BIOSTATISTIEK
SAMENVATTING
1 SURVEYS
Algemeen
- = Steekproef genomen uit populatie om een representatief beeld te krijgen hierover
• Voor beeld krijgen subjectieve gezondheid (ervaren door respondenten)
- NIET gerandomiseerd
Vormen van vragenlijsten
- Op niveau van huishouden
- Face-to-face interview
• Via mail, brief, mondeling
• Er is geen 1 de beste
- Drop-off vragenlijst [written questionnaire]
• Lijst over taboevragen die wordt achtergelaten en later wordt opgestuurd (bv.
seksueel)
• Indien ze dit niet doen " niet erg, want er bestaat ook een correlatie tussen de
vragen ervoor en erna
Overzicht design
- Opdelen steekproef in ≠steekproeven = stratificatie
• Staat vast
• Regionaal + provinciaal
• Regionale stratificatie 1997
o Vlaanderen – Wallonië – Brussel " hebben niet evenveel inwoners, maar
respondenten zijn wel even verdeeld, waarom?
§ Gelijke steekproef in deelgebieden is meest optimale vorm om tot goede
resultaten te bekomen
§ Gelijke betrouwbaarheidsinterval " hoe groter de steekproef, hoe kleiner
het betrouwbaarheidsinterval
o Toevoegen van gewichten " er zijn meer inwoners in Vlaanderen dan
Brussel, dus het gewicht van de steekproef moet hier ook hoger zijn "
proporties tussen steekproef en populatie wordt gelijk
§ Gewichten vooral groot effect op regio, minder provinciaal
• Provinciale stratificatie in 2001
o Uitleg
§ Populatie [pop.] van Antwerpen heeft 1,5 miljoen inwoners, wat 27% van
de populatie is [region] " theoretisch aantal van 696 interviews [theor.] "
afgerond naar veelvoud van 50 (is eenvoudiger) [round]
§ Antwerpen heeft oversampling [oversp] " er kwamen 350 interviews bij "
komt op 1300 interviews [sum], maar uiteindelijk zijn er 1302 afgelegd
[actual]
1
, § Antwerpen heeft 26 gemeentes [groups], maar er zijn er maar 19
geselecteerd [towns]
§ Rate per duizend [rate p. 1000]
o Bv. in Luik werd er 1p/1000 inwoners opgenomen
o In Vlaanderen <1 " deze is namelijk ondervertegenwoordigd
o In Luxenburg zware over specificatie " >1
• Waarom stratificeren?
o Voor vergelijken en bestuderen deelgebieden mbv gelijke aantallen
o Zodat er geen toevallige schommelingen ontstaan " = proportioneel
stratificeren
o " Maar gaat niet samen " NIET stratificeren op gelijke en proportionele
manier " bij het voorbeeld gekozen voor gelijke manier op regionaal niveau
met gewichten, zodat ze het nationaal niveau op orde brengen
- Multistage sampling (altijd 3-stage, NIET 4-stage/provincie erbij)
• Is random
• Primaire sampling units (PSU) " gemeenten
o Systematische steekproefmeting [systematic sampling]
§ Het aantal interviews eerlijk verdelen over de grootte van gemeente " dus
NIET 1000 interviews verdelen over Vlaams-Brabant, maar verdelen adhv
grootte van gemeente " Leuven is bijv. groter dan Diest, dus krijgt meer
interviews
• Secundaire sampling units (SSU) " huishoudens
o 1 cluster bevat 4 huishoudens " opgedeeld in statische sector, leeftijd van
referentiepersoon en grootte van huishouden " indien 1 huishouden uit
cluster weigert, kan men met ander huishouden uit zelfde cluster homogene
resultaten behalen (= systematische sampling)
• Tertiaire sampling units (TSU) " individuen/leden van huishoudens
o Indien ≤4 leden " ondervraag iedereen
o Indien >5 leden " selecteer referentiepersoon, partner hiervan en nog 2
willekeurige
§ Hang hier wel gewichten aan! " indien 2 ouders en 6 kinderen, moeten de
verhouding 25%-75% zijn en niet 50%-50%
- Clustering
• Is een fenomeen, maar niet gelijk aan multistage sampling
o Sampling is namelijk een techniek
o Ze komen wel vaak samen voor " geeft wel informatievermindering, maar
verhoogd haalbaarheid van veldwerk
2 STATISTISCHE METHODES IN MEDICATIE ONTWIKKELING
Algemeen
- Klinische studies
• Voor vergelijking van groepen
o Die gelijkwaardig zijn
• Vaak gerandomiseerd
- FDA
• = Food and drug administration
• In VS
Geneesmiddelenontwikkeling
- Verloop
• 1) Preklinische ontwikkeling
o Voorafgaand aan kliniek
o Op niet menselijke proefpersonen
§ In labo, computers
2
, o Afvallingscourse
o Besluit of medicijn potentieel veilig en effectief is
