Farmacodynamiek
- Specifieke werking: vooral receptoren
- Niet-specifieke werking: in grote hoeveelheden toedienen (fysico-chemische werking)
- Chemische selectiviteit: sleutel-slot systeem
- Biologische specificiteit: afhankelijk van plaats in lichaam (waar receptoren aanwezig zijn)
- Aangrijpingspunten:
o Fysische
o Biologische: receptoren, enzymen, DNA, ionkanalen, …
- Receptoren:
o Agonist: binding + effect
o Reverse agonist: binding + negatief effect
o Antagonist: binding + geen effect (blokker)
- Ionkanalen:
o Blokkers: opgenomen + geen stroom
o Modulator: binding op andere plaats + andere stroom
- Enzymen:
o Inhibitor: binden + inhiberen
o Vals substraat: omgezet + inhibitie
o Prodrug: GM dat eerst in lichaam omgezet moet worden om te werken
Receptor classificatie:
- Ligand-gated ionkanalen (ionotroop)
o Gekoppeld aan ionkanalen
o Zeer snelle effecten (milliseconden)
o Op CZS of motorische eindplaat
- G-eiwit gekoppelde receptoren (metabotroop)
o 7 transmembranaire structuren -> ligand binden -> activering -> gekoppeld aan G-
eiwit -> secundaire messengers:
▪ Fosfolipase C systeem: splitst PIP2 in IP3 -> Ca vrijstellen -> contractie
▪ Stimulatie adenylaatcyclase -> meer cAMP gemaakt -> relaxatie (want meer
Ca opgenomen)
▪ Inhibitie adenylaatcyclase -> minder cAMP gemaakt -> contractie
- cAMP:
o Inhibitie bloedplaatje en GSC bloedvaten
o Stimulatie cardiomyocyt en zenuwcel
- Tyrosine kinase receptoren:
o Gekoppeld aan kinasen (voeren fosforyleringen uit)
o Effecten na minuten
o Kunnen oraal toegediend worden (zijn small molecules)
- Nucleaire receptoren: transcriptie bevorderen of remmen (na uren)
1
,Agonist binding
- Bezettingsgraad: Pa = Na/Ntot (Na = gebonden receptoren)
- Dissociatieconstante: Ka = K1/K+1
o = concentratie agonist nodig om helft receptoren te bezetten
o Pa = Xa/ (Xa+Ka) (Xa = concentratie agonist)
- Receptoren effect meten: met dosis antwoord curve (DAC)
- Emax = effectiviteit: tot waar curve komt
- EC50 = effect concentratie 50% (hoe lager = hoe potenter)
o Minder van nodig -> minder neveneffecten
- Potentie zegt iets over links/ rechts verschuiving
- Effectiviteit zegt iets over hoe hoog de curve komt
- pD2 = -log EC50 (hoger is beter!)
- dissociatieconstante zegt iets over binding
- EC50 zegt iets over potentie
- De binding op de receptor komt niet automatisch overeen met EC50 -> receptorreserve kan
een invloed hebben
- Receptorreserve:
o EC50 gaat kleiner zijn, meer effect hebben dan dat je binding hebt
o EC50 kleiner dan dissociatieconstante
Intrinsieke activiteit (hangt van receptor af)
- Volledige agonist: 100% effect
- Partiële agonist: intrinsieke activiteit tussen 0 en 1
- Antagonist: geen effect (geen intrinsieke activiteit)
- Inverse agonist: negatief effect (negatieve intrinsieke activiteit)
- Allosterische modulatie van receptor: GM bindt op receptor -> conformatieverandering ->
andere intrinsieke activiteit (bindt niet op bindingsplaats, maar ergens anders)
2
,Antagonisten
- 2 mogelijkheden
o In competitie met GM
o Reversibele of irreversibele binding
▪ Pa = Xa+ [Xa + Ka * (Xb/Kb+1)]
▪ Maximum blijft hetzelfde
▪ Rechtsverschuiving (hoe hoger concentratie antagonist = grotere
rechtsverschuiving
▪ Kb = concentratie antagonist die DAC met factor 2 rechts verschuift
(onafhankelijk van dosis agonist)
• Bepaling via schild plot (snijpunt met x-as = Kb)
- Irreversibele antagonist
o Pa = (1-Pb)* Xa+ (Xa*Ka)
o Onderdrukking maximum bij toename concentratie antagonist
o Geen rechtsverschuiving (geen Kb want er is geen evenwichtsconstante, er is geen
dissociatie!)
- IC50 = vaste dosis agonist of antagonist gaan effect bepalen
Andere vormen antagonisme
- Competitief dualisme: volle agonist + partiële agonist (gedraagt zich als antagonist)
- Niet competitieve antagonisten: inwerken op ander mechanisme
- Functioneel/ fysiologisch antagonisme: 2 moleculen hebben fysiologisch een
tegenovergestelde werking
- Farmacokinetisch antagonisme: als 2 GM samen gegeven worden dat de ene ervoor zorgt dat
de andere sneller afgebroken wordt (belangrijk voor GM met nauwe therapeutische marge)
Adaptatie
- Tachyfylaxie = plotse en snelle afname affect (drug free period nodig om op te lossen)
- Tolerantie = geleidelijke afname effect (hogere dosis nodig)
Therapeutische index
- Is een histogram
- Vaak ook toxisch effect (overstimulatie receptoren)
- Marge tussen therapeutisch effect en toxisch effect liefst zo hoog mogelijk
- Nauwe index -> plasmaspiegel monitoring!
