Algemene farmacologie en farmacokinetiek (3SP)
SET 1
H1: INLEIDING
- farmacologie = de leer van de GM
- farmacotherapie = behandeling van patiënt o.b.v. kennis uit farmacotherapie -> leeftijdsafhankelijk!
o clausaal: gericht op oorzaak (bv. antibiotica)
o symptomatisch: gericht op symptomen (bv. pijnstillers)
o substitutie: stof toedienen ter vervangen van stof die niet meer aanwezig is (bv. insuline toedienen bij diabetes)
- farmacometrie = kwantitatieve farmacologie -> voorspellingen maken a.d.h.v. wiskundige modellen en simulaties (ilustratie -> PrtSc)
- parameters therapeutisch effect: o intrinsieke farmacologische activiteit
o farmacokinetisch profiel: concentratie en tijd waar concentratie van toepassing is
(concentratie doelweefsel niet meetbaar -> concentratie in bloedbaan meten, niet gelijk wel vergelijkbaar)
- ideaal GM = werkzaam, stabiel, opname na orale toediening, krachtig en selectief, 1x/dag dosis en niet giftig
- farmacokinetiek: <-> farmacodynamiek:
o ‘Wat doet het lichaam met het GM?’ o ‘Wat doet het GM met het lichaam?’
o ADME (absorptie, distributie, metabolisme en excretie) o gewenste- (efficiëntie) en ongewenste effecten (toxiciteit)
- lokale toediening: GM afleveren bij doelwit (bv. aerosol, dermatica, antihelminthica (= tegen worminfecties)…)
- systemische toediening: systemische blootstelling (ADME)
- overzicht ADME: 1. toediening: EV (enteraal) IV (parenteraal)
2. absorptie: ja nee
3. distributie: evenwicht tussen gebonden-ongebonden GM en tussen bloedbaan-GM
4. excretie: via metabolisme of rechtstreeks afgescheiden via bv. urine
- concentratie-tijdsprofielen (systemisch):
UAC = area under curve eliminatie + absorptie =
-> maat voor blootstelling plasmaconcentratie
H2: INTESTINALE ABSORPTIE VAN GM
3.1 MECHANISMEN NA ORALE TOEDIENING
3.1.1 Biologische beschikbaarheid
F = de fractie van de toegediende dosis die onveranderd de systemische circulatie bereikt en de snelheid waarmee dit gebeurd
𝑨𝑼𝑪𝒑𝒐 𝑫𝒊𝒗 𝑨𝑼𝑪𝑿
- in theorie: F = fa . fg . fh = Fg . fh (zie p. 32) in praktijk: Fabs (%) = . . 𝟏𝟎𝟎 en Frel (%) = . 𝟏𝟎𝟎
𝑨𝑼𝑪𝒊𝒗 𝑫𝒑𝒐 𝑨𝑼𝑪𝒓𝒆𝒇
- bepalende factoren: deeltjesgrootte, kirstalstructuur, mate van kristalhydratie, zout-/estervorm… (p. 36)
- generische substitutie: mag enkel als de twee preparaten bio-equivalent zijn (vergelijkbare biologische beschikbaarheid)
3.1.2 Ter hoogte van de dunne darm
1. desintegratie (afhankelijk van oplosbaarheid)
2. diffusie (afhankelijk van permeabiliteit) of actief transport
