Samenvatting Medicinale Chemie

2 BOODSCHAPPEN VIA NUCLEAIRE RECEPTOREN

2.1 INLEIDING

Hoe verloopt de signaaloverdracht via nucleaire receptoren

De receptoren zijn gelegen in het cytosol. Zo moet het boodschappermolecule doorheen de celmembraan
kunnen bewegen, het moet dus lipofiel zijn. Het zal binden op de nucleaire receptor waardoor deze geactiveerd
wordt (door dimerisatie of afstoting proteïne) en verplaatst naar de kern. Daar bindt het receptor-
boodschappercomplex aan de het DNA. Dit zorgt voor activatie of inhibitie van de transcriptie en dus stimulatie
of inhibitie van de eiwitsynthese.

Er zijn verschillende types van boodschappermoleculen:

 Hormonale boodschappers: steroïde en thyroïde hormonen die binden op respectievelijk de steroïde
en thyroïde receptoren.
 Vitamine boodschappers: calciferol (vitamine D) en retinal (vitamin A) die binden op respectievelijk de
vitamine D en vitamine A receptoren.
 Nutrient boodschappers: lipiden die binden op de PPAR receptoren.

De vitamine boodschappers worden hier niet bekeken.

2.2 STEROÏDE BOODSCHAPPERS

Structuur

 Steroïde boodschappers hebben een steraanskelet = cyclopentanoperhydrofenantreen.
 De ringen worden aangeduid met de letter A tot D.
 Er is een specifieke nummering.
 De ringen kunnen cis of trans met elkaar verbonden zijn.
Dit speelt een belangrijke rol in de ruimtelijke structuur en
de affiniteit voor de receptor:
o A-B: trans, B-C: trans, C-D: trans = cholestaan
o A-B: cis, B-C: trans, C-D: trans = coprostaan
o A-B: cis, B-C: trans, C-D: cis = cardenolide
De substituenten kunnen voor het
vlak van de molecule liggen () of
achter het vlak (). De steroïde
hormonen zijn afgeleid van de
cholestaan en coprostaanring. Het
basisskelet kan uitgebreid worden
door het invoeren van:
o Coprostaan met op plaats
13: extra C (C18) = estraan
o Cholestaan met op plaats
10 extra C (C19) samen met
C op plaats 13 =
androstaan.
o Cholestaan met op plaats 17 extra C-C (C20-C21) samen met C op plaats 10 en 13 = pregnaan.



122

,  Er zijn specifieke termen:
o Indien configuratie in plaats 5 wijzigt: allo.
o Indien configuratie op andere plaatsen dan C5 wijzigt: epi.
o Indien de configuratie van 2 naburige atomen wijzigt: retro.




Synthese

Alle steroïde hormonen worden gesynthetiseerd uit cholesterol. Alle enzymen die gebruikt worden zijn CYP450
oxidasen:

 Cholesterol wordt via desmolase omgezet in pregneendiol en progesteron.
 Progesteron wordt via verscheidene hydroxylasen en oxidasen omgezet in verschillende bijnierschors-
hormonen  de belangrijkste aldosteron (mineralocorticoïd) en hydrocortison (glucocorticoïd).
 Pregneendiol kan via oxidasen omgezet worden in androsteendion.
 Androsteendion kan gereduceerd worden tot testosteron.
 Testosteron en androsteendion kunnen via aromatase respectievelijk omgezet worden in oestradiol
en oestron.

Van de vetgedrukte steroïde hormonen moet de structuur gekend zijn:

Oestrogeen (oestradiol) Progestageen (progesteron) Pregnaan




Testosteron Hydrocortisone Aldosterone




123

,Steroïde receptoren

Steroïde receptoren hebben een aantal typische bindingsplaatsen:

 Een steroïd bindingsplaats.
 ‘Zink vingers’ om met DNA te binden.
 Een plaats voor de lokalisatie in de kern.
 Een plaats voor het bij activatie af te stoten eiwit.

