Farmacokinetiek
GLP-1 (glucagon like peptide 1) gesecreteerd door darm en zegt tegen
lichaam dat er eten binnenkomt en geeft een signaal van verzadiging
Semaglutide: molecule dat op zelfde receptor bindt als GLP-1, geeft dus
ook een verzadigingsgevoel (vermageren)
1. Inleiding
Farmacokinetiek = ADME (absorptie, distributie, metabolisme en excretie) =
wat het lichaam doet met het GM
Farmacodynamiek = wat het GM doet met het lichaam
Farmacologie = farmacokinetiek + farmacodynamiek (+ toxicologie)
Farmacotherapie = toepassing van farmacologische principes:
- Causaal: dient GM toe om de oorzaak weg te nemen (antibiotica om
bacteriën te doden)
- Symptomatisch: kenmerken van ziekte wegnemen (pijnstiller)
- Substitutie: je gaat iets gaan vervangen (iets aan lichaam toevoegen dat
er had moeten zijn maar niet is)
Er is groot verschil in hoe mensen gaan reageren op eenzelfde hoeveelheid GM
verschillende farmacokinetiek want leeftijd, gewicht, geslacht, voedsel of niet,
… zijn factoren die allemaal een rol gaan spelen
DDI = drug drug interacties
Therapeutische modellen in de moderne GM ontwikkeling:
- ADC (antibody-drug conjugate) = verbinding tussen een antilichaam en
een GM, in oncologie bij behandeling van tumoren door giftig stukje aan Ab
te linken die specifiek aan tumor bindt
- ATMPs = advanced therapy medicinal products
- Tissue engineering = bepaalde cellen opnieuw inspuiten
- Vaccins
- LNPs (lipids nanoparticels) = kleine vetbollen/micellen waarin een
cargo kan worden verpakt om zo naar een bepaalde plaats in lichaam te
brengen
Farmacometrie = kwantitatieve farmacologie:
- Gebruikt wiskundige vergelijkingen om de interacties tussen GM en patiënt
te beschrijven
o Maakt het mogelijk om voorspellingen te doen over de effecten van
specifiek GM bij specifieke patiënten
o Vervangt de dierproeven
1
De Visscher Amber – KU Leuven – Farmaceutische Wetenschappen 2 de Bachelor
Semester 2
, o Maakt concept van “digital twin” mogelijk om te voorspellen wat het
concentratie-tijdsprofiel zal zijn bij toevoeging van een GM
Niet omdat GM krachtig bindt dat, dat volstaat er moet ook een therapeutisch
effect zijn en daar zijn bepalende parameters bij…
- Mate van farmacologische activiteit
- Concentratie van middel
- Tijdsduur dat deze concentratie aanwezig is
Het farmacokinetisch profiel is belangrijk omdat een middel tijd nodig heeft
om hersenen te bereiken
Digital twin opbouwen door compartimenten te gaan terugbrengen op
verschillende organen en weefsels, zo heb is ieder compartiment een orgaan of
een weefsel
Evolutie van een GM:
- Regelgevende instanties evolueren dossiers
die bedrijven hebben opgesteld over een GM
o Europa: EMA
o Amerika: FDA
- Onderweg is er heel veel uitval (attrition)
- Vanaf in patiënten toe te gaan dienen dan
gaat de kost sterk omhoog, dus wil je zoveel
mogelijk beslissingen nemen in die
preklinische fase en dat kan door die computermodellen die steeds beter
worden
Waar moet ideaal GM aan voldoen:
- Krachtig en selectief (moet binden op gewenste target)
- Stabiel (capsules of tabletten, lang te bewaren oplossingen minder lang
te bewaren)
- Werkzaam (leiden tot gunstig effect)
- Niet giftig (mag niet leiden tot hartproblemen,…)
- 1x/dag dosis (mag niet te snel geëlimineerd worden)
- Opname na orale toediening (comfortabele toedieningswijze)
Dosis – blootstelling – effect:
- Dosis: dit is wat je
toedient
- Blootstelling: dit is wat
bepaalt wordt door de FK
- Site of action: dit is de
plek waar het moet
werken
2
De Visscher Amber – KU Leuven – Farmaceutische Wetenschappen 2 de Bachelor
Semester 2
, - Effect: dit zal dan bepaalt worden door de FD die zal weergeven vanaf
welke dosis er een effect zal optreden
Ultieme doelstelling therapeutisch effect zonder toxiciteit en
nevenwerkingen
Reis van een GM:
- Rood (bloedcirculatie): centrale
systeem waaraan GM worden
toegediend en via waar ze verdelen
- Administration (toediening): kan
via IV, oraal, longen of andere
wegen
- Distributie: GM verplaatst zich
vanuit bloedbaan naar weefsels, site
of action, of bindt aan
plasmaproteïnen en weefsels
- Disposition (metabolisme en
excretie):
o Metabolisme: lever fungeert als chemische fabriek om metabolieten
te vormen
o Eliminatie: GM worden onveranderd via de nier of via gal
uitgescheiden
Concentratie-tijdsprofiel (systemisch!):