[3. metabolisme/complexatie]
3.1.3 Wet van Fick --> J = Pm (Sdarm lumen – Cu,bloed)
3.1.4 Invloed doseervormen
- maagsapresistente-/enteric coated formuleringen: bv. acetylsalicylzuur
- controlled release formuleringen: bv. theofylline
3.2. FACTOREN DIE ABSORPTIE BEÏNVLOEDEN
transportroutes: 1. transcellulair: stof door cel
2. paracellulair: stof door waterig kanaal tussen enterocyten
3. transcytose: stof in cel via vesikels
4. carrier-gemedieerd: influx via transporters (actief)
5. efflux-mechanismen: verbindingen die als lichaamsvreemd gezien worden, actief naar buiten gebracht
6. stof gemetaboliseerd door enterocyt en metaboliet raakt in cel
3.2.1 Oplosbaarheid
Wet van Fick: J = Pm (Sdarm lumen – Cu,bloed)
- Cu, bloed << Cdarm lumen --> concentratiegradiënt
- supersaturatie-effect (maag: base geprotoneerd -> zoutvorming -> beter oplosbaar (dia 43 set 1))
- intestinaal lumen bevat niet alleen water (vetrijke voeding -> galblaas: galzouten/-zuren -> oplosbaarheid vetten neemt toe)
1
, 3.2.2 Absorptie oppervlak (maag-darm)
maag: 1ste vertering, geen vergroting
darm: 2de vertering, 10x opp. vergroting (cilinder < folds of kerckring < villi < microvilli)
3.2.3 Permeabiliteit (transcellulair transport -> diffusie)
Wet van Fick: Pm = D/d . P
- partitiecoëfficiënt (lipofiliciteit): hoge- (logP 1-4) en lage permeabiliteit (logP < 0)
1
- distributiecoëfficiënt (lipofiliciteit en ionisatiegraad): 𝑙𝑜𝑔𝐷𝑧𝑢𝑢𝑟,𝑝𝐻 = 𝑙𝑜𝑔𝑃 + 𝑙𝑜𝑔
1+10𝑝𝐻−𝑝𝐾𝑎
1
𝑙𝑜𝑔𝐷𝑏𝑎𝑠𝑒,𝑝𝐻 = 𝑙𝑜𝑔𝑃 + 𝑙𝑜𝑔
1+10𝑝𝐾𝑎−𝑝𝐻
caco-2 model!
𝐶𝑔𝑒ï𝑜𝑛𝑖𝑠𝑒𝑒𝑟𝑑
ionisatiegraad: Henderson-Hasselbalch vergelijking -> 𝑝𝐻 = 𝑝𝐾𝑎 + 𝑙𝑜𝑔 (voor zuren, voor basen conc. omgekeerd!!)
𝐶𝑛𝑖𝑒𝑡−𝑔𝑒ï𝑜𝑛𝑖𝑠𝑒𝑒𝑟𝑑
pKa-waarden: sterk zuur < 1 en sterke base > 13!!
voor een niet-geïnoseerd GM is logP ≈ logP
- pH partitietheorie: GM concentreren zich aan de kant waar ze meest geïoniseerd worden
--> ‘ion trapping’: zure GM stapelen op in alkalisch milieu en basische GM in zuur milieu
3.2.4 Metaboliserende enzymen: beperken systemische beschikbaarheid GM door ze enzymatisch af te breken vooraleer ze circulatie bereiken
vnl. CYP3A4 in darmwand (CYP = cytochroom P450): bv. felodipine (Ca2+-kanaalblokker -> behandeling hypertensie)
-> onderhevig aan inhibitie door furanocoumarines in pompelmoessap -> plotse stijging bio. beschikbaarheid felodipine en talinolol (dia 138)
ook trypsine/esterase in dunne darm lumen of microbiële enzymen in dikke darm: zie voorbeelden p. 55-56!!