• 2) Notice of claimed investigational new drug exemption: IND indienen bij FDA
o In VS verbiedt de federale overheid experimentele gm die niet goedgekeurd
zijn te vervoeren over de grenzen van staten in VS
o IND
§ Bedrijf claimed nieuw gm te hebben uitgevonden en maakt bekend aan
FDA, bevat
o Beschrijving van verbinding
o Preklinische gegevens
o Overzicht van eerste onderzoek bij mensen
• 3) NDA (new drug application) indienen bij FDA
o Grondig beoordelingsproces
o Verzamelt al het bewijs
o Verzoek aan FDA om gm op markt te brengen
o Evt. statistische analyses
o Indien oranje licht " NIET verwerpen, maar reviseren (opnieuw bekijken)
• 4) Plaats van statistiek binnen het ontwikkelen van nieuw gm
o Farmacokinetiek en -dynamiek
o In vitro en in vivo studies
o Statisch design en analyse van klinische fase I-III
o Passende statistische sectie
• 5) Studies in mensen
o Vereiste acties en informatie
§ Aanwezigheid van protocol
§ Onderzoek, opleiding en ervaring van onderzoekers moet gekend zijn
§ Informatie over deelnemend zkh
§ Institutionele Review Board
o Onafhankelijke controle van studie " bedoeling dat studie niet
ontspoort
§ International data monitoring commission (IDMC)
o Bevat groep experten
o Bekijkt data op ≠ tijdstippen voor besluit of studie door mag gaan
o Informed consent aan pt
§ Geen contract, wel bevestiging
Klinische fasen
- I
• 1e stap naar de mens
• Vaak kleine steekproef (~10)
• Startdosis is meestal ED50
o = Dosis die 50% van testpopulatie/muizen de bedoelde werking geeft
• Verloop
o Lage dosis bij beperkt aantal mensen (bv. 3) " kijken of pt dosis tolereert en
neveneffecten bekijken
o Indien 0/3 neveneffecten " volgende dosis
o Indien 2/3 of 3/3 neveneffecten " stoppen en terug naar lagere dosis " oude
dosis is Maximal tolerable dose (MTD)
o Indien 1/3 neveneffecten " 2e kans middel door 3 pt extra te betrekken in
studie " indien 1/6, volgende dosis " stoppen in andere gevallen
• Nadeel
o Methode is statistisch niet al te goed onderbouwd, wordt gebruikt uit
gewoonte
§ Beter: continual reassessment method
3
SAMENVATTING
1 SURVEYS
Algemeen
- = Steekproef genomen uit populatie om een representatief beeld te krijgen hierover
• Voor beeld krijgen subjectieve gezondheid (ervaren door respondenten)
- NIET gerandomiseerd
Vormen van vragenlijsten
- Op niveau van huishouden
- Face-to-face interview
• Via mail, brief, mondeling
• Er is geen 1 de beste
- Drop-off vragenlijst [written questionnaire]
• Lijst over taboevragen die wordt achtergelaten en later wordt opgestuurd (bv.
seksueel)
• Indien ze dit niet doen " niet erg, want er bestaat ook een correlatie tussen de
vragen ervoor en erna
Overzicht design
- Opdelen steekproef in ≠steekproeven = stratificatie
• Staat vast
• Regionaal + provinciaal
• Regionale stratificatie 1997
o Vlaanderen – Wallonië – Brussel " hebben niet evenveel inwoners, maar
respondenten zijn wel even verdeeld, waarom?
§ Gelijke steekproef in deelgebieden is meest optimale vorm om tot goede
resultaten te bekomen
§ Gelijke betrouwbaarheidsinterval " hoe groter de steekproef, hoe kleiner
het betrouwbaarheidsinterval
o Toevoegen van gewichten " er zijn meer inwoners in Vlaanderen dan
Brussel, dus het gewicht van de steekproef moet hier ook hoger zijn "
proporties tussen steekproef en populatie wordt gelijk
§ Gewichten vooral groot effect op regio, minder provinciaal
• Provinciale stratificatie in 2001
o Uitleg
§ Populatie [pop.] van Antwerpen heeft 1,5 miljoen inwoners, wat 27% van
de populatie is [region] " theoretisch aantal van 696 interviews [theor.] "
afgerond naar veelvoud van 50 (is eenvoudiger) [round]
§ Antwerpen heeft oversampling [oversp] " er kwamen 350 interviews bij "
komt op 1300 interviews [sum], maar uiteindelijk zijn er 1302 afgelegd
[actual]
1
, § Antwerpen heeft 26 gemeentes [groups], maar er zijn er maar 19
geselecteerd [towns]
§ Rate per duizend [rate p. 1000]
o Bv. in Luik werd er 1p/1000 inwoners opgenomen
o In Vlaanderen <1 " deze is namelijk ondervertegenwoordigd
o In Luxenburg zware over specificatie " >1
• Waarom stratificeren?
