HOOFDSTUK III – DIVERSE KLASSEN
BEWUSTZIJNSONDERDRUKKENDE MIDDELEN (PSYCHOLEPTICA)
ETHANOL
Ethanolgebruik
→ Wereldwijd veel alcoholconsumptie (uitgedrukt in liter per capita; persoon binnen bevolking)
↪ 15+ helft drinkt wekels; daling < campagnes
↪ 14% van Belgische bevolking drinkt overmatig (= wellicht onderschatting < enquêtes)
↪ 81% van Vlaamse bevolking drinkt alcohol; percentage vrij stabiel over laatste decennia
globaal: lichte daling in alcoholconsumptie
→ Overmatig drinken = afh van welke criteria
↪ Vroeger richtlijn voor niet schadelijk gebruik ELKE HOEVEELHEID BRENGT SCHADE TOE
▪ Mannen = max 21 eenheden per week
▪ Vrouwen = max 14 eenheden per week
▪ Consumptie spreiden over meerdere dagen; min 2 alcoholvrije dagen/week
↪ Nu: maximaal 10 eenheden per week
▪ Voor +18; jonger? Best geen alcohol
▪ Gespreid over aantal dagen per week + alcoholvrije dagen
→ Alcoholgebruik in Vlaanderen
↪ Verschil obv geslacht, leeftijd en opleidingsverschil
▪ Meer bij mannen (23%) vrouwen (7%); mannen vaak bij overmatige drinkers
▪ Beperkt bij leeftijd; hoger bij 65-74 jarigen
▪ Vaker bij hoger opgeleiden
↪ Leeftijd: dagelijkse consumptie stijgt met leeftijd bingedrinken daalt met leeftijd
▪ Bingedrinken = > 6 eenheden als man > 4 eenheden als vrouw op 2 UUR tijd
↪ Overmatig drinken ≠ chronisch excessief drinken
▪ = > 6 eenheden per dag; op dagelijkse basis (gemiddeld)
▪ Tamelijk veel patiënten in deze klasse, maar halen ook medicatie af in apotheek !!
↪ Relevantie in de apotheek?
▪ Polyfarmacie vaak bij ouderen
▪ Gezondheidsrisicos: leveraandoeningen + verhoogd risico op kanker, valincidenten, GM-
interacties
Basisconcepten
→ Vorming van alcohol door gisting uit oa suikers => drank, industrie, cosmetica
→ Hoeveelheid: in volumeprocenten (Vol.%): 1mL ethanol in 100 mL drank
↪ Dichtheid alcohol = 0.789 gram/mL
▪ 5.2 mL ethanol / 100 mL bier (= 13mL/250 mL)
= 10.27 g ethanol / glas bier
▪ Gemiddelde consumptie = +- 10 gram ethanol = 1 eenheid van alcohol
Verschil tss bier, duvel, wijn, porto…
↪ Kookpunt: 78°C
1
,ADME
Absorptie
→ Goede absorptie: 20% maag, 80% dunne darm < diffusie
↪ Maag: deels afbraak => snelheid beïnvloed door maaginhoud
↪ Maagverkleining? Snellere & hogere piek < minder afbraak in maag
hoger risico op alcoholverslaving
↪ Tmax: 1-2u; voor 80-90% < 1u
→ Factoren die resorptie beïnvloeden
↪ Volle maag? Resorptie vertraagt => lagere Cmax + hogere Tmax
↪ Aard van maaginhoud (EW en vetten)
▪ Proteïne- en vetrijke voeding? => vertraagde opname => lagere Cmax + hogere Tmax
↪ Aard van ingenomen drank en alcoholgehalte beïnvloedt resorptie
Distributie
→ Ethanol = hydrofoob en hydrofiel (water- en vetoplosbaar) => uniforme verdeling over lichaam
↪ Algemeen minder in vetweefsel
↪ Makkelijk doorheen BBB én placenta
→ Distributievolume: gemiddeld VD = 0.6 L/kg (vrouw < man)
↪ Vrouw heeft meer vetweefsel => kleiner vat voor zelfde hoeveelheid = +- 0.55 L/kg
▪ DUS = hogere alcoholemie bij eenzelfde consumptie tov man
↪ Man: 0.68 L/kg
↪ Kind: 0.7 L/k
→ Widmark-formule: rekening houden met gewicht + geslacht => theoretische alcoholemie berekenen
Metabolisatie
→ Door 3 leverenzymes geoxideerd in lever aan constante snelheid = 0.15 promille/uur (0de orde)
1. Alcoholdehydrogenase systeem < cytosol
↪ Capaciteit snel overschreden => reden voor constante eliminatie
