Genetica
Pathologiën:
Syndoom van Down
47, XY T21
95 % klassieke vrije trisomie: meestal veroorzaakt door non-disjunctie bij oögenese (meer frequent bij gevorderde
maternele leeftijd).
2,5 % Robertsoniaanse translocatie: translocatie tussen 13, 14, 15, 22 en 21. Geeft risico op trisomie of monosomie
van deze chromosomen, maar enkel T21 is leefbaar.
2,5 % Gonadaal mosaïcisme met T21 waardoor kans op disomie 21 bij gameten.
Op echografie herkenbaar door verdikte nekplooi en later eventueel in atrioventriculair septum of duodenumatresie.
Syndroom van Klinefelter
47, XXY
Door een extra SHOX-gen op de pseudo-autosomale regio van Xp en Yp, is het gestalte van personen met 47,XXY
groter.
Syndroom van Turner
45,X.
Door afwezigheid van SHOX-gen, gelegen in pseudo-autosomale regio van Xp, is het gestalte van personen met 45,X
kleiner. Dit is een haplo-insufficientie.
Op echografie herkenbaar door verdikte nekplooi en later eventueel in atrioventriculair septum of duodenumatresie.
Achondroplasie:
Gain of function mutatie van FGFR3. Receptor in chondrocyten van groeikraakbeenschijven van lange beenderen.
Constitutieve activatie leidt tot verminderde groei. Effect vergroot bij homozygoot genotype.
Treedt vaker op bij gevorderde paternele leeftijd. Dit komt door een groter aantal puntmutaties in genen belangrijk
voor achondroplasie bij de vele celdelingen die spermatocyten moeten ondergaan. Het aantal delingen van een
spermatocyt is 30 + 23*jaar na de puberteit. Een andere hypothese is een verlengde en blootstelling aan toxische
stoffen van spermatocyten die ouder zijn. De prevalentie van deze mutatie, altijd dezelfde en dominant dus
incidentie van de aandoening = hoeveelheid zaadcellen met het ziekmakend allel, is echter hoger dan andere
mutaties wat niet direct verklaard kan worden.
Deze mutaties komen niet vaker voor dan andere mutaties, maar er treed selectie op waardoor deze zaadcellen een
soort tumor vormen in de testis en meer zaadcellen deze mutaties zullen dragen.
Apert syndroom
Wat hierboven beschreven werd voor achondroplasie is ook het geval voor Apert syndroom. Dit wordt veroorzaakt
door een aantal mutaties (exhaustief) in het FGFR2-gen. Dit veroorzaakt een fout in de fusie van beenderen in de
handen, voeten, schedel, maxillofaciale structuren, tanden en ledematen
Craniosynostose
Gain of function mutatie van MSX2: vroegtijdige verbening van schedelnaden.
Haplo-insufficientie: vergrootte foramina parietale door onvolledige ossificatie van os parietale.
, Epidermolysis bulosa dystrophica
Mutaties in collageen VII gen. Huidafwijking met blaarvorming. Type mutatie kan de overerving bepalen: recessief
(loss of function), dominant (dominant negatief effect).
Defect in Na+-kanalen in zenuwen
Loss of function: ongevoeligheid van pijn.
Gain of function: paroxysmale extreme pijnstoornis, overgevoeligheid voor pijn. Steeds dezelfde, of een van
dezelfde, mutatie die voor een gain of function vh proteïn zorgt.
Hemofilie A
Fout in X-gebonden gen dat codeert voor factor VIII. Bij XX dus meestal niet klinisch relevant, bij XY of skewing zeer
problematisch. Afhankelijk van genotype dus recessief of dominant.
Ziekte van Duchenne
X-gebonden spierziekte. Verhoogde CK-waarden bij XX en verlamming bij XY. Tenzij bij homozygoot bij XX of
skewing: ook verlamming. 60 procent van de pathogene varianten zijn grote deleties, 40 procent zijn SNV’s.
DMD = Duchenne musculaire dystrofie.
Retinitis pygmentosa:
X-gebonden ziekte van het netvlies. XX: mild. XY of skewing: zwaar.
Ectodermale dysplasie:
X-gebonden ziekten. Geen zweetklieren en aangepaste tanden bij XX.
