Erfelijke voorbeschiktheid tot kanker
Prof. Dr. E. Denayer
Uit deze les komen 2 van de 40 vragen op het examen!
Inhoud
1. Hoe ontstaat kanker?
2. Familiaal voorkomen van kanker
3. Erfelijke borst- en ovariumkanker (HBOC)
4. Familiaal colorectaal kanker
5. Zeldzame familiale kankersyndromen
1 Hoe ontstaat kanker?
SPECIFIEKE KENMERKEN VAN EEN KANKERCEL:
a. Vermogen om:
a. Onafh. van externe groeifactoren te delen
b. Externe anti-groei signalen te negeren
c. Te ontsnappen aan apoptose (geprogrammeerde celdood)
d. Eindeloos te blijven delen zonder ‘senescentie’
e. Angiogenese te stimuleren
f. Weefsels te invaderen en te metataseren
g. Energie metabolisme te herprogrammeren
h. Te ontsnappen aan immuunsysteem
ONTSTAAN VAN KANKER:
a. Accumulatie van mutaties in genen die essentieel zijn voor het normale gedrag van de cel
b. Onze cellen zijn continu tijdens het leven aan het delen, bij elke deling kunnen door inherente
processen mutaties optreden, meestal heeft het geen belangrijk pathogeen effect.
c. Maar als er mutaties optreden in oncogenen & tumorsupressorgenen → ontwikkeling van
maligne cel
Meestal sporadisch (> 90%) Soms i.k.v. familiaal kankersyndroom (max.
5%)
Accumulatie van verworven genetische defecten Eén mutatie overgeërfd (soms ook de novo)
in somatische cellen, onder invloed van: + accumulatie van verworven genetische
➢ Interne factoren: fouten in DNA- defecten in somatische cellen, onder invloed
replicatie/herstel van:
en ➢ Interne factoren: fouten in DNA-
➢ Externe factoren: mutagenen replicatie/herstel
en
➢ Externe factoren: mutagenen
Tabel 1: verschil sporadische kankers & familiaal kankersyndroom
, d. Carcinogenese = meerstapsproces!
e. Leidt tot ‘chromosomale instabiliteit’ in tumoren: in tumoren zien we vaak afwijkende
karyotypes met belangrijke aneuploïdieën
GENEN BETROKKEN BIJ ONCOGENESE:
1) Proto-oncogenen: mutatie activeert het gen (oncogen)
a. Bv. RAS
2) Tumor-suppressorgenen: mutatie inactiveert het gen
a. Bv. BRCA1/2, RB1, TP53
3) DNA-mismatch repair genen: mutatie inactiveert het gen
a. Bv. MLH1, MSH2, MSH6 (bv. Lynch syndroom)
VOORBEELD – RETINOBLASTOMA:
1) Zeldzame kanker van het netvlies van het oog bij jonge kinderen
a. Mutaties in het RB-1 gen
2) Sporadisch: gewoonlijk één oog
3) Familiaal: vaak beide ogen of multifocaal en jongere leeftijd
a. Overerving = autosomaal dominant, op cellulair niveau = recessief
b. Ook verhoogd risico op andere maligniteiten
4) De patiënten hebben een overgeërfde/de novo mutatie, maar eer dat retinoblastoom
ontwikkelt, moet er een second hit zijn in het andere allel
, TUMOR-SUPPRESSORGENEN – KNUDSON’S TWO-HIT HYPOTHESIS:
1) Functie van tumor-suppressorgenen: onderdrukken van onaangepaste celgroei & deling
a. Van toepassing op alle tumor-suppressorgenen: er moeten hits zijn op beide allelen
vooraleer er een maligniteit optreedt
b. Meestal zijn er sporadische mutaties
2 Familiaal voorkomen van kanker
GENETISCHE PREDISPOSITIE VOOR KANKER?:
1) T.g.v. monogene oorzaak (germline mutatie in één gen)
a. = familiaal kanker ‘syndroom’
i. Orgaan specifiek (bv. BRCA1 & borst + ovariumkanker)
ii. Soms deel van herkenbaar syndroom
2) T.g.v. multifactoriële oorzaak (meestal)
a. = complexe interactie tussen
a. Verschillende genen (polygeen)
b. & omgevingsfactoren, levensstijl
KENMERKEN VAN FAMILIALE KANKER SYNROMEN:
a. Hoger risico voor bepaalde types/combinaties van kanker
b. Jongere leeftijd bij diagnose van kanker
c. Hoger risico voor meerdere primaire kankers
d. Hoger risico voor multifocale en bilaterale tumoren
e. Zelfde of verwante kankertypes bij verschillende 1ste of 2de graadsverwanten
f. Overerving: meestal autosomaal dominant… maar soms negatieve familiale VG:
De novo mutatie
Verminderde penetrantie (leeftijdsafhankelijk)
g. Variabele expressie: bv. borst- vs. ovariumkanker in BRCA-mutatie drager
Prof. Dr. E. Denayer
Uit deze les komen 2 van de 40 vragen op het examen!