2. Microsomaal Ethanol Oxiderend Systeem (MEOS) = CYP450 enzym (CYP2E1) < ER
↪ Inductie bij chronisch overmatig drinker; maar typisch ook hogere alcoholemie
3. Peroxisomale oxidatie door catalase
→ Acetaldehyde = toxisch intermediair; verantwoordelijk voor “kater”
↪ Normaal via acetaldehyde dehydrogenase tot acetaat → Krebcyclus tot CO2 en H2O
▪ Eenvoudiger in extrahepatisch weefsel < hoog gehalte aan gevormd NADH
↪ Genetisch polymorfisme => deficiëntie in acetaldehyde dehydrogenase => minder afbraak
▪ Accumulatie acetaldehyde => roodheid van de wangen
▪ Meer in Aziatische populatie => ASIAN FLUSH
↪ Disulfiram = remmer van aldehyde-dehydrogenase
▪ Ethanol => acetaldehyde; MAAR geen verdere afbraak acetaldehyde
▪ Accumulatie zorgt voor algemene malaise (misselijkheid)
▪ = aversietherapie bij verslaving => toch alcohol drinken, zéér slecht voelen
→ Relevante metabolieten die je kunt opsporen in diverse matrices (haar, bloed, urine …)
2
,Eliminatie
→ Als metaboliet, maar ook deels onveranderd (5-10%)
↪ Via zweet (~ bracelets)
▪ Bv sensor in stuur van auto => kijken in welke mate alcohol gedronken werd
+ evt vingerdruktherkenning als authenticatie
↪ Via urine: minder betrouwbaar om mate van intoxicatie te bepalen
▪ Veronderstelling van steady-state: bloed-[ ] = urine-[ ] /1.3
▪ GEEN SS? Verhouding kan afwijken, veel moeilijker => verder van échte waarde
↪ Via uitgeademde lucht: direct verband met bloed-[ ]
▪ Wettelijke grens= 0.22 mg/L uitgeademde lucht ~ 0.5 promille in bloed
▪ Basis = uitwisseling van alcohol thv longen: bloed in evenwicht met alveolaire lucht
OPSPOREN ETHANOLGEBRUIK
→ Relevante matrices:
↪ Volbloed (BAC) = [ ]-onafh eliminatie
▪ Dilutie < transfusie of expanders = VERWAARLOOSBAAR (~ Tom Waes) (+ 2L => 4.5% dilutie)
▪ Overgrote deel van alcohol zit toch niet in ons bloed
↪ Plasma en serum: factor 1.2 hoger dan bloed (half mL bloed ≠ half mL vloeistof < ook cellen: RBC)
↪ Uitgeademde lucht: direct verband met BAC
↪ Glasvocht: indien weinig bloed (niet standaard)
↪ Urine, zweet …: geen direct verband met BAC
Alcholmerkers
→ Indirecte alcoholmerker: CDT = CarboHydraat Deficiënt Transferrine
↪ Transferrine = ijzerbindend EW, bevat normaal meerdere suikergroepen
chronisch alcoholgebruik => minder suikergroepen => vormen van CDT
↪ Vroeger veel gebruikt NU? VEROUDERD
▪ Veel chronische drinkers hebben geen verhoogde CDT
▪ Normale CDT betekent NIET dat iemand geen overmatig alcohol gebruikt
Ongeschikt om abstinentie aan te tonen!
↪ ‘paard en kar’: vroeger beste, want was enige ter beschikking => nu directe alcoholmerkers
→ Directe alcoholmerkers
1. Ethylglucuronide (EtG) in haar (& urine) (of Ethylsulfaat (EtS))
↪ Langer detectievenster => tamelijk globaal beeld
↪ Beslissingslimieten:
▪ < 5 pg/mg abstinentie
▪ > 30 pg/mg chronisch excessief drinken
↪ Beperkingen: haarbehandeling + haarverlies
2. Posphatidylethanol (PEth) in bloed (volbloed of DBS)
↪ Tot 1 maand terugkijken in alcoholinname
↪ Beslissingslimieten:
▪ < 20 ng/mL abstinentie
▪ > 200 ng/mL chronisch excessief drinken
↪ Voordelen: niet manipuleerbaar + iedereen heeft bloed
↪ Algoritme opgesteld => evolutie van merker ifv tijd (0.8% per dag verdwijnt)
↪ Studies obv PEth: 11% van Belgen drinkt chronisch excessief + vaak onderschatting (!!)