3.2.5 Transportmoleculen (carriers)
Superfamilies:
ABC-superfamilie (ATP-binding cassette): primaire actieve (efflux) transporters -> bv. P-gp (afgenomen F en resistentie tumorcellen aan cytostatica)
SLC- (solute carrier): zowel faciliterende- als actieve transporters
SLCO- (solute carrier organic anion) en OATP-superfamilie (organic anion transporting polypeptides): Na+-onafhankelijk (opname) transport van amfifiele
organische stoffen -> OATP2B1 (in lever en darm) en OATP1A2 (in bloed-hersenbarrière, enterocyten en distale nefronen)
Transportmechanismen:
actieve transporters: tegen concentratie gradiënt in -> primaire-: generen zelf energie (ABC)
-> secundaire-: gebruiken energie uit gradiënt gegenereerd door primaire- (sym-/antiporter)
inhibitie door competitie: bv. probenicib inhibeert renale excretie van penicilline
Opnametransporters: nutriënten uit voeding en sommige GM indien ze voldoende gelijkenis vertonen met nutriënten
(bv. L-DOPA gelijkt op fenylalanine en prodrug valaciclovir op di-/tripeptide -> transport via PEPT1 (grotere bio. beschikbaarheid dan GM acyclovir)
𝑱𝒎𝒂𝒙 𝑪𝒅𝒂𝒓𝒎 𝒍𝒖𝒎𝒆𝒏
-> combinatie wet van Fick en Michaelis-Menten vergelijking: 𝑱𝒕𝒐𝒕𝒂𝒂𝒍 = 𝑷𝒎 𝑪𝒅𝒂𝒓𝒎 𝒍𝒖𝒎𝒆𝒏 +
𝑲𝒎 +𝑪𝒅𝒂𝒓𝒎 𝒍𝒖𝒎𝒆𝒏
Effluxtransporters: vnl. door ABC-transporters -> P-glycoproteïne: zorgt voor gedaalde biologische beschikbaarheid GM (en resistentie)
P-gp inhibitoren: bv. het GM cyclosporine A en synthetische- o.a. valspodar, tariquidar… en natuurlijke- o.a. digoxine en antipyrine
P-gp inductoren: bv. rifampicine -> transcriptie P-gp-gen stijgt
functies P-gp: transport van o.a. corticosteroïden en digoxine in de nieren en bescherming centrale zenuwstelsel tegen ongewenste toegang GM
andere voorbeelden: MRPs (multidrug resistance related protein, ABCC) en BCRP (breast cancer resistance protein, ABCG2)
3.3 BIOFARMACEUTISCH CLASSIFICATIESYSTEEM (BCS)
klasse 1: hoge S en hoge P (in vitro – in vivo correlaties te klasse 2: lage S en hoge P (IVIVC mogelijk)
verwachten als dissolutiesnelheid trager is dan maaglediging) - metabolisme
- metabolisme - darm: transporter effecten domineren
- transporter effecten minimaal in darm en lever - lever: opname en efflux transporters belangrijk
klasse 3: hoge S en lage P (IVIVC onwaarschijnlijk) klasse 4: lage S en lage P (IVIVC niet te verwachten)
- renale en gal eliminatie van onveranderd GM - renale en gal eliminatie van onverander GM
- absorptie domineert - absorptie en efflux transporters belangrijk
cc
3.4 INTERFERERENDE FACTOREN
- gastro-intestinale motiliteit:
o maaglediging (0-3h): vertraagde absorptie (inname voedsel, liggen, bep. GM) en versnelde (nuchter, bep. GM en ziekten)
bv. paracetamol: toedienen van stof die maaglediging bevordert (methoclopramide) -> piek sneller/hoger (Tmax↘ + Cmax↗)
toedienen van stof die maaglediging vertraagt (propantheline) -> piek trager/lager
o darmmotiliteit (9-12h): toename -> onvolledige opname en afname -> kan opname slecht vetoplosare GM verbeteren
- voedsel -> maaglediging vertraagd -> piek later en lagen
-> sommige slecht oplosbare lipofiele GM beter opgenomen indien vetrijke maaltijd (galproductie -> emulgerend)
bv. pozaconazole en danazol
(-> pH↗, adsorptie aan vezels of doorbloeding↗)
- gastro-interstinaal metabolisme/transport: metaboliserende enzymen en effluxtransporters
- bloeddebiet: bij inname voedsel stijgt debiet en bij hartinsufficiëntie daalt debiet
2
SET 1
H1: INLEIDING
- farmacologie = de leer van de GM
- farmacotherapie = behandeling van patiënt o.b.v. kennis uit farmacotherapie -> leeftijdsafhankelijk!