Albinisme
Loss of function variant in tyrosinase gen. Ook mogelijk: verminderde functie en bijgevolg een verminderd pigment;
yellow albinisme of temperatuurafhankelijke variant van het proteïne (konijnen en siamese katten).
Waardenburgsyndroom
Neurocristopathie met verschillende oorzaken gekenmerkt door problemen met melanocyten, belangrijk voor
gehoor, huid- en haarpigmentatie, eveneals verschillende kleuren van de ogen en ogen die ver uit elkaar staan door
een verbreedde neusbrug. Ook soms gepaard met de ziekte van Hirschsprung: een probleem met de
parasympathische ganglia thv het colon.
DiGeorge-syndroom
Deletie in 22q11.2. Relatief frequente neurocristopathie met steeds ongeveer even grote deletie ten gevolge van
fout in crossing over van flankerende repetitieve sequenties. Kenmerken zijn gelaatsafwijkingen, onvoeldoende
ontwikkeling van de bijschildklier, thymus en conotruncale ontwikkelingsproblemen.
Prader-Willi syndroom
Deletie van 15q11-13. Relatief frequente aandoening met steeds ongeveer even grote deletie ten gevolge van fout in
crossing over van flankerende repetitieve sequenties. Door maternele imprinting en afwezigheid in het andere allel
door de deletie, is er geen functionerend allel meer over. Dit kan dus ook veroorzaakt worden door maternele en
paternele imprinting. Uniparentele disomie kan dit ook veroorzaken indien ze beide van de materneel zijn. Dit kan
een gevolg zijn van maternele non-disjunctie die leidt tot T15 waarna correctie door verwijderen van paternele
chromosoom 15. De kans op maternele uniparentele isodisomie 15 neemt toe met de leeftijd. Deze kans stijgt ook
boven de kans van een del15q-11-13 als oorzaak van PWS.
P53 positieve longkanker
Bij rokers is een G->T mutaties meer frequent (in tegensteling tot standaard meest risicovolle C->T-mutaties). Ook
zijn er hotspots voor mutaties bij rokers in het p53-gen. Een oorzaak hiervoor zijn de polycyclische aromatische
koolwaterstoffen (PAKS) die in rook aanwezig zijn.
Pathologiën:
Syndoom van Down
47, XY T21
95 % klassieke vrije trisomie: meestal veroorzaakt door non-disjunctie bij oögenese (meer frequent bij gevorderde
maternele leeftijd).
2,5 % Robertsoniaanse translocatie: translocatie tussen 13, 14, 15, 22 en 21. Geeft risico op trisomie of monosomie
van deze chromosomen, maar enkel T21 is leefbaar.
2,5 % Gonadaal mosaïcisme met T21 waardoor kans op disomie 21 bij gameten.
Op echografie herkenbaar door verdikte nekplooi en later eventueel in atrioventriculair septum of duodenumatresie.
Syndroom van Klinefelter
47, XXY
Door een extra SHOX-gen op de pseudo-autosomale regio van Xp en Yp, is het gestalte van personen met 47,XXY
groter.
Syndroom van Turner
45,X.
Door afwezigheid van SHOX-gen, gelegen in pseudo-autosomale regio van Xp, is het gestalte van personen met 45,X
kleiner. Dit is een haplo-insufficientie.
Op echografie herkenbaar door verdikte nekplooi en later eventueel in atrioventriculair septum of duodenumatresie.
Achondroplasie:
Gain of function mutatie van FGFR3. Receptor in chondrocyten van groeikraakbeenschijven van lange beenderen.
Constitutieve activatie leidt tot verminderde groei. Effect vergroot bij homozygoot genotype.
Treedt vaker op bij gevorderde paternele leeftijd. Dit komt door een groter aantal puntmutaties in genen belangrijk
voor achondroplasie bij de vele celdelingen die spermatocyten moeten ondergaan. Het aantal delingen van een
spermatocyt is 30 + 23*jaar na de puberteit. Een andere hypothese is een verlengde en blootstelling aan toxische
stoffen van spermatocyten die ouder zijn. De prevalentie van deze mutatie, altijd dezelfde en dominant dus
incidentie van de aandoening = hoeveelheid zaadcellen met het ziekmakend allel, is echter hoger dan andere
mutaties wat niet direct verklaard kan worden.