- IV: het is geen rechte maar is
exponentieel (1 orde kinetiek)
ste
- Rechtse grafiek
o Plasma concentratie start op 0 want zit niet direct in bloed
o Als eerst is er een absorptie fase
o Bepaald moment is absorptie snelheid gelijk aan de eliminatie
snelheid en dan heb je een piek
3
De Visscher Amber – KU Leuven – Farmaceutische Wetenschappen 2 de Bachelor
Semester 2
, - Als poederdeeltjes niet opgelost zijn dan wordt het niet opgenomen
AUC:
- Area under the curve
- Som van trapezoïdale oppervlakken
- Hiervoor moet je natuurlijk vrijwilligers vinden die zoveel
geprikt willen worden als je geen computermodellen zou
hebben
Therapeutische range:
- Het concentratiebereik waarin een GM veilig en
effectief werkt
- MEC: minimale effectieve concentratie: de minimale
concentratie in het bloed die nodig is om
werkzaamheid waar te nemen
- MTC: maximale tolereerbare concentratie: de max
toegestane concentratie, en hier wil je niet boven
komen om zo toxische bijwerkingen te vermijden
- Tussen die 2 is de therapeutische range en daarin is dus het GM werkzaam
(duration of action)
- Loading dose: 1ste grotere dosis om snel de
therapeutische range te bereiken
- Maintenance dose: de volgende, kleinere
dosissen om het GM op peil te houden
- Steady state concentratie: evenwicht dat
ontstaat bij herhaalde toediening waarbij pieken en dalen binnen het
therapeutische window/range blijven
- Als je overslaat dan daalt die weer tot onder de MEC en heb je een
onregelmatige therapie die minder goed zal gaan werken
2. Intestinale absorptie van GM
2.1. Processen die plaatsgrijpen na orale toediening van GM
(in maag, darm en lever)
Orale toediening:
- GM komt vrij uit capsule en lost op in darm en gaat
opgenomen worden door darmwand en gaat naar de poortader
- Dan komt het first-pass effect, de lever werkt als
poortwachter en metaboliseert een deel van het GM voordat
het de systemische circulatie bereikt
- Dan heb je de biologische beschikbaarheid (F), dat is de
fractie van het GM dat onveranderd de systemische circulatie
bereikt na al die processen
4
De Visscher Amber – KU Leuven – Farmaceutische Wetenschappen 2 de Bachelor
Semester 2
GLP-1 (glucagon like peptide 1) gesecreteerd door darm en zegt tegen
lichaam dat er eten binnenkomt en geeft een signaal van verzadiging
Semaglutide: molecule dat op zelfde receptor bindt als GLP-1, geeft dus
ook een verzadigingsgevoel (vermageren)
1. Inleiding
Farmacokinetiek = ADME (absorptie, distributie, metabolisme en excretie) =
wat het lichaam doet met het GM
Farmacodynamiek = wat het GM doet met het lichaam
Farmacologie = farmacokinetiek + farmacodynamiek (+ toxicologie)
Farmacotherapie = toepassing van farmacologische principes:
- Causaal: dient GM toe om de oorzaak weg te nemen (antibiotica om
bacteriën te doden)
- Symptomatisch: kenmerken van ziekte wegnemen (pijnstiller)
- Substitutie: je gaat iets gaan vervangen (iets aan lichaam toevoegen dat
er had moeten zijn maar niet is)
Er is groot verschil in hoe mensen gaan reageren op eenzelfde hoeveelheid GM
verschillende farmacokinetiek want leeftijd, gewicht, geslacht, voedsel of niet,
… zijn factoren die allemaal een rol gaan spelen
DDI = drug drug interacties
Therapeutische modellen in de moderne GM ontwikkeling:
- ADC (antibody-drug conjugate) = verbinding tussen een antilichaam en
een GM, in oncologie bij behandeling van tumoren door giftig stukje aan Ab
te linken die specifiek aan tumor bindt
- ATMPs = advanced therapy medicinal products
- Tissue engineering = bepaalde cellen opnieuw inspuiten
- Vaccins
- LNPs (lipids nanoparticels) = kleine vetbollen/micellen waarin een
cargo kan worden verpakt om zo naar een bepaalde plaats in lichaam te
brengen
Farmacometrie = kwantitatieve farmacologie:
- Gebruikt wiskundige vergelijkingen om de interacties tussen GM en patiënt
te beschrijven
o Maakt het mogelijk om voorspellingen te doen over de effecten van
specifiek GM bij specifieke patiënten
o Vervangt de dierproeven
1
De Visscher Amber – KU Leuven – Farmaceutische Wetenschappen 2 de Bachelor
Semester 2
, o Maakt concept van “digital twin” mogelijk om te voorspellen wat het
concentratie-tijdsprofiel zal zijn bij toevoeging van een GM
Niet omdat GM krachtig bindt dat, dat volstaat er moet ook een therapeutisch
effect zijn en daar zijn bepalende parameters bij…