3
, → PEth vs CDT
↪ Rode lijn = 200 ng/mL; oranje lijn = 270 ng/mL: vanaf dan chronisch excessief drinker
↪ CDT uitgedrukt als percentage; relatief aandeel van CDT tov totale hoeveelheid transferrine
↪ In sommige gevallen is CDT verhoogd, maar bij groot deel van chronisch excessieve drinkers blijft
“negatief” (onder threshold)
→ Kan vrij lang duren vooraleer waarden terug op baseline zitten => merker vrij lang aantoonbaar
↪ Nemen sneller lagere waarden aan, maar nog niet helemaal op baseline
↪ Merker die wijst op leverschade: gamma-glutamyltransferase (GGT)
▪ Relevant bij chronisch excessieve drinkers
↪ Mean Corpusculair Volume (MCV) = volume van rode bloedcellen
▪ Verhoogd? Wijst op chronisch excessief drinken
▪ MAAR: minder gevoelig dan CDT => niet betrouwbaar
Bepaling in kader van verkeer
= volgens wetgeving beschreven: koninklijk besluit (KB)
→ Analyse via headspace gaschromatografie (HS-GC) met vlamionisatie detector
↪ Internde standaard: tert-butanol of acetonitrile
↪ Bepaling op bloed in duplo (tweevoud): mogen slechts bepaald % van elkaar verschillen
↪ Validatiedossier moet aanwezig zijn
→ Afspraken mbt terugrekening
↪ Arbitraire correctiefactor van 0.1g/L aftrekken
↪ Pas vanaf ≥ 0.2 promille terugrekenen
↪ Maximum tot 6 uur terugrekenen
↪ Eerste 4 uur: 0.15 promille / uur; daarna: 0.1 promille/uur
Methodologieën
→ Bloed, urine, matrix
↪ Oxidatie (titratie)
↪ Enzymatisch
↪ Gaschromatografie = nu meest toegepast
→ Adem
↪ Oxidatie
↪ Infrarood absorptie (typisch in testsystemen vervat)
4
BEWUSTZIJNSONDERDRUKKENDE MIDDELEN (PSYCHOLEPTICA)
ETHANOL
Ethanolgebruik
→ Wereldwijd veel alcoholconsumptie (uitgedrukt in liter per capita; persoon binnen bevolking)
↪ 15+ helft drinkt wekels; daling < campagnes
↪ 14% van Belgische bevolking drinkt overmatig (= wellicht onderschatting < enquêtes)
↪ 81% van Vlaamse bevolking drinkt alcohol; percentage vrij stabiel over laatste decennia
globaal: lichte daling in alcoholconsumptie
→ Overmatig drinken = afh van welke criteria
↪ Vroeger richtlijn voor niet schadelijk gebruik ELKE HOEVEELHEID BRENGT SCHADE TOE
▪ Mannen = max 21 eenheden per week
▪ Vrouwen = max 14 eenheden per week
▪ Consumptie spreiden over meerdere dagen; min 2 alcoholvrije dagen/week
↪ Nu: maximaal 10 eenheden per week
▪ Voor +18; jonger? Best geen alcohol
▪ Gespreid over aantal dagen per week + alcoholvrije dagen
→ Alcoholgebruik in Vlaanderen
↪ Verschil obv geslacht, leeftijd en opleidingsverschil
▪ Meer bij mannen (23%) vrouwen (7%); mannen vaak bij overmatige drinkers
▪ Beperkt bij leeftijd; hoger bij 65-74 jarigen
▪ Vaker bij hoger opgeleiden
↪ Leeftijd: dagelijkse consumptie stijgt met leeftijd bingedrinken daalt met leeftijd
▪ Bingedrinken = > 6 eenheden als man > 4 eenheden als vrouw op 2 UUR tijd
↪ Overmatig drinken ≠ chronisch excessief drinken
▪ = > 6 eenheden per dag; op dagelijkse basis (gemiddeld)
▪ Tamelijk veel patiënten in deze klasse, maar halen ook medicatie af in apotheek !!
↪ Relevantie in de apotheek?
