Deel III: Genetische basis van ziekte
Het genoom: de essentie
3,3 x 106 DNA baseparen
19000 EW coderende genen (= 1,5% van genoom)
85% van genoom ondergaat TXN
80% van genoom gebruikt voor gen expressie
Niet-EW coderende gedeelte voorziet architecturale planning
o Promoter & enhancer regio’s waarop TXNfactoren binden
o Binding sites vo EW die chromatine structuren verzorgen
o Regulatoire RNA’s
o Mobiele genetische elementen
o Speciale structuren zoals telomeren & centromeren
Vele genetische variaties (polymorfismen) geassocieerd aan ziektes komen voor in niet-EW
coderende deel
2 willekeurige mensen hbb >99,5% DNA identiek
verschillen in <0,5% van DNA bv. gevoeligheid vo ziektes
o Single-Nucleotide Polymorfismen (SNP’s)
Knn impact hbb op gen expressie & dus gevoeligheid vo ziektes
Knn zelf neutraal zijn maar via “linkage disequilirium” vaker dan normaal
voorkomen samen met ziekte-geassocieerd gen
Individuele SNP vaak onvoldoende om complexe ziektes te verklaren
o Copy Number Variations (CNV’s)
Lange delen van DNA
Fenotypische verschillen & verschillen in gevoeligheid vo ziektes
uit complexe interactie tss genen, omgeving, toeval & post-translationele veranderingen
Gen-regulatie:
o Epigenetische veranderingen bv. methylatie
o Micro-RNA’s
o Long non-coding RNA’s
o CRISPR & Cas genen
Genetische ziektes
Erfelijke aandoeningen
o Overgegeven via ouderlijke gameten
o familiale aandoeningen
Congenitale aandoeningen
o Aanwezig bij geboorte
o Niet noodzakelijk genetisch
o Niet alle genetische aandoeningen = congenitaal
knn op latere leeftijd beginnen
Bv. ziekte van Huntington
, Genetische veranderingen:
o Structuur & functie van EW veranderen
o Cellulaire homeostase beïnvloeden
o Bijdragen tot ziektes
Mutaties in EW-coderende genen
o Puntmutaties
o Frameshift mutaties
Klein stukje dat verschuift
o Trinucleotide repeat mutaties
Triplets die herhaaldelijk voorkomen
Veranderingen in EW-coderende genen (anders dan mutaties)
o Amplificaties
Te veel voorkomen
o Deleties
Stukje is er niet meer
o Translocaties
Verplaatsen van perfect normaal stukje genetisch materiaal naar andere
plaats
Knn allemaal gelinkt zijn aan ziektes
Mendeliaanse aandoeningen
Tgv mutaties in 1 gen
Overgeërfd via: autosomaal dominant, autosomaal recessief, X-gebonden
Verschillende fenotypes
pleiotropie
bv. Marfan syndroom: mutatie gen dat fibrilline codeert
Verschillende mutaties knn gelijkaardige karakteristieken geven
genetische heterogeniteit
bv. Retinitis Pigmentosa: veroorzaakt dr verschillende mutaties
Andere genen knn gevolgen van mutatie beïnvloeden
modifier genes
bv. cystic fibrosis
Prenatale & preconceptie screening mogelijk daling incidentie
Hoge kans dat mutatie aanwezig = ziekte
hoge penetrantie
mutatie hoeft op dat moment niet ziekte te veroorzaken, maar kans is zeer hoog dat die
ooit in leven wel ziekte zal ontwikkelen
Erfelijk & familiaal
Frequente & zeldzame ziektes
Autosomaal dominante overerving
Minstens 1 ouder ook drager/ziek
Zowel man/vrouw getroffen; beide knn ziekte doorgeven
Het genoom: de essentie
3,3 x 106 DNA baseparen
19000 EW coderende genen (= 1,5% van genoom)
85% van genoom ondergaat TXN
80% van genoom gebruikt voor gen expressie
Niet-EW coderende gedeelte voorziet architecturale planning
o Promoter & enhancer regio’s waarop TXNfactoren binden
o Binding sites vo EW die chromatine structuren verzorgen
o Regulatoire RNA’s
o Mobiele genetische elementen
o Speciale structuren zoals telomeren & centromeren
Vele genetische variaties (polymorfismen) geassocieerd aan ziektes komen voor in niet-EW
coderende deel
2 willekeurige mensen hbb >99,5% DNA identiek
verschillen in <0,5% van DNA bv. gevoeligheid vo ziektes
o Single-Nucleotide Polymorfismen (SNP’s)
Knn impact hbb op gen expressie & dus gevoeligheid vo ziektes
Knn zelf neutraal zijn maar via “linkage disequilirium” vaker dan normaal
voorkomen samen met ziekte-geassocieerd gen
Individuele SNP vaak onvoldoende om complexe ziektes te verklaren
o Copy Number Variations (CNV’s)
Lange delen van DNA
Fenotypische verschillen & verschillen in gevoeligheid vo ziektes
uit complexe interactie tss genen, omgeving, toeval & post-translationele veranderingen
Gen-regulatie:
o Epigenetische veranderingen bv. methylatie
o Micro-RNA’s
o Long non-coding RNA’s
o CRISPR & Cas genen
Genetische ziektes
Erfelijke aandoeningen
o Overgegeven via ouderlijke gameten
o familiale aandoeningen
Congenitale aandoeningen
o Aanwezig bij geboorte
o Niet noodzakelijk genetisch
o Niet alle genetische aandoeningen = congenitaal
knn op latere leeftijd beginnen
Bv. ziekte van Huntington
, Genetische veranderingen:
o Structuur & functie van EW veranderen
o Cellulaire homeostase beïnvloeden
o Bijdragen tot ziektes
Mutaties in EW-coderende genen
o Puntmutaties
o Frameshift mutaties
Klein stukje dat verschuift
o Trinucleotide repeat mutaties
Triplets die herhaaldelijk voorkomen
Veranderingen in EW-coderende genen (anders dan mutaties)
o Amplificaties
Te veel voorkomen
o Deleties
Stukje is er niet meer
o Translocaties
Verplaatsen van perfect normaal stukje genetisch materiaal naar andere
plaats
Knn allemaal gelinkt zijn aan ziektes
Mendeliaanse aandoeningen
Tgv mutaties in 1 gen
Overgeërfd via: autosomaal dominant, autosomaal recessief, X-gebonden
Verschillende fenotypes
pleiotropie
bv. Marfan syndroom: mutatie gen dat fibrilline codeert
Verschillende mutaties knn gelijkaardige karakteristieken geven
genetische heterogeniteit
bv. Retinitis Pigmentosa: veroorzaakt dr verschillende mutaties
Andere genen knn gevolgen van mutatie beïnvloeden
modifier genes
bv. cystic fibrosis
Prenatale & preconceptie screening mogelijk daling incidentie
Hoge kans dat mutatie aanwezig = ziekte
hoge penetrantie
mutatie hoeft op dat moment niet ziekte te veroorzaken, maar kans is zeer hoog dat die
ooit in leven wel ziekte zal ontwikkelen
Erfelijk & familiaal
Frequente & zeldzame ziektes
Autosomaal dominante overerving
Minstens 1 ouder ook drager/ziek
Zowel man/vrouw getroffen; beide knn ziekte doorgeven
