Ontwikkeling en voortplanting: Genetica
Hoofdstuk 1: inleiding
1. Klinische genetica
Cel biologie: DNA
- Structuur en functie
- Synthese
- Transcriptie
- Translatie
- Mitose
- Meiose
Humane genetica
- Samenstelling humaan genoom
- Genetische variatie
- Populatie genetica
- Overerving kenmerken
Medische genetica: genetische aandoeningen
- Oorzaken
- Overerving
- Genetische diagnostiek:
o Klinisch
o Laboratorium
- Genetische raadpleging
2. Indeling o.b.v. chromosomale afwijkingen versus genafwijkingen
- Chromosomale afwijkingen: fout in structuur of hoeveelheid van chromosomen
- Genafwijking: fout in de code van een enkel gen
3. Indeling volgens het overervingspatroon
3.1. Mendeliaanse of monogene overerving
o Erven over volgens de wetten van Mendel
o Worden bepaald door 1 enkel gen: monogeen
o Herkennen van overervingspatroon helpt bij diagnose van aandoening
Autosomaal recessief, autosomaal dominant, X-gebonden, …
3.2. Polygene en multifactoriële overerving
o Oligogene overerving: een kenmerk wordt bepaald door 1 gen
o Polygene overerving: een kenmerk wordt bepaald door meerdere genen
Volgen ook mendeliaanse wetmatigheden
Effect veel complexer: niet te vatten in wetten
o Multifactoriële kenmerken: effect van genen op een kenmerk wordt beïnvloed door
interactie met omgevingsfactoren en lifestyle
3.3. Niet-mendeliaanse of niet-traditionele overerving
4. Indeling o.b.v. constitutioneel of verworven
- Constitutioneel: genetische variant is aanwezig in de bevruchte eicel
Aanwezig in alle lichaamscellen
Germ-line
- Verworven: ontstaan tijdens het leven
Zijn maar in een deel van de cellen aanwezig: mozaïcisme
Meest voorkomende vorm: kanker
5. Symbolen in een stamboom
,Extra noteren:
- Natuurlijke zwangerschap of vruchtbaarheidsbehandeling
- Oorsprong/etniciteit
- Index: aanduiden wie de patiënt is
Waarom stamboom:
- Oorzaak aandoening
- Kans op herhaling?
- Ruimer syndroom?
, Hoofdstuk 2: Het humane genoom: structuur en variatie
1. Samenstelling van het humaan genoom
- 23 paar chromosomen in een cel
- 6pg DNA per diploïde cel
- Totaal aantal nucleotiden: 2 . 3 miljard
- 20 000 coderende genen in genoom
Enorme capaciteit om info op te slaan
Begin 21ste eeuw: dachten dat we het hele genoom kende
20 jaar later: er misten nog veel stukken
- 75% genoom: intergenisch
Tussen genen gelegen
o Unieke of repetitieve(+-50%) sequenties
o Structurele functies: centromeren en telomeren
o Transposons: sequenties die zich kunnen verplaatsen
o Evolutionaire restanten
▪ Pseudogen: niet-functioneel gen
Was ooit functioneel
Bv. vit C: essentieel voor ons, maken we niet aan
▪ Genen die lijken op bepaalde genen van virussen
▪ Genen van andere verwante homo sapiens
Bv:
▪ Vitamine C: essentieel voor de mens, kunnen we niet aanmaken
Fruit kan wel vitamine C aanmaken: hebben enzym GULOP
Gen bevat meerdere mutaties bij ons: is niet functioneel
▪ Retrovirus:
• Env: gen dat codeert voor eiwit aan buitenkant van virus
Cruciaal voor fuseren met celmembraan van doelwitcel
• Syncytine: zelfde functie als env maar bij mens
Zorgt dat wanneer cellen fuseren ze een syncytium vormen
Vorming van syncytiotrofoblast
- 25% genoom: transcript RNA
o Niet-coderend
▪ House keeping: RNA’s die nodig zijn voor normale werking van cel
tRNA, rRNA
▪ regulerende RNA
o Coderend (mRNA): 20 000
▪ Exonen: 1%
Exoom: alle coderende genen
▪ Intronen, UTR, promotor, enhancer, …
1 gen: meerdere transcripten
o Alternatieve splicing
o Gebruik van verschillende startcodons
Gen: functionele term
Bevat info voor bepaalde functie
Locus: bepaalde plaats in genoom
2. Van genotype naar fenotype
DNA -------> mRNA -------> eiwit -------> kenmerk: in weefsels en organen of in volledig organisme
Van elk gen: 2 allelen
Kunnen gelijk of verschillend zijn
