Farmacologie
PARTIM I
Algemeen:
▪ Slides met een rode balk NIET kennen
▪ Slides met een groene balk zijn samenvattende slides
▪ Geneesmiddelen die in het vetgedrukt staan zijn te kennen
H1 Farmacodynamiek
1.1 PK & PD bepalen biologisch effect
▪ Wanneer een geneesmiddel (GM) ingenomen wordt, komt deze in een weefsel terecht met een bepaalde
concentratie waarbij hoe meer GM aanwezig is, hoe groter het effect = farmacodynamische respons
(sigmoïdale curve)
▪ Farmacodynamiek (PD) is gelinkt met farmacokinetiek (PK) → GM moet eerst in het bloed komen om
verdeeld te worden naar de verschillende (doel)weefsels
o Op t = 0 wordt GM gegeven/toegediend
o I.f.v. de tijd zal er eerst meer GM in het bloed komen, er wordt een maximum bereikt om
vervolgens afname van GM in het bloed te hebben
o Uiteindelijk wordt GM afgebroken en uit het lichaam uitgescheiden
▪ PK en PD bepalen het effect i.f.v. de tijd en hoe lang en efficiënt een GM zal werken
o Zo weten we hoe vaak een GM gegeven moet worden
o Effect is gebaseerd op reversibele interactie maar er kunnen ook irreversibele interacties optreden =
GM is permanent gebonden aan receptor
Dia 7: geen examenleerstof!
1.2 Wat is een geneesmiddel?
Er zijn verschillende ‘vormen’ van geneesmiddelen:
▪ Conventionele geneesmiddelen = ‘small molecules’ met een grootte van 400 Da (g/mol)
o Worden oraal ingenomen
o Niet sterk specifiek
o Bv.: Aspirine (NSAID), Crestor (syntenische statine)
▪ Biologicals = insuline, antilichamen
o Worden vaak ingespoten
o Blijven vaak ook langer in het lichaam
o Werken specifieker
o Bv.: pembrolizumab
▪ 'Mab' = monoklonale antilichamen
In de cursus gaan we vooral spreken over conventionele geneesmiddelen
1
,1.3 Aangrijpingspunten van geneesmiddelen
Farmacodynamiek onderzoekt hoe en waar een geneesmiddel werkt in een organisme
Geneesmiddelen kunnen onderverdeeld worden in farmaca met specifieke of met weinig specifieke werking
Niet-specifiek Specifiek (meeste GM)
- Simpele fysisch-chemische werking - Verschillende aangrijpingspunten:
- Grote hoeveelheden nodig voor effect o Receptoren
- Voorbeelden: o Ionkanalen
o Antacida o Opnamesystemen (transportermoleculen)
o Bulklaxativa (vocht ophouden) o Enzymen
o Osmotische diuretica o (Gentherapie)
o Actieve koolstof - Minder ongewenste effecten
o Plasmavervangers
Voorbeeld: inhibitie van zuursecretie
Verhoogde productie van protonen → zorgt voor een te lage pH
Drie strategieën om dit aan te pakken:
1. Protonen neutraliseren
a. De zure moleculen (protonen) kunnen geneutraliseerd worden door maagzouten toe te voegen
zoals antacida (bv. natriumbicarbonaat)
b. Nadeel van antacida: grote hoeveelheden nodig
2. Beschermende laag vormen, bv.: sukralfaar of alginaat
a. Sukralfaat = polymeer dat een beschermende laag op maagwand legt
b. Alginaat = polysacharide dat voor een beschermende, drijvende laag die maag beschermd door
schuimlaag erop te zetten
3. H+ productie verminderen
a. Gericht ingrijpen op regulatie van zuursecretie, bv. via:
i. H₂-receptorantihistaminica → blokkeren histamine-gestimuleerde zuurproductie
ii. Protonpompremmers (PPI’s) → remmen de H⁺/K⁺-ATPase (protonpomp)
Chemische selectiviteit
De 3D ruimtelijke conformatie v/e geneesmiddel bepaalt de binding (affiniteit) met zijn doelwit
De chemische selectiviteit heeft te maken met de ruimtelijke configuratie
▪ Voorbeeld: angiotensine II → heeft een bepaalde ruimtelijke configuratie
o Peptide met 8 AZ
o Als er 1 AZ wordt afgesplitst is het niet meer actief
▪ Alle AZ in het peptide zijn L-aminozuren dus als we er D-aminozuren van zouden maken, is
het ook niet meer actief (want andere ruimtelijke configuratie)
o DUS: ruimtelijke conformatie is belangrijk en bepaalt de chemische reactiviteit
Dit hoofdstuk is vooral gericht op geneesmiddelen die inwerken op receptoren
Veel farmaca stimuleren receptoren (agonisten) of blokkeren hun werking (antagonisten)
Biologische specificiteit
Biologische specificiteit wordt bepaald door verschillen in expressie van receptoren (of andere aangrijpingspunten)
Willen niet dat het geneesmiddel zomaar in heel het lichaam gaat werken
▪ Angiotensine II receptoren komen veel voor in het cardiovasculair systeem zoals bloedvaten
o In bloedvatten zitten gladde spiercellen die zorgen voor vasoconstrictie/dilatatie
o Angiotensine II medieert contractie van gladde spiercellen (GSC) in bloedvaten
2
, ▪ Angiotensine II blokkers worden toegepast bij hypertensie
▪ Angiotensine II receptoren komen niet voor op de gladde spieren t.h.v. het gastro-intestinaal systeem
o Angiotensine II gaat dus géén invloed hebben op het GI-systeem
▪ Adrenaline
o Distributie van 𝛼- en 𝛽-adrenerge receptoren hebben een specifieke verdeling → effecten zijn
gedifferentieerd over verschillende orgaansystemen
▪ Bronchi/longen: dilatatie
▪ Bloedvaten: contractie en dilatatie
1.4 Mogelijke aangrijpingspunten
Overzicht
▪ Voor elk GM nagaan waarop het werkt → receptor, ion kanalen, enzym, transporter…
▪ Nomenclatuur:
o Agonist/antagonist bij receptoren
o Blokker/modulator bij ion kanalen
▪ Ion kanalen VS ionotrope receptoren
• Zuivere ion kanalen waarbij de trigger voor opening een verschil in de
membraanpotentiaal is
• Trigger voor opening van ionotrope receptoren is een ligand of agonist dat gaat
binden
o Inhibitoren/pro-drugs bij enzymen
▪ Een pro-drug wordt eerst geactiveerd in de lever, om omgezet te wordt tot een actieve
drug in het lichaam
o Inhibitoren bij transporters
Receptoren: classificatie
Receptoren zijn sensoren voor bepaalde moleculen (hormonen, neurotransmitters, mediatoren, etc.) die chemische
communicatie tussen cellen mogelijk maken (cf. lichtschakelaar)
Ze hebben een grote chemische en biologische selectiviteit (cf. sleutel/slot) en kunnen op grond van hun wer-
kingsmechanisme in 4 klassen onderverdeeld worden:
1. Ligand-gated ion kanalen
a. = ionotrope receptoren
b. Binding van ionen kan zorgen voor depolarisatie of hyperpolarisatie v/d cel
c. Zeer snelle reactietijd (milliseconden)
d. Bv. nicotinerge receptoren = receptoren voor ACh die in het CZS voorkomen maar ook belangrijk