▪ Polyfarmacie vaak bij ouderen
▪ Gezondheidsrisicos: leveraandoeningen + verhoogd risico op kanker, valincidenten, GM-
interacties
Basisconcepten
→ Vorming van alcohol door gisting uit oa suikers => drank, industrie, cosmetica
→ Hoeveelheid: in volumeprocenten (Vol.%): 1mL ethanol in 100 mL drank
↪ Dichtheid alcohol = 0.789 gram/mL
▪ 5.2 mL ethanol / 100 mL bier (= 13mL/250 mL)
= 10.27 g ethanol / glas bier
▪ Gemiddelde consumptie = +- 10 gram ethanol = 1 eenheid van alcohol
Verschil tss bier, duvel, wijn, porto…
↪ Kookpunt: 78°C
1
,ADME
Absorptie
→ Goede absorptie: 20% maag, 80% dunne darm < diffusie
↪ Maag: deels afbraak => snelheid beïnvloed door maaginhoud
↪ Maagverkleining? Snellere & hogere piek < minder afbraak in maag
hoger risico op alcoholverslaving
↪ Tmax: 1-2u; voor 80-90% < 1u
→ Factoren die resorptie beïnvloeden
↪ Volle maag? Resorptie vertraagt => lagere Cmax + hogere Tmax
↪ Aard van maaginhoud (EW en vetten)
▪ Proteïne- en vetrijke voeding? => vertraagde opname => lagere Cmax + hogere Tmax
↪ Aard van ingenomen drank en alcoholgehalte beïnvloedt resorptie
Distributie
→ Ethanol = hydrofoob en hydrofiel (water- en vetoplosbaar) => uniforme verdeling over lichaam
↪ Algemeen minder in vetweefsel
↪ Makkelijk doorheen BBB én placenta
→ Distributievolume: gemiddeld VD = 0.6 L/kg (vrouw < man)
↪ Vrouw heeft meer vetweefsel => kleiner vat voor zelfde hoeveelheid = +- 0.55 L/kg
▪ DUS = hogere alcoholemie bij eenzelfde consumptie tov man
↪ Man: 0.68 L/kg
↪ Kind: 0.7 L/k
→ Widmark-formule: rekening houden met gewicht + geslacht => theoretische alcoholemie berekenen
Metabolisatie
→ Door 3 leverenzymes geoxideerd in lever aan constante snelheid = 0.15 promille/uur (0de orde)
1. Alcoholdehydrogenase systeem < cytosol
↪ Capaciteit snel overschreden => reden voor constante eliminatie
2. Microsomaal Ethanol Oxiderend Systeem (MEOS) = CYP450 enzym (CYP2E1) < ER
↪ Inductie bij chronisch overmatig drinker; maar typisch ook hogere alcoholemie
3. Peroxisomale oxidatie door catalase
→ Acetaldehyde = toxisch intermediair; verantwoordelijk voor “kater”
↪ Normaal via acetaldehyde dehydrogenase tot acetaat → Krebcyclus tot CO2 en H2O
▪ Eenvoudiger in extrahepatisch weefsel < hoog gehalte aan gevormd NADH
↪ Genetisch polymorfisme => deficiëntie in acetaldehyde dehydrogenase => minder afbraak
▪ Accumulatie acetaldehyde => roodheid van de wangen
▪ Meer in Aziatische populatie => ASIAN FLUSH
↪ Disulfiram = remmer van aldehyde-dehydrogenase
▪ Ethanol => acetaldehyde; MAAR geen verdere afbraak acetaldehyde
▪ Accumulatie zorgt voor algemene malaise (misselijkheid)
▪ = aversietherapie bij verslaving => toch alcohol drinken, zéér slecht voelen
→ Relevante metabolieten die je kunt opsporen in diverse matrices (haar, bloed, urine …)
2
,Eliminatie
→ Als metaboliet, maar ook deels onveranderd (5-10%)
↪ Via zweet (~ bracelets)
▪ Bv sensor in stuur van auto => kijken in welke mate alcohol gedronken werd
+ evt vingerdruktherkenning als authenticatie
↪ Via urine: minder betrouwbaar om mate van intoxicatie te bepalen
▪ Veronderstelling van steady-state: bloed-[ ] = urine-[ ] /1.3
▪ GEEN SS? Verhouding kan afwijken, veel moeilijker => verder van échte waarde
↪ Via uitgeademde lucht: direct verband met bloed-[ ]
▪ Wettelijke grens= 0.22 mg/L uitgeademde lucht ~ 0.5 promille in bloed
▪ Basis = uitwisseling van alcohol thv longen: bloed in evenwicht met alveolaire lucht
OPSPOREN ETHANOLGEBRUIK
→ Relevante matrices:
↪ Volbloed (BAC) = [ ]-onafh eliminatie
▪ Dilutie < transfusie of expanders = VERWAARLOOSBAAR (~ Tom Waes) (+ 2L => 4.5% dilutie)
▪ Overgrote deel van alcohol zit toch niet in ons bloed
↪ Plasma en serum: factor 1.2 hoger dan bloed (half mL bloed ≠ half mL vloeistof < ook cellen: RBC)
↪ Uitgeademde lucht: direct verband met BAC
↪ Glasvocht: indien weinig bloed (niet standaard)
↪ Urine, zweet …: geen direct verband met BAC
Alcholmerkers
→ Indirecte alcoholmerker: CDT = CarboHydraat Deficiënt Transferrine
↪ Transferrine = ijzerbindend EW, bevat normaal meerdere suikergroepen
chronisch alcoholgebruik => minder suikergroepen => vormen van CDT
↪ Vroeger veel gebruikt NU? VEROUDERD
▪ Veel chronische drinkers hebben geen verhoogde CDT
▪ Normale CDT betekent NIET dat iemand geen overmatig alcohol gebruikt
Ongeschikt om abstinentie aan te tonen!