Deze mutaties komen niet vaker voor dan andere mutaties, maar er treed selectie op waardoor deze zaadcellen een
soort tumor vormen in de testis en meer zaadcellen deze mutaties zullen dragen.
Apert syndroom
Wat hierboven beschreven werd voor achondroplasie is ook het geval voor Apert syndroom. Dit wordt veroorzaakt
door een aantal mutaties (exhaustief) in het FGFR2-gen. Dit veroorzaakt een fout in de fusie van beenderen in de
handen, voeten, schedel, maxillofaciale structuren, tanden en ledematen
Craniosynostose
Gain of function mutatie van MSX2: vroegtijdige verbening van schedelnaden.
Haplo-insufficientie: vergrootte foramina parietale door onvolledige ossificatie van os parietale.
, Epidermolysis bulosa dystrophica
Mutaties in collageen VII gen. Huidafwijking met blaarvorming. Type mutatie kan de overerving bepalen: recessief
(loss of function), dominant (dominant negatief effect).
Defect in Na+-kanalen in zenuwen
Loss of function: ongevoeligheid van pijn.
Gain of function: paroxysmale extreme pijnstoornis, overgevoeligheid voor pijn. Steeds dezelfde, of een van
dezelfde, mutatie die voor een gain of function vh proteïn zorgt.
Hemofilie A
Fout in X-gebonden gen dat codeert voor factor VIII. Bij XX dus meestal niet klinisch relevant, bij XY of skewing zeer
problematisch. Afhankelijk van genotype dus recessief of dominant.
Ziekte van Duchenne
X-gebonden spierziekte. Verhoogde CK-waarden bij XX en verlamming bij XY. Tenzij bij homozygoot bij XX of
skewing: ook verlamming. 60 procent van de pathogene varianten zijn grote deleties, 40 procent zijn SNV’s.
DMD = Duchenne musculaire dystrofie.
Retinitis pygmentosa:
X-gebonden ziekte van het netvlies. XX: mild. XY of skewing: zwaar.
Ectodermale dysplasie:
X-gebonden ziekten. Geen zweetklieren en aangepaste tanden bij XX.
Albinisme
Loss of function variant in tyrosinase gen. Ook mogelijk: verminderde functie en bijgevolg een verminderd pigment;
yellow albinisme of temperatuurafhankelijke variant van het proteïne (konijnen en siamese katten).
Waardenburgsyndroom
Neurocristopathie met verschillende oorzaken gekenmerkt door problemen met melanocyten, belangrijk voor
gehoor, huid- en haarpigmentatie, eveneals verschillende kleuren van de ogen en ogen die ver uit elkaar staan door
een verbreedde neusbrug. Ook soms gepaard met de ziekte van Hirschsprung: een probleem met de
parasympathische ganglia thv het colon.
DiGeorge-syndroom
Deletie in 22q11.2. Relatief frequente neurocristopathie met steeds ongeveer even grote deletie ten gevolge van
fout in crossing over van flankerende repetitieve sequenties. Kenmerken zijn gelaatsafwijkingen, onvoeldoende
ontwikkeling van de bijschildklier, thymus en conotruncale ontwikkelingsproblemen.
Prader-Willi syndroom
Deletie van 15q11-13. Relatief frequente aandoening met steeds ongeveer even grote deletie ten gevolge van fout in
crossing over van flankerende repetitieve sequenties. Door maternele imprinting en afwezigheid in het andere allel
door de deletie, is er geen functionerend allel meer over. Dit kan dus ook veroorzaakt worden door maternele en
paternele imprinting. Uniparentele disomie kan dit ook veroorzaken indien ze beide van de materneel zijn. Dit kan
een gevolg zijn van maternele non-disjunctie die leidt tot T15 waarna correctie door verwijderen van paternele
chromosoom 15. De kans op maternele uniparentele isodisomie 15 neemt toe met de leeftijd. Deze kans stijgt ook
boven de kans van een del15q-11-13 als oorzaak van PWS.
P53 positieve longkanker
Bij rokers is een G->T mutaties meer frequent (in tegensteling tot standaard meest risicovolle C->T-mutaties). Ook
zijn er hotspots voor mutaties bij rokers in het p53-gen. Een oorzaak hiervoor zijn de polycyclische aromatische
koolwaterstoffen (PAKS) die in rook aanwezig zijn.