zijn in het AZS voor het doorgeven v/d zenuwprikkels t.h.v. de ganglia
2. G-proteine gekoppelde receptoren (GPCR) = metabotrope receptoren
a. Tragere reactietijd (seconden)
3
, b. Bv. adrenerge receptoren → mediëren effecten van adrenaline
3. Kinase gekoppelde receptoren
a. Fosforyleert rechtstreeks bepaalde eiwitten
b. Heel trage reactietijd (uren) doordat ze interfereren met gentranscriptie
4. Nucleaire receptoren
a. Intracellulaire receptor
b. Na binding zal het receptor-agonist complex naar de celkern diffunderen en daar DNA-transcriptie
beïnvloeden
c. Heel trage reactietijd (uren) doordat ze interfereren met gentranscriptie
G-eiwit receptoren: Gq, Gs en Gi subunits
GPCR’s koppelen extracellulaire signalen (zoals adrenaline/noradrenaline) aan intracellulaire second messengers
We onderscheiden verschillende subtypes:
Gq: zorgt voor activatie van phospholipase C: gaat PIP2 omzetten tot DAG & IP3
o Gq is gekoppeld aan een α1-adrenerge receptor
o IP3 zorgt ervoor dat Ca2+ uit SER vrijgesteld wordt dat via voltage gated calcium kanalen (VGCC),
zorgt voor een instroom van calcium
▪ GEVOLG: potentiaal over het membraan verandert → bijkomende Ca2+ instroom
o Deze verhoging van calcium zorgt ervoor dat MLCK (myosine light chain kinase) wordt
gefosforyleerd
▪ RESULTAAT: contractie van gladde spiercel
Gs: stimuleert adenylaatcyclase, die ervoor zorgt dat ATP omgezet wordt tot cAMP
o Werking van cAMP hangt af van in welke cel je je bevindt
▪ Hartspier (𝛽1 ): ↑ Ca²⁺-instroom → ↑ contractiekracht + ↑ exciteerbaarheid
▪ CZS-neuronen: ↑ excitatie
▪ Gladde spiercellen (𝛽2 ): cAMP → inhibitie van Ca²⁺-instroom → relaxatie
• 𝛽-adrenerge receptoren zijn
positief gekoppeld (Gs)
Gi: gekoppeld om α2-receptoren → remming van
adenylaatcyclase = auto-inhibitie
o Zorgt voor een daling van cAMP
4
PARTIM I
Algemeen:
▪ Slides met een rode balk NIET kennen
▪ Slides met een groene balk zijn samenvattende slides
▪ Geneesmiddelen die in het vetgedrukt staan zijn te kennen
H1 Farmacodynamiek
1.1 PK & PD bepalen biologisch effect
▪ Wanneer een geneesmiddel (GM) ingenomen wordt, komt deze in een weefsel terecht met een bepaalde
concentratie waarbij hoe meer GM aanwezig is, hoe groter het effect = farmacodynamische respons
(sigmoïdale curve)
▪ Farmacodynamiek (PD) is gelinkt met farmacokinetiek (PK) → GM moet eerst in het bloed komen om
verdeeld te worden naar de verschillende (doel)weefsels
o Op t = 0 wordt GM gegeven/toegediend
o I.f.v. de tijd zal er eerst meer GM in het bloed komen, er wordt een maximum bereikt om
vervolgens afname van GM in het bloed te hebben
o Uiteindelijk wordt GM afgebroken en uit het lichaam uitgescheiden
▪ PK en PD bepalen het effect i.f.v. de tijd en hoe lang en efficiënt een GM zal werken
o Zo weten we hoe vaak een GM gegeven moet worden
o Effect is gebaseerd op reversibele interactie maar er kunnen ook irreversibele interacties optreden =
GM is permanent gebonden aan receptor
Dia 7: geen examenleerstof!
