablet
1) Mond: niet kauwen
- Actieve stof kan lesies geven aan mucosa mond & slokdarm = SCHADE
- Actieve stof wordt snel afgebroken => slechter werken = WERKING
2) Maag: H2O + HCl
Farmaceutische fase
- API (active pharmaceutical ingredient) komt vrij
- Desintegratie van tablet & dissolutie van API in H2O
- Bruistablet => deze fase gebeurd in glas => drug is sneller actief
GI transport
- Longitudinaal = peristalsis
- Axiaal = diffusie
HCl
- Door parietale cellen (H/K-ATPase)
- Maagzuur remmers blokkeren ATPase irreversibel
=> terug zuur als nieuwe ATPases gemaakt zijn
3) Dunne darm: absorptie (duodenum + jejenum)
MECHANISMEN VOOR OPNAME VAN SUBSTANTIES OVER BIOLOGISCHE MEMBRANEN
PARACELLULAIR TRANSPORT
- Lage bijdrage aan drugsopname > tight junctions in darmen
- Kleine, wateroplosbare moleculen
Bv: Li-zouten bij bipolaire stoornissen
1
,TRANSCELLULAIR TRANSPORT
= doorheen de cellulaire membraan, meest belangrijk
1) Passieve diffusie
= gebruik maken van concentratiegradiënt
Flux = aantal partikels die over membraan gaan per TE (Wet van Fick):
J = D*(A/d)*P*(Co-Ci) = K* ΔC
J~ ΔC
- Ci = concentratie in patient
- Co = concentratie buiten/ toegediende dosis
- D = diffusie constante
Klein molecule => grote D => absorptie stijgt
MW > 500Da => niet oraal innemen
- A = oppervlakte
Veel microvilli => grote A => absorptie stijgt
IBS of bypass => kleine A
- d = membraan dikte
- P = partitie coëfficiënt = [D]L/[D]H2O
Lipofiel => grote P => absorptie stijgt
MAAR: H2O oplosbaarheid laag => dissolutie slecht
P > 5 => drugs accumuleert in membraan
bv: decontaminatie darmen
Biofarmaceutisch classificatie systeem (BCS):
Klasse Oplosbaarheid Permeabiliteit Voorbeeld Uitleg
(in H2O) (P en D)
I Goed Goed Acetaminophen Geen voorkeur van inname
Theophylline
II Slecht Goed Digoxine Inname met voeding
Cyclosporine
III Goed Slecht ACE inhibitoren Lastig
Ranitidine Bifosfonaten tegen osteoporose
Bifosfonaten - ’s morgens nuchter
- 2 uur wachten met eten
tijd voor absorptie hoger
IV Slecht Slecht Tobramycine Geen absorptie
Paromomycine Darminfectie behandelen
pH partitie theorie
= molecule accumuleert aan de zijde waar het de hoogste ionisatiegraad heeft
DUS: ook invloed van pKa en pH op absorptie
Henderson-Hasselbalch vergelijking:
Zwak zuur Zwakke base
pKa-pH = log[HA]/[A-] pKb-pOH = log[B/BH+]
HA <-> H+ + A- HB+ <-> B + H+
pH > pKa => snel oplossen trage absorptie in maag
snelle absorptie in maag
Aspirine (pKa = 3) Anesthetica
Maag: pH = 1 Remmen Na kanalen neuron => geen AP
2 = log[HA]/[A-] Moet over membraan gaan om te werken
100x meer HA dan A- => lipofiel (absorptie)
2
, Bloedvat: pH = 7 Abces => pH buiten zenuw daalt => moeilijkere
-4 = log[HA]/[A-] absorptie => werking daalt
10.000x meer A- dan HA => hydrofiel (oplossen) Azolen (pKb = 10)
DUS: ion trapping in bloedvat Maag: pOH = 13
Intoxicatie => urine basisch maken => aspirine uitplassen -3 = log[B/BH+]
1000x meer BH+ dan B => hydrofiel (oplossen)
MAAR: vaak samen gebruikt met proton pomp inhibitor
pOH maag daalt => minder oplossen in maag
=> minder absorptie
OPL: innemen met cola (zure drank)
Dunne darm: pOH daalt => absorptie
