Samenvatting levenscyclus (hfst 1 - hfst 8)

Les 1: introductie

Geneesmiddel volgens koninklijk besluit:
- Substantie met therapeutische of profylactische eigenschappen (= preventieve)
- Voor diagnose te stellen of organische functies te herstellen
- Bij mens & dier
Doel GM:
- Verbeteren gezondheid v/d patiënt
- ↑ levensverwachting
Werking :

- Molecule werkt in → biologische proces → mechanisme gestimuleerd/geïnhibeerd
o Herstellen v/h evenwicht
o Opwekken van therapeutische/profylactische respons

Antagonist = blokkeert de
receptor en voorkomt
stimulatie

Agonist = gaat binden met de
receptor en zorgt dat er een
stimulatie is → effect
veroorzaken




Bv. Acetylsalicylzuur
- ASA blokkeert enzym cyclo-oxygenase
o Voorkomt dat arachidonzuur omgezet wordt naar prostaglandines
- Anti-inflammatoir : ontstekingsremmend
- Anti-pyretisch : koortswerend
- Analgetisch : pijnstillend


Stadia tijdens geneesmiddelontwikkeling
1. ontdekking van het geneesmiddel

Toeval
- Vaak oude geneesmiddelen
- Vb. Penicilline → toevallig contact van schimmel met bacteriële grondbodem
o Zagen dat er inhiberende zone rond schimmel was (→ neveneffect)
- Vb. Acetylsalicylzuur → preventie hartinfarct
o Werkt in op stollingsketen → anti-stollende eigenschappen



1

,- Vb. Viagra
o Vroeger voor cardiovasculaire ziekten
o Tijdens klinische studies bij mannen → neveneffecten
o Verhelpen erectieproblemen
- Vb. Disulfiram
o Werd gebruikt in rubberindustrie → mensen dronken geen alcohol meer door
slechte smaak van combinatie
o Gebruikt tegen alcoholverslaving
o Is een antioxydans
- Vb. Nitroglycerine
o Gebruikt in springstof industrie
o Veel werknemers hadden een lage bloeddruk


Planten met geneeskrachtige werking
- Isolatie & identificatie actieve component
o Bv. Morfine = pijnstiller
o Bv. Warfarine = bloedverdunner


Verbeteren van bestaande moleculen
- Eigen patent versterken of concurrent omzeilen
- Bv. ACE-inhibitoren → behandeling van hypertensie (= hoge bloeddruk )
o Wss gele deel die instaat voor interactie met receptor
o Zijgroep functie:
 Eigenschappen een beetje wijzigen
 Analoge producten aanmaken


Trial & error → groot # moleculen screenen en kijken voor HITS
- ‘target identification’
o Kennis van biological pathway van ziektes noodzakelijk
o Wat is de receptor waarop het GM moet interageren
- Screening van moleculen :
o Screening moet op eenvoudige systemen zijn
 Geïsoleerd target (vb. eiwit) , cel-of weefselcultuur
o Bibliotheek van moleculen tov verschillende targets
- ‘lead identification’
o Identificatie molecule met voldoende potentieel
- ‘lead optimization’
o Structuur een beetje aanpassen
o Zijgroepen inbouwen



2

, o Kandidaat GM optimaliseren (activiteit ↑, toxiciteit ↓, opname ↑)
o Selectie hoogste potentieel => verder ontwikkelen
 Kleine ≠kunnen grote effecten hebben


Rationele geneesmiddelontwikkeling
- Meest doelgerichte GM ontwikkeling
- Hoe werkt dit?
o Biopsie van normaal & aangetast weefsel
o Karakteriseren welke proteïnen er aanwezig zijn in de weefsels
o Vergelijken welke proteïnen er in aangetast weefsel aanwezig zijn die niet bij
normaal weefsel aanwezig zijn
 Kan target vormen
o 3D-structuur v/d proteïne achterhalen
o “sleutel” ontwikkelen die kan interageren m/d proteïne



2. Synthese van geneesmiddel

- Productie van GM in voldoende # & economisch rendabel
- Oorsprong GM:
o Chemische synthese (totaal / semi)
o Natuurlijke oorsprong (planten, dieren, mineralen )

3. Toxiciteit

 Heel veel potentiële GM falen hier
 Evalueren veiligheid VOOR toediening bij de mens
- Ideaal GM:
o Hoge affiniteit → kleine dosis GM nodig voor respons
o Hoge selectiviteit → GM voornamelijk reageert met target
 Neveneffecten = GM reageert met andere receptoren die niet het
therapeutische effect uitlokken
- Therapeutische index : verhouding toxische dosis (TD) & effectieve dosis (ED)
o Hoe ↑ therapeutische index → hoe beter Therapeutische = TD50 / ED50
 Grafieken gaan verder uit elkaar liggen index




Veel beter GM Te toxisch



3

, Acute toxiciteit = na 1x toediening
Subacute toxiciteit = beperkte periode
Chronische toxiciteit = paar jaar

- carcinogeniciteit : induceert molecule tumoren?
o Langdurige toediening aan muizen
- Mutageniciteit : veroorzaakt molecule genetische schade (vb. mutaties )
o Via in-vitro & in-vivo
- Teratogeniciteit : bescherming van ongeboren kind, effect op embryonale
ontwikkeling
o In proefdieren
- Effect op vruchtbaarheid
- Irritatie, allergie


4. Formulatie
- Geneesmiddel + hulpstoffen
- Doseringsvorm
o Farmaceutische industrie & apotheek
 Exacte # inname
o Vlotte inname mogelijk maken → ‘patiënt compliance’
- Toedieningswijze:
o Inwendig/ uitwendig gebruik
o Orale / parenterale toediening
o Lokaal / systemische effect
- Oplosbaarheid
o Opname moet gebeuren in het gastro-intestinaal systeem
 Transport dan via bloedsomploop
 Bereikt vereiste concentratie waar molecule effect uitoefent
o Bij slecht oplosbare GM → hulpstoffen toevoegen
- Stabiliteit GM
o Uitvoeren van stabiliteitsstudies & bewaaromstandigheden
o Bv. Acetylsalicylzuur in vloeibare vorm → gaat snel afbreken → niet handig!

5. Farmacodynamiek / farmacokinetiek

Dynamiek:
- biologische beschikbaarheid en effecten evalueren
- krijgen we gewenst therapeutisch effect
kinetiek:
- wat gebeurt er met geneesmiddel in het lichaam
- ADME




4