o clausaal: gericht op oorzaak (bv. antibiotica)
o symptomatisch: gericht op symptomen (bv. pijnstillers)
o substitutie: stof toedienen ter vervangen van stof die niet meer aanwezig is (bv. insuline toedienen bij diabetes)
- farmacometrie = kwantitatieve farmacologie -> voorspellingen maken a.d.h.v. wiskundige modellen en simulaties (ilustratie -> PrtSc)
- parameters therapeutisch effect: o intrinsieke farmacologische activiteit
o farmacokinetisch profiel: concentratie en tijd waar concentratie van toepassing is
(concentratie doelweefsel niet meetbaar -> concentratie in bloedbaan meten, niet gelijk wel vergelijkbaar)
- ideaal GM = werkzaam, stabiel, opname na orale toediening, krachtig en selectief, 1x/dag dosis en niet giftig
- farmacokinetiek: <-> farmacodynamiek:
o ‘Wat doet het lichaam met het GM?’ o ‘Wat doet het GM met het lichaam?’
o ADME (absorptie, distributie, metabolisme en excretie) o gewenste- (efficiëntie) en ongewenste effecten (toxiciteit)
- lokale toediening: GM afleveren bij doelwit (bv. aerosol, dermatica, antihelminthica (= tegen worminfecties)…)
- systemische toediening: systemische blootstelling (ADME)
- overzicht ADME: 1. toediening: EV (enteraal) IV (parenteraal)
2. absorptie: ja nee
3. distributie: evenwicht tussen gebonden-ongebonden GM en tussen bloedbaan-GM
4. excretie: via metabolisme of rechtstreeks afgescheiden via bv. urine
- concentratie-tijdsprofielen (systemisch):
UAC = area under curve eliminatie + absorptie =
-> maat voor blootstelling plasmaconcentratie
H2: INTESTINALE ABSORPTIE VAN GM
3.1 MECHANISMEN NA ORALE TOEDIENING
3.1.1 Biologische beschikbaarheid
F = de fractie van de toegediende dosis die onveranderd de systemische circulatie bereikt en de snelheid waarmee dit gebeurd
𝑨𝑼𝑪𝒑𝒐 𝑫𝒊𝒗 𝑨𝑼𝑪𝑿
- in theorie: F = fa . fg . fh = Fg . fh (zie p. 32) in praktijk: Fabs (%) = . . 𝟏𝟎𝟎 en Frel (%) = . 𝟏𝟎𝟎
𝑨𝑼𝑪𝒊𝒗 𝑫𝒑𝒐 𝑨𝑼𝑪𝒓𝒆𝒇
- bepalende factoren: deeltjesgrootte, kirstalstructuur, mate van kristalhydratie, zout-/estervorm… (p. 36)
- generische substitutie: mag enkel als de twee preparaten bio-equivalent zijn (vergelijkbare biologische beschikbaarheid)
3.1.2 Ter hoogte van de dunne darm
1. desintegratie (afhankelijk van oplosbaarheid)
2. diffusie (afhankelijk van permeabiliteit) of actief transport
[3. metabolisme/complexatie]
3.1.3 Wet van Fick --> J = Pm (Sdarm lumen – Cu,bloed)