3
, Farmacokinetiek
= grote reden van falen GM in ontwikkeling
= bron van variatie van GM effecten in klinische praktijk
- Evolutie plasmaconcentratie: eerst opname, dan eliminatie of excretie
- Effecten door plasmaconcentratie in doelweefsel van tel:
o ADME: absorptie, distributie, metabolisatie en excretie
- Toediening vooral oraal of IV
- Passage door membranen
o Passief: diffusie door lipidenmembraan (1ste orde kinetiek, onverzadigbaar)
o Filtratie: door kanaaltjes (passief) (1ste orde kinetiek, onverzadigbaar)
o Actief/ gefaciliteerd: met carrier (wel verzadigbaar)
Ultrafiltratie
- Membraan, watermoleculen en GM moleculen
- Opgeloste moleculen als ze klein genoeg zijn kunnen door membraan
- PF = Pb – Pe – Po
o PF = filtratiedruk
o Pb = BD
o Pe = extravasculaire hydrostatische druk
o Po = colloïd osmotische druk
- Belangrijk voor bulktransport van bloedbaan naar weefsels
- Bij tight juncties geen filtratie! (wel diffusie in darm en hersenen)
Diffusie
- 1ste orde kinetiek: hoe hoger concentratie -> hoe meer zal diffunderen
- Verdelingscoëfficiënt: lipofiel GM = hoge P; hydrofiel GM = lage P
- Verdelingscoëfficiënt: ongeladen GM = hoge P; geladen GM = lage P
Ion trapping
- Zuren accumuleren in basisch milieu
- Basen accumuleren in zuur milieu
- Protonpomp inhibitor is voorbeeld van ion trapping
Carrier gemedieerd transport
- SLT: solute carriers -> zowel zuren als basen transporteren
- ABC: ATP binding cassette transporters -> P-glycoproteïne: zijn actieve pompen om GM uit
lichaam te krijgen (in darm, lever en nier)
ADME
Administratie
- Oraal: biobeschikbaarheid = wat effectief in circulatie komt
o Afhankelijk van first pass effect
o GM moet in oplossing komen
- Effect voeding op absorptie
o Normaal een vertraagde opname omdat maaglediging vertraagd is door voeding
1
- Specifieke werking: vooral receptoren
- Niet-specifieke werking: in grote hoeveelheden toedienen (fysico-chemische werking)
- Chemische selectiviteit: sleutel-slot systeem
- Biologische specificiteit: afhankelijk van plaats in lichaam (waar receptoren aanwezig zijn)
- Aangrijpingspunten:
o Fysische
o Biologische: receptoren, enzymen, DNA, ionkanalen, …
- Receptoren:
o Agonist: binding + effect
o Reverse agonist: binding + negatief effect
o Antagonist: binding + geen effect (blokker)
- Ionkanalen:
o Blokkers: opgenomen + geen stroom
o Modulator: binding op andere plaats + andere stroom
- Enzymen:
o Inhibitor: binden + inhiberen
o Vals substraat: omgezet + inhibitie
o Prodrug: GM dat eerst in lichaam omgezet moet worden om te werken
Receptor classificatie:
- Ligand-gated ionkanalen (ionotroop)
o Gekoppeld aan ionkanalen
o Zeer snelle effecten (milliseconden)
o Op CZS of motorische eindplaat
- G-eiwit gekoppelde receptoren (metabotroop)
o 7 transmembranaire structuren -> ligand binden -> activering -> gekoppeld aan G-
eiwit -> secundaire messengers:
▪ Fosfolipase C systeem: splitst PIP2 in IP3 -> Ca vrijstellen -> contractie
▪ Stimulatie adenylaatcyclase -> meer cAMP gemaakt -> relaxatie (want meer
Ca opgenomen)
▪ Inhibitie adenylaatcyclase -> minder cAMP gemaakt -> contractie
- cAMP:
o Inhibitie bloedplaatje en GSC bloedvaten
o Stimulatie cardiomyocyt en zenuwcel
- Tyrosine kinase receptoren:
o Gekoppeld aan kinasen (voeren fosforyleringen uit)
o Effecten na minuten
o Kunnen oraal toegediend worden (zijn small molecules)
- Nucleaire receptoren: transcriptie bevorderen of remmen (na uren)
1
,Agonist binding
- Bezettingsgraad: Pa = Na/Ntot (Na = gebonden receptoren)
- Dissociatieconstante: Ka = K1/K+1
o = concentratie agonist nodig om helft receptoren te bezetten
o Pa = Xa/ (Xa+Ka) (Xa = concentratie agonist)
- Receptoren effect meten: met dosis antwoord curve (DAC)
- Emax = effectiviteit: tot waar curve komt
- EC50 = effect concentratie 50% (hoe lager = hoe potenter)
o Minder van nodig -> minder neveneffecten
- Potentie zegt iets over links/ rechts verschuiving
- Effectiviteit zegt iets over hoe hoog de curve komt
- pD2 = -log EC50 (hoger is beter!)