1.2 Wat is een geneesmiddel?
Er zijn verschillende ‘vormen’ van geneesmiddelen:
▪ Conventionele geneesmiddelen = ‘small molecules’ met een grootte van 400 Da (g/mol)
o Worden oraal ingenomen
o Niet sterk specifiek
o Bv.: Aspirine (NSAID), Crestor (syntenische statine)
▪ Biologicals = insuline, antilichamen
o Worden vaak ingespoten
o Blijven vaak ook langer in het lichaam
o Werken specifieker
o Bv.: pembrolizumab
▪ 'Mab' = monoklonale antilichamen
In de cursus gaan we vooral spreken over conventionele geneesmiddelen
1
,1.3 Aangrijpingspunten van geneesmiddelen
Farmacodynamiek onderzoekt hoe en waar een geneesmiddel werkt in een organisme
Geneesmiddelen kunnen onderverdeeld worden in farmaca met specifieke of met weinig specifieke werking
Niet-specifiek Specifiek (meeste GM)
- Simpele fysisch-chemische werking - Verschillende aangrijpingspunten:
- Grote hoeveelheden nodig voor effect o Receptoren
- Voorbeelden: o Ionkanalen
o Antacida o Opnamesystemen (transportermoleculen)
o Bulklaxativa (vocht ophouden) o Enzymen
o Osmotische diuretica o (Gentherapie)
o Actieve koolstof - Minder ongewenste effecten
o Plasmavervangers
Voorbeeld: inhibitie van zuursecretie
Verhoogde productie van protonen → zorgt voor een te lage pH
Drie strategieën om dit aan te pakken:
1. Protonen neutraliseren
a. De zure moleculen (protonen) kunnen geneutraliseerd worden door maagzouten toe te voegen
zoals antacida (bv. natriumbicarbonaat)
b. Nadeel van antacida: grote hoeveelheden nodig
2. Beschermende laag vormen, bv.: sukralfaar of alginaat
a. Sukralfaat = polymeer dat een beschermende laag op maagwand legt
b. Alginaat = polysacharide dat voor een beschermende, drijvende laag die maag beschermd door
schuimlaag erop te zetten
3. H+ productie verminderen
a. Gericht ingrijpen op regulatie van zuursecretie, bv. via:
i. H₂-receptorantihistaminica → blokkeren histamine-gestimuleerde zuurproductie
ii. Protonpompremmers (PPI’s) → remmen de H⁺/K⁺-ATPase (protonpomp)
Chemische selectiviteit
De 3D ruimtelijke conformatie v/e geneesmiddel bepaalt de binding (affiniteit) met zijn doelwit
De chemische selectiviteit heeft te maken met de ruimtelijke configuratie
▪ Voorbeeld: angiotensine II → heeft een bepaalde ruimtelijke configuratie
o Peptide met 8 AZ
o Als er 1 AZ wordt afgesplitst is het niet meer actief
▪ Alle AZ in het peptide zijn L-aminozuren dus als we er D-aminozuren van zouden maken, is
het ook niet meer actief (want andere ruimtelijke configuratie)
o DUS: ruimtelijke conformatie is belangrijk en bepaalt de chemische reactiviteit
Dit hoofdstuk is vooral gericht op geneesmiddelen die inwerken op receptoren
Veel farmaca stimuleren receptoren (agonisten) of blokkeren hun werking (antagonisten)
Biologische specificiteit
Biologische specificiteit wordt bepaald door verschillen in expressie van receptoren (of andere aangrijpingspunten)
Willen niet dat het geneesmiddel zomaar in heel het lichaam gaat werken
▪ Angiotensine II receptoren komen veel voor in het cardiovasculair systeem zoals bloedvaten
o In bloedvatten zitten gladde spiercellen die zorgen voor vasoconstrictie/dilatatie
o Angiotensine II medieert contractie van gladde spiercellen (GSC) in bloedvaten
2
, ▪ Angiotensine II blokkers worden toegepast bij hypertensie
▪ Angiotensine II receptoren komen niet voor op de gladde spieren t.h.v. het gastro-intestinaal systeem