3.1.4 Invloed doseervormen
- maagsapresistente-/enteric coated formuleringen: bv. acetylsalicylzuur
- controlled release formuleringen: bv. theofylline
3.2. FACTOREN DIE ABSORPTIE BEÏNVLOEDEN
transportroutes: 1. transcellulair: stof door cel
2. paracellulair: stof door waterig kanaal tussen enterocyten
3. transcytose: stof in cel via vesikels
4. carrier-gemedieerd: influx via transporters (actief)
5. efflux-mechanismen: verbindingen die als lichaamsvreemd gezien worden, actief naar buiten gebracht
6. stof gemetaboliseerd door enterocyt en metaboliet raakt in cel
3.2.1 Oplosbaarheid
Wet van Fick: J = Pm (Sdarm lumen – Cu,bloed)
- Cu, bloed << Cdarm lumen --> concentratiegradiënt
- supersaturatie-effect (maag: base geprotoneerd -> zoutvorming -> beter oplosbaar (dia 43 set 1))
- intestinaal lumen bevat niet alleen water (vetrijke voeding -> galblaas: galzouten/-zuren -> oplosbaarheid vetten neemt toe)
1
, 3.2.2 Absorptie oppervlak (maag-darm)
maag: 1ste vertering, geen vergroting
darm: 2de vertering, 10x opp. vergroting (cilinder < folds of kerckring < villi < microvilli)
3.2.3 Permeabiliteit (transcellulair transport -> diffusie)
Wet van Fick: Pm = D/d . P
- partitiecoëfficiënt (lipofiliciteit): hoge- (logP 1-4) en lage permeabiliteit (logP < 0)
1
- distributiecoëfficiënt (lipofiliciteit en ionisatiegraad): 𝑙𝑜𝑔𝐷𝑧𝑢𝑢𝑟,𝑝𝐻 = 𝑙𝑜𝑔𝑃 + 𝑙𝑜𝑔
1+10𝑝𝐻−𝑝𝐾𝑎
1
𝑙𝑜𝑔𝐷𝑏𝑎𝑠𝑒,𝑝𝐻 = 𝑙𝑜𝑔𝑃 + 𝑙𝑜𝑔
1+10𝑝𝐾𝑎−𝑝𝐻
caco-2 model!
𝐶𝑔𝑒ï𝑜𝑛𝑖𝑠𝑒𝑒𝑟𝑑
ionisatiegraad: Henderson-Hasselbalch vergelijking -> 𝑝𝐻 = 𝑝𝐾𝑎 + 𝑙𝑜𝑔 (voor zuren, voor basen conc. omgekeerd!!)
𝐶𝑛𝑖𝑒𝑡−𝑔𝑒ï𝑜𝑛𝑖𝑠𝑒𝑒𝑟𝑑
pKa-waarden: sterk zuur < 1 en sterke base > 13!!
voor een niet-geïnoseerd GM is logP ≈ logP
- pH partitietheorie: GM concentreren zich aan de kant waar ze meest geïoniseerd worden
--> ‘ion trapping’: zure GM stapelen op in alkalisch milieu en basische GM in zuur milieu
3.2.4 Metaboliserende enzymen: beperken systemische beschikbaarheid GM door ze enzymatisch af te breken vooraleer ze circulatie bereiken
vnl. CYP3A4 in darmwand (CYP = cytochroom P450): bv. felodipine (Ca2+-kanaalblokker -> behandeling hypertensie)
-> onderhevig aan inhibitie door furanocoumarines in pompelmoessap -> plotse stijging bio. beschikbaarheid felodipine en talinolol (dia 138)
ook trypsine/esterase in dunne darm lumen of microbiële enzymen in dikke darm: zie voorbeelden p. 55-56!!