- Mate van farmacologische activiteit
- Concentratie van middel
- Tijdsduur dat deze concentratie aanwezig is
Het farmacokinetisch profiel is belangrijk omdat een middel tijd nodig heeft
om hersenen te bereiken
Digital twin opbouwen door compartimenten te gaan terugbrengen op
verschillende organen en weefsels, zo heb is ieder compartiment een orgaan of
een weefsel
Evolutie van een GM:
- Regelgevende instanties evolueren dossiers
die bedrijven hebben opgesteld over een GM
o Europa: EMA
o Amerika: FDA
- Onderweg is er heel veel uitval (attrition)
- Vanaf in patiënten toe te gaan dienen dan
gaat de kost sterk omhoog, dus wil je zoveel
mogelijk beslissingen nemen in die
preklinische fase en dat kan door die computermodellen die steeds beter
worden
Waar moet ideaal GM aan voldoen:
- Krachtig en selectief (moet binden op gewenste target)
- Stabiel (capsules of tabletten, lang te bewaren oplossingen minder lang
te bewaren)
- Werkzaam (leiden tot gunstig effect)
- Niet giftig (mag niet leiden tot hartproblemen,…)
- 1x/dag dosis (mag niet te snel geëlimineerd worden)
- Opname na orale toediening (comfortabele toedieningswijze)
Dosis – blootstelling – effect:
- Dosis: dit is wat je
toedient
- Blootstelling: dit is wat
bepaalt wordt door de FK
- Site of action: dit is de
plek waar het moet
werken
2
De Visscher Amber – KU Leuven – Farmaceutische Wetenschappen 2 de Bachelor
Semester 2
, - Effect: dit zal dan bepaalt worden door de FD die zal weergeven vanaf
welke dosis er een effect zal optreden
Ultieme doelstelling therapeutisch effect zonder toxiciteit en
nevenwerkingen
Reis van een GM:
- Rood (bloedcirculatie): centrale
systeem waaraan GM worden
toegediend en via waar ze verdelen
- Administration (toediening): kan
via IV, oraal, longen of andere
wegen
- Distributie: GM verplaatst zich
vanuit bloedbaan naar weefsels, site
of action, of bindt aan
plasmaproteïnen en weefsels
- Disposition (metabolisme en
excretie):
o Metabolisme: lever fungeert als chemische fabriek om metabolieten
te vormen
o Eliminatie: GM worden onveranderd via de nier of via gal
uitgescheiden
Concentratie-tijdsprofiel (systemisch!):
- IV: het is geen rechte maar is
exponentieel (1 orde kinetiek)
ste
- Rechtse grafiek
o Plasma concentratie start op 0 want zit niet direct in bloed
o Als eerst is er een absorptie fase
o Bepaald moment is absorptie snelheid gelijk aan de eliminatie
snelheid en dan heb je een piek
3
De Visscher Amber – KU Leuven – Farmaceutische Wetenschappen 2 de Bachelor
Semester 2
, - Als poederdeeltjes niet opgelost zijn dan wordt het niet opgenomen
AUC:
- Area under the curve
- Som van trapezoïdale oppervlakken
- Hiervoor moet je natuurlijk vrijwilligers vinden die zoveel
geprikt willen worden als je geen computermodellen zou
hebben
Therapeutische range:
- Het concentratiebereik waarin een GM veilig en
effectief werkt
- MEC: minimale effectieve concentratie: de minimale
concentratie in het bloed die nodig is om
werkzaamheid waar te nemen
- MTC: maximale tolereerbare concentratie: de max
toegestane concentratie, en hier wil je niet boven
komen om zo toxische bijwerkingen te vermijden
- Tussen die 2 is de therapeutische range en daarin is dus het GM werkzaam
(duration of action)
- Loading dose: 1ste grotere dosis om snel de
therapeutische range te bereiken
- Maintenance dose: de volgende, kleinere
dosissen om het GM op peil te houden
- Steady state concentratie: evenwicht dat
ontstaat bij herhaalde toediening waarbij pieken en dalen binnen het
therapeutische window/range blijven
- Als je overslaat dan daalt die weer tot onder de MEC en heb je een
onregelmatige therapie die minder goed zal gaan werken
2. Intestinale absorptie van GM
2.1. Processen die plaatsgrijpen na orale toediening van GM
(in maag, darm en lever)
Orale toediening:
- GM komt vrij uit capsule en lost op in darm en gaat
opgenomen worden door darmwand en gaat naar de poortader
- Dan komt het first-pass effect, de lever werkt als
poortwachter en metaboliseert een deel van het GM voordat
het de systemische circulatie bereikt
- Dan heb je de biologische beschikbaarheid (F), dat is de
fractie van het GM dat onveranderd de systemische circulatie
bereikt na al die processen
4
De Visscher Amber – KU Leuven – Farmaceutische Wetenschappen 2 de Bachelor
Semester 2