↪ ‘paard en kar’: vroeger beste, want was enige ter beschikking => nu directe alcoholmerkers
→ Directe alcoholmerkers
1. Ethylglucuronide (EtG) in haar (& urine) (of Ethylsulfaat (EtS))
↪ Langer detectievenster => tamelijk globaal beeld
↪ Beslissingslimieten:
▪ < 5 pg/mg abstinentie
▪ > 30 pg/mg chronisch excessief drinken
↪ Beperkingen: haarbehandeling + haarverlies
2. Posphatidylethanol (PEth) in bloed (volbloed of DBS)
↪ Tot 1 maand terugkijken in alcoholinname
↪ Beslissingslimieten:
▪ < 20 ng/mL abstinentie
▪ > 200 ng/mL chronisch excessief drinken
↪ Voordelen: niet manipuleerbaar + iedereen heeft bloed
↪ Algoritme opgesteld => evolutie van merker ifv tijd (0.8% per dag verdwijnt)
↪ Studies obv PEth: 11% van Belgen drinkt chronisch excessief + vaak onderschatting (!!)
3
, → PEth vs CDT
↪ Rode lijn = 200 ng/mL; oranje lijn = 270 ng/mL: vanaf dan chronisch excessief drinker
↪ CDT uitgedrukt als percentage; relatief aandeel van CDT tov totale hoeveelheid transferrine
↪ In sommige gevallen is CDT verhoogd, maar bij groot deel van chronisch excessieve drinkers blijft
“negatief” (onder threshold)
→ Kan vrij lang duren vooraleer waarden terug op baseline zitten => merker vrij lang aantoonbaar
↪ Nemen sneller lagere waarden aan, maar nog niet helemaal op baseline
↪ Merker die wijst op leverschade: gamma-glutamyltransferase (GGT)
▪ Relevant bij chronisch excessieve drinkers
↪ Mean Corpusculair Volume (MCV) = volume van rode bloedcellen
▪ Verhoogd? Wijst op chronisch excessief drinken
▪ MAAR: minder gevoelig dan CDT => niet betrouwbaar
Bepaling in kader van verkeer
= volgens wetgeving beschreven: koninklijk besluit (KB)
→ Analyse via headspace gaschromatografie (HS-GC) met vlamionisatie detector
↪ Internde standaard: tert-butanol of acetonitrile
↪ Bepaling op bloed in duplo (tweevoud): mogen slechts bepaald % van elkaar verschillen
↪ Validatiedossier moet aanwezig zijn
→ Afspraken mbt terugrekening
↪ Arbitraire correctiefactor van 0.1g/L aftrekken
↪ Pas vanaf ≥ 0.2 promille terugrekenen
↪ Maximum tot 6 uur terugrekenen
↪ Eerste 4 uur: 0.15 promille / uur; daarna: 0.1 promille/uur
Methodologieën
→ Bloed, urine, matrix
↪ Oxidatie (titratie)
↪ Enzymatisch
↪ Gaschromatografie = nu meest toegepast
→ Adem
↪ Oxidatie
↪ Infrarood absorptie (typisch in testsystemen vervat)
4