o Voor vergelijken en bestuderen deelgebieden mbv gelijke aantallen
o Zodat er geen toevallige schommelingen ontstaan " = proportioneel
stratificeren
o " Maar gaat niet samen " NIET stratificeren op gelijke en proportionele
manier " bij het voorbeeld gekozen voor gelijke manier op regionaal niveau
met gewichten, zodat ze het nationaal niveau op orde brengen
- Multistage sampling (altijd 3-stage, NIET 4-stage/provincie erbij)
• Is random
• Primaire sampling units (PSU) " gemeenten
o Systematische steekproefmeting [systematic sampling]
§ Het aantal interviews eerlijk verdelen over de grootte van gemeente " dus
NIET 1000 interviews verdelen over Vlaams-Brabant, maar verdelen adhv
grootte van gemeente " Leuven is bijv. groter dan Diest, dus krijgt meer
interviews
• Secundaire sampling units (SSU) " huishoudens
o 1 cluster bevat 4 huishoudens " opgedeeld in statische sector, leeftijd van
referentiepersoon en grootte van huishouden " indien 1 huishouden uit
cluster weigert, kan men met ander huishouden uit zelfde cluster homogene
resultaten behalen (= systematische sampling)
• Tertiaire sampling units (TSU) " individuen/leden van huishoudens
o Indien ≤4 leden " ondervraag iedereen
o Indien >5 leden " selecteer referentiepersoon, partner hiervan en nog 2
willekeurige
§ Hang hier wel gewichten aan! " indien 2 ouders en 6 kinderen, moeten de
verhouding 25%-75% zijn en niet 50%-50%
- Clustering
• Is een fenomeen, maar niet gelijk aan multistage sampling
o Sampling is namelijk een techniek
o Ze komen wel vaak samen voor " geeft wel informatievermindering, maar
verhoogd haalbaarheid van veldwerk
2 STATISTISCHE METHODES IN MEDICATIE ONTWIKKELING
Algemeen
- Klinische studies
• Voor vergelijking van groepen
o Die gelijkwaardig zijn
• Vaak gerandomiseerd
- FDA
• = Food and drug administration
• In VS
Geneesmiddelenontwikkeling
- Verloop
• 1) Preklinische ontwikkeling
o Voorafgaand aan kliniek
o Op niet menselijke proefpersonen
§ In labo, computers
2
, o Afvallingscourse
o Besluit of medicijn potentieel veilig en effectief is
• 2) Notice of claimed investigational new drug exemption: IND indienen bij FDA
o In VS verbiedt de federale overheid experimentele gm die niet goedgekeurd
zijn te vervoeren over de grenzen van staten in VS
o IND
§ Bedrijf claimed nieuw gm te hebben uitgevonden en maakt bekend aan
FDA, bevat
o Beschrijving van verbinding
o Preklinische gegevens
o Overzicht van eerste onderzoek bij mensen
• 3) NDA (new drug application) indienen bij FDA
o Grondig beoordelingsproces
o Verzamelt al het bewijs
o Verzoek aan FDA om gm op markt te brengen
o Evt. statistische analyses
o Indien oranje licht " NIET verwerpen, maar reviseren (opnieuw bekijken)
• 4) Plaats van statistiek binnen het ontwikkelen van nieuw gm
o Farmacokinetiek en -dynamiek
o In vitro en in vivo studies
o Statisch design en analyse van klinische fase I-III
o Passende statistische sectie
• 5) Studies in mensen
o Vereiste acties en informatie
§ Aanwezigheid van protocol
§ Onderzoek, opleiding en ervaring van onderzoekers moet gekend zijn
§ Informatie over deelnemend zkh
§ Institutionele Review Board
o Onafhankelijke controle van studie " bedoeling dat studie niet
ontspoort
§ International data monitoring commission (IDMC)
o Bevat groep experten
o Bekijkt data op ≠ tijdstippen voor besluit of studie door mag gaan
o Informed consent aan pt
§ Geen contract, wel bevestiging
Klinische fasen
- I
• 1e stap naar de mens
• Vaak kleine steekproef (~10)
• Startdosis is meestal ED50
o = Dosis die 50% van testpopulatie/muizen de bedoelde werking geeft
• Verloop
o Lage dosis bij beperkt aantal mensen (bv. 3) " kijken of pt dosis tolereert en
neveneffecten bekijken
o Indien 0/3 neveneffecten " volgende dosis
o Indien 2/3 of 3/3 neveneffecten " stoppen en terug naar lagere dosis " oude
dosis is Maximal tolerable dose (MTD)
o Indien 1/3 neveneffecten " 2e kans middel door 3 pt extra te betrekken in
studie " indien 1/6, volgende dosis " stoppen in andere gevallen
• Nadeel
o Methode is statistisch niet al te goed onderbouwd, wordt gebruikt uit
gewoonte
§ Beter: continual reassessment method
3