Inhoud
1. Hoe ontstaat kanker?
2. Familiaal voorkomen van kanker
3. Erfelijke borst- en ovariumkanker (HBOC)
4. Familiaal colorectaal kanker
5. Zeldzame familiale kankersyndromen
1 Hoe ontstaat kanker?
SPECIFIEKE KENMERKEN VAN EEN KANKERCEL:
a. Vermogen om:
a. Onafh. van externe groeifactoren te delen
b. Externe anti-groei signalen te negeren
c. Te ontsnappen aan apoptose (geprogrammeerde celdood)
d. Eindeloos te blijven delen zonder ‘senescentie’
e. Angiogenese te stimuleren
f. Weefsels te invaderen en te metataseren
g. Energie metabolisme te herprogrammeren
h. Te ontsnappen aan immuunsysteem
ONTSTAAN VAN KANKER:
a. Accumulatie van mutaties in genen die essentieel zijn voor het normale gedrag van de cel
b. Onze cellen zijn continu tijdens het leven aan het delen, bij elke deling kunnen door inherente
processen mutaties optreden, meestal heeft het geen belangrijk pathogeen effect.
c. Maar als er mutaties optreden in oncogenen & tumorsupressorgenen → ontwikkeling van
maligne cel
Meestal sporadisch (> 90%) Soms i.k.v. familiaal kankersyndroom (max.
5%)
Accumulatie van verworven genetische defecten Eén mutatie overgeërfd (soms ook de novo)
in somatische cellen, onder invloed van: + accumulatie van verworven genetische
➢ Interne factoren: fouten in DNA- defecten in somatische cellen, onder invloed
replicatie/herstel van:
en ➢ Interne factoren: fouten in DNA-
➢ Externe factoren: mutagenen replicatie/herstel
en
➢ Externe factoren: mutagenen
Tabel 1: verschil sporadische kankers & familiaal kankersyndroom
, d. Carcinogenese = meerstapsproces!
e. Leidt tot ‘chromosomale instabiliteit’ in tumoren: in tumoren zien we vaak afwijkende
karyotypes met belangrijke aneuploïdieën
GENEN BETROKKEN BIJ ONCOGENESE:
1) Proto-oncogenen: mutatie activeert het gen (oncogen)
a. Bv. RAS
2) Tumor-suppressorgenen: mutatie inactiveert het gen
a. Bv. BRCA1/2, RB1, TP53
3) DNA-mismatch repair genen: mutatie inactiveert het gen
a. Bv. MLH1, MSH2, MSH6 (bv. Lynch syndroom)
VOORBEELD – RETINOBLASTOMA:
1) Zeldzame kanker van het netvlies van het oog bij jonge kinderen
a. Mutaties in het RB-1 gen
2) Sporadisch: gewoonlijk één oog
3) Familiaal: vaak beide ogen of multifocaal en jongere leeftijd
a. Overerving = autosomaal dominant, op cellulair niveau = recessief
b. Ook verhoogd risico op andere maligniteiten
4) De patiënten hebben een overgeërfde/de novo mutatie, maar eer dat retinoblastoom
ontwikkelt, moet er een second hit zijn in het andere allel
, TUMOR-SUPPRESSORGENEN – KNUDSON’S TWO-HIT HYPOTHESIS:
1) Functie van tumor-suppressorgenen: onderdrukken van onaangepaste celgroei & deling
a. Van toepassing op alle tumor-suppressorgenen: er moeten hits zijn op beide allelen
vooraleer er een maligniteit optreedt
b. Meestal zijn er sporadische mutaties
2 Familiaal voorkomen van kanker
GENETISCHE PREDISPOSITIE VOOR KANKER?:
1) T.g.v. monogene oorzaak (germline mutatie in één gen)
a. = familiaal kanker ‘syndroom’
i. Orgaan specifiek (bv. BRCA1 & borst + ovariumkanker)
ii. Soms deel van herkenbaar syndroom
2) T.g.v. multifactoriële oorzaak (meestal)
a. = complexe interactie tussen
a. Verschillende genen (polygeen)
b. & omgevingsfactoren, levensstijl
KENMERKEN VAN FAMILIALE KANKER SYNROMEN:
a. Hoger risico voor bepaalde types/combinaties van kanker
b. Jongere leeftijd bij diagnose van kanker
c. Hoger risico voor meerdere primaire kankers
d. Hoger risico voor multifocale en bilaterale tumoren
e. Zelfde of verwante kankertypes bij verschillende 1ste of 2de graadsverwanten
f. Overerving: meestal autosomaal dominant… maar soms negatieve familiale VG:
De novo mutatie
Verminderde penetrantie (leeftijdsafhankelijk)
g. Variabele expressie: bv. borst- vs. ovariumkanker in BRCA-mutatie drager