- Genotype: alle allelen in onze genen / samenstelling van ons DNA
, - Intermediair fenotype: tussen geno- en fenotype
Bepaalde lichamelijke parameters die veranderen door een bepaald genotype wat leidt tot
een bepaald fenotype
Bv. hogere Cl- in zweet bij mucoviscidose
- Fenotype: kenmerken
Samenstelling van 2 allelen
- Monozygoot: 2 dezelfde allelen
- Heterozygoot: 2 verschillende allelen
- Hemizygoot: maar 1 allel
Allel is er niet op ander chromosoom
Effect van allelen op fenotype
- Dominant
- Recessief
- Co-dominant: beide allelen komen tot uiting
Monogeen: 1 gen leidt tot 1 kenmerk
Polygeen: meerder genen leiden tot 1 kenmerk
Multifactorieel: polygeen met invloed van omgevingsfactoren
Pleiotropie: 1 gen codeert voor meerdere kenmerken
Meeste genen
ABO bloedgroepen:
- Gen: 3 allelen
o A
o B
o O
- Eiwitten: enzymen
Glucosyl-transferase: hecht specifieke suiker membraan van rode bloedcellen
o Allel A => Suiker A
o Allel B => Suiker B
o Allel O => Geen suiker
- Fenotype: bloedgroep
Afhankelijk van samenstelling van allelen
o A en B zijn dominant over O
o A en B zijn co-dominant
o O is recessief t.o.v. A en B
3. Variatie in het humaan genoom
Nieuwe allelen kunnen ontstaan door een mutatie: verandering in DNA
Humaan genoom is heel variabel
Geen normale sequentie, wel referentie sequentie
3.1. Lokalisatie in het genoom
o Intragenisch: binnen in een exon
85% van ziekte veroorzakende varianten:
▪ Exonen
▪ Flankerende intronen: bevatten signalen voor juiste splicing
o Intergenisch: tussen exonen
▪ Meeste variatie
▪ Meeste van deze variatie is goedaardig of neutraal
▪ Soms functioneel
3.2. Frequentie in de populatie
Allel frequentie: % van een bepaald allel van een bepaalde locus in een bepaalde populatie t.o.v.
alle allelen
o MAF: minor allel frequence
Frequentie van het allel met de laagste frequentie
▪ Zeer zeldzaam: MAF < 0,1%
▪ Zeldzaam: 0,1% <= MAF <1%
Hoofdstuk 1: inleiding
1. Klinische genetica
Cel biologie: DNA
- Structuur en functie
- Synthese
- Transcriptie
- Translatie
- Mitose
- Meiose
Humane genetica
- Samenstelling humaan genoom
- Genetische variatie
- Populatie genetica
- Overerving kenmerken
Medische genetica: genetische aandoeningen
- Oorzaken
- Overerving
- Genetische diagnostiek:
o Klinisch
o Laboratorium
- Genetische raadpleging
2. Indeling o.b.v. chromosomale afwijkingen versus genafwijkingen
- Chromosomale afwijkingen: fout in structuur of hoeveelheid van chromosomen
- Genafwijking: fout in de code van een enkel gen
3. Indeling volgens het overervingspatroon
3.1. Mendeliaanse of monogene overerving
o Erven over volgens de wetten van Mendel
o Worden bepaald door 1 enkel gen: monogeen
o Herkennen van overervingspatroon helpt bij diagnose van aandoening
Autosomaal recessief, autosomaal dominant, X-gebonden, …
3.2. Polygene en multifactoriële overerving
o Oligogene overerving: een kenmerk wordt bepaald door 1 gen
o Polygene overerving: een kenmerk wordt bepaald door meerdere genen
Volgen ook mendeliaanse wetmatigheden
Effect veel complexer: niet te vatten in wetten
o Multifactoriële kenmerken: effect van genen op een kenmerk wordt beïnvloed door
interactie met omgevingsfactoren en lifestyle
3.3. Niet-mendeliaanse of niet-traditionele overerving
4. Indeling o.b.v. constitutioneel of verworven
- Constitutioneel: genetische variant is aanwezig in de bevruchte eicel
Aanwezig in alle lichaamscellen
Germ-line
- Verworven: ontstaan tijdens het leven
Zijn maar in een deel van de cellen aanwezig: mozaïcisme
Meest voorkomende vorm: kanker
5. Symbolen in een stamboom
,Extra noteren:
- Natuurlijke zwangerschap of vruchtbaarheidsbehandeling
- Oorsprong/etniciteit
- Index: aanduiden wie de patiënt is
Waarom stamboom:
- Oorzaak aandoening
- Kans op herhaling?
- Ruimer syndroom?