3.2.5 Transportmoleculen (carriers)
Superfamilies:
ABC-superfamilie (ATP-binding cassette): primaire actieve (efflux) transporters -> bv. P-gp (afgenomen F en resistentie tumorcellen aan cytostatica)
SLC- (solute carrier): zowel faciliterende- als actieve transporters
SLCO- (solute carrier organic anion) en OATP-superfamilie (organic anion transporting polypeptides): Na+-onafhankelijk (opname) transport van amfifiele
organische stoffen -> OATP2B1 (in lever en darm) en OATP1A2 (in bloed-hersenbarrière, enterocyten en distale nefronen)
Transportmechanismen:
actieve transporters: tegen concentratie gradiënt in -> primaire-: generen zelf energie (ABC)
-> secundaire-: gebruiken energie uit gradiënt gegenereerd door primaire- (sym-/antiporter)
inhibitie door competitie: bv. probenicib inhibeert renale excretie van penicilline
Opnametransporters: nutriënten uit voeding en sommige GM indien ze voldoende gelijkenis vertonen met nutriënten
(bv. L-DOPA gelijkt op fenylalanine en prodrug valaciclovir op di-/tripeptide -> transport via PEPT1 (grotere bio. beschikbaarheid dan GM acyclovir)
𝑱𝒎𝒂𝒙 𝑪𝒅𝒂𝒓𝒎 𝒍𝒖𝒎𝒆𝒏
-> combinatie wet van Fick en Michaelis-Menten vergelijking: 𝑱𝒕𝒐𝒕𝒂𝒂𝒍 = 𝑷𝒎 𝑪𝒅𝒂𝒓𝒎 𝒍𝒖𝒎𝒆𝒏 +
𝑲𝒎 +𝑪𝒅𝒂𝒓𝒎 𝒍𝒖𝒎𝒆𝒏
Effluxtransporters: vnl. door ABC-transporters -> P-glycoproteïne: zorgt voor gedaalde biologische beschikbaarheid GM (en resistentie)
P-gp inhibitoren: bv. het GM cyclosporine A en synthetische- o.a. valspodar, tariquidar… en natuurlijke- o.a. digoxine en antipyrine
P-gp inductoren: bv. rifampicine -> transcriptie P-gp-gen stijgt
functies P-gp: transport van o.a. corticosteroïden en digoxine in de nieren en bescherming centrale zenuwstelsel tegen ongewenste toegang GM
andere voorbeelden: MRPs (multidrug resistance related protein, ABCC) en BCRP (breast cancer resistance protein, ABCG2)
3.3 BIOFARMACEUTISCH CLASSIFICATIESYSTEEM (BCS)
klasse 1: hoge S en hoge P (in vitro – in vivo correlaties te klasse 2: lage S en hoge P (IVIVC mogelijk)
verwachten als dissolutiesnelheid trager is dan maaglediging) - metabolisme
- metabolisme - darm: transporter effecten domineren
- transporter effecten minimaal in darm en lever - lever: opname en efflux transporters belangrijk
klasse 3: hoge S en lage P (IVIVC onwaarschijnlijk) klasse 4: lage S en lage P (IVIVC niet te verwachten)
- renale en gal eliminatie van onveranderd GM - renale en gal eliminatie van onverander GM
- absorptie domineert - absorptie en efflux transporters belangrijk
cc
3.4 INTERFERERENDE FACTOREN
- gastro-intestinale motiliteit:
o maaglediging (0-3h): vertraagde absorptie (inname voedsel, liggen, bep. GM) en versnelde (nuchter, bep. GM en ziekten)
bv. paracetamol: toedienen van stof die maaglediging bevordert (methoclopramide) -> piek sneller/hoger (Tmax↘ + Cmax↗)
toedienen van stof die maaglediging vertraagt (propantheline) -> piek trager/lager
o darmmotiliteit (9-12h): toename -> onvolledige opname en afname -> kan opname slecht vetoplosare GM verbeteren
- voedsel -> maaglediging vertraagd -> piek later en lagen
-> sommige slecht oplosbare lipofiele GM beter opgenomen indien vetrijke maaltijd (galproductie -> emulgerend)
bv. pozaconazole en danazol
(-> pH↗, adsorptie aan vezels of doorbloeding↗)
- gastro-interstinaal metabolisme/transport: metaboliserende enzymen en effluxtransporters
- bloeddebiet: bij inname voedsel stijgt debiet en bij hartinsufficiëntie daalt debiet
2