o Angiotensine II gaat dus géén invloed hebben op het GI-systeem
▪ Adrenaline
o Distributie van 𝛼- en 𝛽-adrenerge receptoren hebben een specifieke verdeling → effecten zijn
gedifferentieerd over verschillende orgaansystemen
▪ Bronchi/longen: dilatatie
▪ Bloedvaten: contractie en dilatatie
1.4 Mogelijke aangrijpingspunten
Overzicht
▪ Voor elk GM nagaan waarop het werkt → receptor, ion kanalen, enzym, transporter…
▪ Nomenclatuur:
o Agonist/antagonist bij receptoren
o Blokker/modulator bij ion kanalen
▪ Ion kanalen VS ionotrope receptoren
• Zuivere ion kanalen waarbij de trigger voor opening een verschil in de
membraanpotentiaal is
• Trigger voor opening van ionotrope receptoren is een ligand of agonist dat gaat
binden
o Inhibitoren/pro-drugs bij enzymen
▪ Een pro-drug wordt eerst geactiveerd in de lever, om omgezet te wordt tot een actieve
drug in het lichaam
o Inhibitoren bij transporters
Receptoren: classificatie
Receptoren zijn sensoren voor bepaalde moleculen (hormonen, neurotransmitters, mediatoren, etc.) die chemische
communicatie tussen cellen mogelijk maken (cf. lichtschakelaar)
Ze hebben een grote chemische en biologische selectiviteit (cf. sleutel/slot) en kunnen op grond van hun wer-
kingsmechanisme in 4 klassen onderverdeeld worden:
1. Ligand-gated ion kanalen
a. = ionotrope receptoren
b. Binding van ionen kan zorgen voor depolarisatie of hyperpolarisatie v/d cel
c. Zeer snelle reactietijd (milliseconden)
d. Bv. nicotinerge receptoren = receptoren voor ACh die in het CZS voorkomen maar ook belangrijk
zijn in het AZS voor het doorgeven v/d zenuwprikkels t.h.v. de ganglia
2. G-proteine gekoppelde receptoren (GPCR) = metabotrope receptoren
a. Tragere reactietijd (seconden)
3
, b. Bv. adrenerge receptoren → mediëren effecten van adrenaline
3. Kinase gekoppelde receptoren
a. Fosforyleert rechtstreeks bepaalde eiwitten
b. Heel trage reactietijd (uren) doordat ze interfereren met gentranscriptie
4. Nucleaire receptoren
a. Intracellulaire receptor
b. Na binding zal het receptor-agonist complex naar de celkern diffunderen en daar DNA-transcriptie
beïnvloeden
c. Heel trage reactietijd (uren) doordat ze interfereren met gentranscriptie
G-eiwit receptoren: Gq, Gs en Gi subunits
GPCR’s koppelen extracellulaire signalen (zoals adrenaline/noradrenaline) aan intracellulaire second messengers
We onderscheiden verschillende subtypes:
Gq: zorgt voor activatie van phospholipase C: gaat PIP2 omzetten tot DAG & IP3
o Gq is gekoppeld aan een α1-adrenerge receptor
o IP3 zorgt ervoor dat Ca2+ uit SER vrijgesteld wordt dat via voltage gated calcium kanalen (VGCC),
zorgt voor een instroom van calcium
▪ GEVOLG: potentiaal over het membraan verandert → bijkomende Ca2+ instroom
o Deze verhoging van calcium zorgt ervoor dat MLCK (myosine light chain kinase) wordt
gefosforyleerd
▪ RESULTAAT: contractie van gladde spiercel
Gs: stimuleert adenylaatcyclase, die ervoor zorgt dat ATP omgezet wordt tot cAMP
o Werking van cAMP hangt af van in welke cel je je bevindt
▪ Hartspier (𝛽1 ): ↑ Ca²⁺-instroom → ↑ contractiekracht + ↑ exciteerbaarheid
▪ CZS-neuronen: ↑ excitatie
▪ Gladde spiercellen (𝛽2 ): cAMP → inhibitie van Ca²⁺-instroom → relaxatie
• 𝛽-adrenerge receptoren zijn
positief gekoppeld (Gs)
Gi: gekoppeld om α2-receptoren → remming van
adenylaatcyclase = auto-inhibitie
o Zorgt voor een daling van cAMP
4