Indeling

We bekijken de volgende steroïde hormonen:

 Geslachtshormonen:
o Vrouwelijke hormonen: oestrogenen (oestradiol) en progestagenen (progesteron).
o Mannelijke hormonen: androgenen (testosteron)
 Bijnierschorshormonen (corticosteroïden)
o Mineralocorticoïden (aldosteron)
o Glucocorticoïden (hydrocortison)


2.2.1 OESTROGENEN – OESTRADIOL


2.2.1.1 FYSIOLOGIE VAN OESTROGEEN


Oestrogeen
Oestriol
Synthese: het wordt gesynthetiseerd uit testosteron in de rijpende
follikel. Dit testosteron is gevormd in de thecacellen van de follikel uit Synthese: het wordt gesynthetiseerd
cholesterol via progesteron. uit oestradiol en oestron. Hierbij wordt
er een extra OH-groep op de 16-
Regeling: hypothalamo-hypofysaire as  de hypothalamus geeft GnRH plaats door 16-hydroxylase.
vrij dat de adenohypofyse stimuleert om FSH en LH vrij te stellen. Deze
hebben een invloed op de Graafse follikel. – LH stimuleert het transport Nog veel zwakker dan oestrogeen.
van cholesterol en de omzetting ervan in progesteron. Dit wordt
vervolgens verder omgezet in testosteron. – FSH zorgt voor een stijging
van cAMP dat aromatase stimuleert wat zorgt voor de omzetting van
testosteron in oestradiol.  Progesteron heeft een negatieve invloed op
de hypothalamus en hypofyse, oestradiol enkel op hypofyse. Eliminatie

Oestron en oestriol worden in de urine
geëlimineerd als conjungaten: sulfaat
en glucuronide. Deze zijn in hoge conc.
Oestron aanwezig bij zwangere vrouwen (van
de placenta).
Synthese: - het wordt gesynthetiseerd uit oestradiol in de lever en minder
in de bloedbaan. Hierbij wordt het omgezet in de 17-oxoanaloog door 17- Ook via de gal geëlimineerd en
hydroxydehydrogenase. – Het wordt ook gesynthetiseerd uit androsteen- ondergaan enterohepatische circulatie.
dion in de perifere weefsels, vet-en spierweefsel. De biosynthese is
onafhankelijk van gonadotrofines en is de voornaamste bron van
oestrogenen in de postmenopauze en bij de man.
124
Zwakker dan oestrogeen.

, Receptor

De receptor heeft een grote hydrofobe zone waarin er hydrofobe interacties kunnen plaatsvinden met het
steraanskelet. Het heeft ook een aantal polaire componenten die belangrijk zijn voor waterstofbrugvorming
met de hydroxylgroepen van de oestrogenen.




2.2.1.2 EFFECTEN VAN OESTROGEEN

Oestrogenen hebben verscheidene fysiologische effecten:

 Feminisatie: ontwikkeling van het vrouwelijk reproductiesysteem zoals vagina, uterus, eileiders,
borsten, vrouwelijk skelet-en figuurvorming, …
 Activiteit in de menstruele cyclus: 1ste fase, folliculaire fase
o Negatieve feedback op de vrijstelling van FSH door de hypofyse.
o Proliferatie van de vaginale en uteriene mucosa tijdens de folliculaire fase.
o Stimulatie van de waterige secretie door de endocervicale klieren.
o Warmte-inductie
 Ondersteunen van de zwangerschap.
 Metabole activiteit:
o Zwakke anabole activiteit.
o Zeer zwakke mineralocortioïde activiteit.
o Verhoging van HDL en verlaging van LDL: cardioprotectief.

Bij de mannen werken oestrogenen anti-androgeen via een negatieve feedback op de vrijstelling van FSH.


2.2.1.3 AANGEWENDE OESTROGENEN

Therapeutisch gebruik

 Orale contraceptie.
 Substitutietherapie
o Menopauze en postmenopauze  minder en minder toegepast omwille van de lange termijn
nevenwerkingen.
o Ovariëctomie (verweijderen van de eierstokken).
o Deficiëntie van ovariële, hypofysaire en hypothalamaire aard.


125