- dissociatieconstante zegt iets over binding
- EC50 zegt iets over potentie
- De binding op de receptor komt niet automatisch overeen met EC50 -> receptorreserve kan
een invloed hebben
- Receptorreserve:
o EC50 gaat kleiner zijn, meer effect hebben dan dat je binding hebt
o EC50 kleiner dan dissociatieconstante
Intrinsieke activiteit (hangt van receptor af)
- Volledige agonist: 100% effect
- Partiële agonist: intrinsieke activiteit tussen 0 en 1
- Antagonist: geen effect (geen intrinsieke activiteit)
- Inverse agonist: negatief effect (negatieve intrinsieke activiteit)
- Allosterische modulatie van receptor: GM bindt op receptor -> conformatieverandering ->
andere intrinsieke activiteit (bindt niet op bindingsplaats, maar ergens anders)
2
,Antagonisten
- 2 mogelijkheden
o In competitie met GM
o Reversibele of irreversibele binding
▪ Pa = Xa+ [Xa + Ka * (Xb/Kb+1)]
▪ Maximum blijft hetzelfde
▪ Rechtsverschuiving (hoe hoger concentratie antagonist = grotere
rechtsverschuiving
▪ Kb = concentratie antagonist die DAC met factor 2 rechts verschuift
(onafhankelijk van dosis agonist)
• Bepaling via schild plot (snijpunt met x-as = Kb)
- Irreversibele antagonist
o Pa = (1-Pb)* Xa+ (Xa*Ka)
o Onderdrukking maximum bij toename concentratie antagonist
o Geen rechtsverschuiving (geen Kb want er is geen evenwichtsconstante, er is geen
dissociatie!)
- IC50 = vaste dosis agonist of antagonist gaan effect bepalen
Andere vormen antagonisme
- Competitief dualisme: volle agonist + partiële agonist (gedraagt zich als antagonist)
- Niet competitieve antagonisten: inwerken op ander mechanisme
- Functioneel/ fysiologisch antagonisme: 2 moleculen hebben fysiologisch een
tegenovergestelde werking
- Farmacokinetisch antagonisme: als 2 GM samen gegeven worden dat de ene ervoor zorgt dat
de andere sneller afgebroken wordt (belangrijk voor GM met nauwe therapeutische marge)
Adaptatie
- Tachyfylaxie = plotse en snelle afname affect (drug free period nodig om op te lossen)
- Tolerantie = geleidelijke afname effect (hogere dosis nodig)
Therapeutische index
- Is een histogram
- Vaak ook toxisch effect (overstimulatie receptoren)
- Marge tussen therapeutisch effect en toxisch effect liefst zo hoog mogelijk
- Nauwe index -> plasmaspiegel monitoring!
3
, Farmacokinetiek
= grote reden van falen GM in ontwikkeling
= bron van variatie van GM effecten in klinische praktijk
- Evolutie plasmaconcentratie: eerst opname, dan eliminatie of excretie
- Effecten door plasmaconcentratie in doelweefsel van tel:
o ADME: absorptie, distributie, metabolisatie en excretie
- Toediening vooral oraal of IV
- Passage door membranen
o Passief: diffusie door lipidenmembraan (1ste orde kinetiek, onverzadigbaar)
o Filtratie: door kanaaltjes (passief) (1ste orde kinetiek, onverzadigbaar)
o Actief/ gefaciliteerd: met carrier (wel verzadigbaar)
Ultrafiltratie
- Membraan, watermoleculen en GM moleculen
- Opgeloste moleculen als ze klein genoeg zijn kunnen door membraan
- PF = Pb – Pe – Po
o PF = filtratiedruk
o Pb = BD
o Pe = extravasculaire hydrostatische druk
o Po = colloïd osmotische druk
- Belangrijk voor bulktransport van bloedbaan naar weefsels
- Bij tight juncties geen filtratie! (wel diffusie in darm en hersenen)
Diffusie
- 1ste orde kinetiek: hoe hoger concentratie -> hoe meer zal diffunderen
- Verdelingscoëfficiënt: lipofiel GM = hoge P; hydrofiel GM = lage P
- Verdelingscoëfficiënt: ongeladen GM = hoge P; geladen GM = lage P
Ion trapping
- Zuren accumuleren in basisch milieu
- Basen accumuleren in zuur milieu
- Protonpomp inhibitor is voorbeeld van ion trapping
Carrier gemedieerd transport
- SLT: solute carriers -> zowel zuren als basen transporteren
- ABC: ATP binding cassette transporters -> P-glycoproteïne: zijn actieve pompen om GM uit
lichaam te krijgen (in darm, lever en nier)
ADME
Administratie
- Oraal: biobeschikbaarheid = wat effectief in circulatie komt
o Afhankelijk van first pass effect
o GM moet in oplossing komen
- Effect voeding op absorptie
o Normaal een vertraagde opname omdat maaglediging vertraagd is door voeding
1