2) Carrier gemedieerd actief transport
= gepolariseerd transport tegen concentratiegradiënt in dmv energie
- Dunne darm, galwegen, niertubuli, BBB
- Hydrofiel (glucose, AZen, penicilline, cefalosporine, ACE-inhibitoren, methotrexaat)
- L-dopa (Parkinson)
- Samen met decarboxylase inhibitor => niet te snel omzetten naar dopamine
- CZS (hersenen): inhibitor werkt niet meer => °dopamine
- Kenmerken
1) Satureerbaar
2) Substraat specifiek
3) Competitie (nuchter innemen > competitie AZen voorkomen)
Flux = aantal partikels die over membraan gaan per TE (Michaëlis-Menten kinetica):
J = (C*Vmax)/(Km+C)
3) Pinocytose
= vorming van vacuolen/ vesikels, voor grote moleculen
4) Transcytose
= carrier gemedieerd, carrier-molecule complex wordt geabsorbeerd door
endocyotose
5) Gefaciliteerde diffusie
= diffusie dmv carrier proteïne
MECHANISMEN DIE DE OPNAME OVER MEMBRANEN BEINVLOEDEN
= evolutionaire bescherming tegen potentieel toxische substanties
= first pass effect (pompen + enzymen)
biologische beschikbaarheid van drugs naar systemische circulatie daalt
EFFLUX MECHANISMEN EN TRANSPORTMOLECULEN
- Opname van drugs doen dalen
- Drugs terug verwijderen uit het lichaam = drug klaring door lever & nier
P-gp (P-glycoproteïne, 170kD) BCRP (breast cancer resistent protein)
MDR gen BBB => hersenen beschermen tegen toxines
°resistentie tegen cytostatica MAAR: ook toegankelijkheid voor drugs daalt
Membraan gebonden ATP afh transporter
3
, Dunne darm, lever, BBB, nieren…
ABC transporter => ATP als drijvende kracht
Opname van orale drugs beperken
Parentaal nodig (bv. docetaxel)
Nu: °P-gp inhibitoren (bv. cyclopsorine)
MAAR: veel bijwerkingen
WANT: bv ook in nieren => °afvalopstapeling
METABOLISCHE ENZYMEN IN DE DARMWAND (CYP3A4)
= systemische beschikbaarheid van drugs daalt door ze af te breken voordat ze portale circulatie bereiken
OPNAME VANUIT HET GI STELSEL: INTERFERERENDE FACTOREN
= snelheid en hoeveelheid wordt beïnvloed
ZUURTEGRAAD (PH)
- Dose dumping: pH maag stijgt => vroegtijdige afgifte van moleculen die bedoeld zijn voor late afgifte
- Zure maag = voorwaarde voor dissolutie voor bepaalde drugs
Bv: zwakke basen zoals azolen
- Bepaalde drugs worden afgebroken door zure milieu in maag
Bv: penicilline opl: zuur/ maagsap resistente tablet
opl: als prodrug geven die wel stabiel is in zuur
MAAGLEDIGING EN TRANSIT TIJD
- Vasten: 30-60 min tot drug uit maag is
- Vertraagd: 3-4 uur > diarree, eten, narcotica, gastroparese
Verlate opname van drug
MAAR: voordeel bij lipofiele drugs (lange transit tijd + vettig eten)
Bv: azole antimycotica
- Motiliteit dunne darm varieert
Meer (> diarree, hyperthyrodie…) => incomplete opname drugs
Minder => helpt opname van drugs die slecht door membraan gaan (hydrofiele drugs)
Regio pH Transit tijd (uur)
Maag 1,5-2 0-3
Duodenum 4,9-6,4 3-4
Jejenum 4,4-6,4 3-4
Ileum 6,5-7,4 3-4
Colon 7,4 Tot 18h
ADSORPTIE EN CHELATIE
- Vezels => absorberen drugs => opname daalt
Bv: statines
- Di/trivalente kationen => cheleren drugs => precipiteren => geen absorptie
Bv: tetracyclines (doxycycline), fluoroquinolonen (ciprofloxacin),
levothyroxine
LET OP: melk en enterale voeding = Ca2+
4