, Hoofdstuk 2: Het humane genoom: structuur en variatie
1. Samenstelling van het humaan genoom
- 23 paar chromosomen in een cel
- 6pg DNA per diploïde cel
- Totaal aantal nucleotiden: 2 . 3 miljard
- 20 000 coderende genen in genoom
Enorme capaciteit om info op te slaan
Begin 21ste eeuw: dachten dat we het hele genoom kende
20 jaar later: er misten nog veel stukken
- 75% genoom: intergenisch
Tussen genen gelegen
o Unieke of repetitieve(+-50%) sequenties
o Structurele functies: centromeren en telomeren
o Transposons: sequenties die zich kunnen verplaatsen
o Evolutionaire restanten
▪ Pseudogen: niet-functioneel gen
Was ooit functioneel
Bv. vit C: essentieel voor ons, maken we niet aan
▪ Genen die lijken op bepaalde genen van virussen
▪ Genen van andere verwante homo sapiens
Bv:
▪ Vitamine C: essentieel voor de mens, kunnen we niet aanmaken
Fruit kan wel vitamine C aanmaken: hebben enzym GULOP
Gen bevat meerdere mutaties bij ons: is niet functioneel
▪ Retrovirus:
• Env: gen dat codeert voor eiwit aan buitenkant van virus
Cruciaal voor fuseren met celmembraan van doelwitcel
• Syncytine: zelfde functie als env maar bij mens
Zorgt dat wanneer cellen fuseren ze een syncytium vormen
Vorming van syncytiotrofoblast
- 25% genoom: transcript RNA
o Niet-coderend
▪ House keeping: RNA’s die nodig zijn voor normale werking van cel
tRNA, rRNA
▪ regulerende RNA
o Coderend (mRNA): 20 000
▪ Exonen: 1%
Exoom: alle coderende genen
▪ Intronen, UTR, promotor, enhancer, …
1 gen: meerdere transcripten
o Alternatieve splicing
o Gebruik van verschillende startcodons
Gen: functionele term
Bevat info voor bepaalde functie
Locus: bepaalde plaats in genoom
2. Van genotype naar fenotype
DNA -------> mRNA -------> eiwit -------> kenmerk: in weefsels en organen of in volledig organisme
Van elk gen: 2 allelen
Kunnen gelijk of verschillend zijn
- Genotype: alle allelen in onze genen / samenstelling van ons DNA
, - Intermediair fenotype: tussen geno- en fenotype
Bepaalde lichamelijke parameters die veranderen door een bepaald genotype wat leidt tot
een bepaald fenotype
Bv. hogere Cl- in zweet bij mucoviscidose
- Fenotype: kenmerken
Samenstelling van 2 allelen
- Monozygoot: 2 dezelfde allelen
- Heterozygoot: 2 verschillende allelen
- Hemizygoot: maar 1 allel
Allel is er niet op ander chromosoom
Effect van allelen op fenotype
- Dominant
- Recessief
- Co-dominant: beide allelen komen tot uiting
Monogeen: 1 gen leidt tot 1 kenmerk
Polygeen: meerder genen leiden tot 1 kenmerk
Multifactorieel: polygeen met invloed van omgevingsfactoren
Pleiotropie: 1 gen codeert voor meerdere kenmerken
Meeste genen
ABO bloedgroepen:
- Gen: 3 allelen
o A
o B
o O
- Eiwitten: enzymen
Glucosyl-transferase: hecht specifieke suiker membraan van rode bloedcellen
o Allel A => Suiker A
o Allel B => Suiker B
o Allel O => Geen suiker
- Fenotype: bloedgroep
Afhankelijk van samenstelling van allelen
o A en B zijn dominant over O
o A en B zijn co-dominant
o O is recessief t.o.v. A en B
3. Variatie in het humaan genoom
Nieuwe allelen kunnen ontstaan door een mutatie: verandering in DNA
Humaan genoom is heel variabel
Geen normale sequentie, wel referentie sequentie
3.1. Lokalisatie in het genoom
o Intragenisch: binnen in een exon
85% van ziekte veroorzakende varianten:
▪ Exonen
▪ Flankerende intronen: bevatten signalen voor juiste splicing
o Intergenisch: tussen exonen
▪ Meeste variatie
▪ Meeste van deze variatie is goedaardig of neutraal
▪ Soms functioneel
3.2. Frequentie in de populatie
Allel frequentie: % van een bepaald allel van een bepaalde locus in een bepaalde populatie t.o.v.
alle allelen
o MAF: minor allel frequence
Frequentie van het allel met de laagste frequentie
▪ Zeer zeldzaam: MAF < 0,1%
▪ Zeldzaam: 0,1% <= MAF <1%
