Algemene en experimentele oncologie
H1 Wat is kanker?
! Dit hoofdstuk dient als kapstok voor de cursus
1.1 Celdeling als motor van ontwikkeling, groei & weefselhomeostase
Multicellulaire organismen hebben strikte groeiregulatie nodig
Onze weefsels bestaan uit miljarden cellen die continu moeten:
▪ Groeien
▪ Delen
▪ Differentiëren
▪ Afsterven
Om dat in goede banen te leiden, bestaan er complexe signaalnetwerken die bepalen:
▪ Wanneer een cel mag delen
▪ Wanneer ze moet stoppen
▪ Wanneer ze moet sterven (apoptose)
▪ Hoe groot een orgaan mag worden
Dit zorgt ervoor dat organen binnen normale afmetingen blijven en dat er een evenwicht is tussen celaanmaak en
celverlies
Turnover van cellen verschilt sterk per weefsel
Niet elk weefsel vernieuwt even snel:
Zeer snelle turnover, bv.: epitheel dunne darm
o Deze weefsels zijn kwetsbaar voor DNA-fouten omdat ze constant delen
Trage turnover, bv.: nieren, endocriene organen
Geen turnover, bv.: zeer sterk gedifferentieerde weefsels zoals neuronen & spiercellen
o Deze cellen delen bijna nooit, dus ze krijgen minder kans om mutaties op te stapelen
Normaal is er een steady state: evenwicht tussen aanmaak en verlies, MAAR: bij stress of schade moet een weefsel
zich aanpassen
Er zijn twee hoofdmechanismen:
1. Hypertrofie = toename in celgrootte, NIET in aantal
2. Hyperplasie = toename in aantal cellen
! Zijn beiden adaptief & reversibel
Groeiregulatie
Celdeling wordt gestuurd door:
Groeistimulerende factoren
o Groeifactoren (EGF, PDGF, …)
o Hormonen
o Cytokines
Groeiremmende factoren
o TGF-β
o Contactinhibitie
o Tumor suppressor genen (p53, Rb)
1
,1.2 Neoplastische groei
Kankercellen kennen een gedisreguleerde, autonome, anchorage-independent groei
Gedisreguleerde groei: de normale rem- en controlesystemen die celdeling sturen werken niet meer correct
Autonome groei: kankercellen hebben geen externe fysiologische stimulus meer nodig om te delen
Anchorage-independent: normale cellen hebben hechting aan een matrix nodig om te overleven en te delen
<> kankercellen kunnen groeien zonder deze hechting
Neoplasie:
▪ = toename v/h aantal cellen zonder fysiologische stimulus
▪ In principe irreversibel
▪ Berust op verworven verstoringen in groeistimulerende of -inhiberende processen
DUS: onbeperkte groei & proces is irreversibel
Fouten in de regulatie van celdeling leiden tot tumorgroei
Kunnen op elk niveau ontstaan, zolang een cel aan het delen is kan dit voorkomen
o Kan dus ook vanaf het niveau van stamcellen
1.3 Invasief en metastatisch gedrag
Belangrijke eigenschappen van kankercellen:
Onbeperkte groei
Irreversibiliteit
Neoplasma/tumor/gezwel: ontstaat bij ongecontroleerde proliferatie
Kan zowel goedaardig (benigne) als kwaadaardig (maligne) zijn
Bij goedaardige tumoren is er géén invasief gedrag → voordeel: tumor is goed afgegrensd → chirurgische ingreep kan
tumor (vaak) volledig verwijderen
Bij kwaadaardige tumoren is er wél sprake van invasie in het omliggende weefsel en van metastasering (= uitzaaiingen
op afstand doordat cellen v/d tumor afsplitsen en zich verspreiden via de bloedbaan)
Kenmerk Benigne tumor Maligne tumor
Begrenzing Scherp Onregelmatig
Kapsel Frequent Zelden
Groeiwijze Niet-invasief Invasief
Groeisnelheid Laag Hoog
Necrose Zelden Frequent
Differentiatie Goed Slecht
Mitotische activiteit Laag Hoog
Metastasering Niet Wel
Invasie en metastatisch gedrag
! Is een meerstapsproces
▪ Loskomen: verlies van cel-cel adhesie → hierdoor kunnen cellen individueel migreren
▪ Doorbreken basale membraan: tumorcellen produceren proteasen → deze doorbreken de ECM en de
basaalmembraan → toegang tot stroma & bloedvaten
▪ Invasie: actieve migratie door het stroma
▪ Lymfogene & hematogene metastasering
Invasie
▪ Directe migratie en penetratie van kankercellen in naburige weefsels
▪ Cel-celinteractie tussen kankercellen ↓
2
, o Adhesiemoleculen (E-cadherinen) ↓
▪ Celmotiliteit ↑
o Chemoattractanten: moleculen die de kankercellen aantrekken ↑
▪ Aanmaak matrix-metalloproteïnasen ↑
o = proteasen die extracellulaire matrix afbreken
o Kankercellen moeten doorheen lamina basalis
Metastasering
Mogelijkheid van kankercellen om:
In de bloedbaan te geraken
Naar ver gelegen weefsels te migreren
Metastasen te vormen die fysisch niet verbonden zijn met primaire tumor
NIET random, maar naar zeer specifieke sites
‘Seed and soil’ hypothese
o Kankercellen = seeds
o Floreren in een goede voedingsbodem (= soil) opdat er metastases gevormd kunnen worden
Frequent t.h.v. longen, lever, bot
Zelden t.h.v. spierweefsel, milt
Invasie is lokaal <> metastasering is de mogelijkheid om op afstand een nieuwe tumor te vormen (niet verbonden
met de primaire tumor)
1.4 Selectie van tumorcellen
Een tumor begint met de ontsporing van één cel
Deze ondergaat verschillende ronden van mutaties en natuurlijke selectie
o Meest maligne, aangepaste cel gaat blijven groeien
Resulteert in cel met andere fysiologische behoeften dan normale cel
RESULTAAT: ontstaan dominante kloon
Snelheid v/d evolutie is afhankelijk van:
Mutatiesnelheid (probabiliteit van genetische verandering/gen en /tijdseenheid)
Aantal cellen in de populatie
o Hoe groter de tumor, hoe sneller die groeit
Snelheid van reproductie (aantal generaties nakomelingen/tijdseenheid)
o Maligne heeft een grotere reproductiesnelheid dan een benigne tumor
Selectieve voordeel v/d mutanten
Dus verhoogde mutatiesnelheid & genetische (in)stabiliteit
▪ Geen herstel van DNA-schade en replicatiefouten
▪ Karyotypische abnormaliteiten
▪ Bijkomende mutaties kunnen voor meer agressieve varianten zorgen!
o Door instabiliteit kunnen bijkomende mutaties opstapelen
Afbeelding:
A. Vlak stelt een selectiebarrière voor dewelke normaal de groei van normale gezonde cellen stopt
B. Meest aangepaste cel kan verder prolifereren
C. Als de mutatiesnelheid té hoog wordt gaat de cel uiteindelijk toch
afsterven → DUS: mutatiesnelheid is verhoogd in tumorcellen
MAAR zit wel een limiet op
3
, Hallmarks of cancer
Verworven eigenschappen die een gewone cel transformeren tot kankercel
Er bestaan doelgerichte therapieën tegen een specifieke hallmark of cancer die geen (of minder) schade toe brengen
aan de gezonde cellen v/d patiënt
1. Zelfvoorzienend in groeifactoren
! Meest fundamentele kenmerk van kankercellen: vermogen om continu te blijven prolifereren
Normale cellen: prolifereren o.i.v. groeifactoren
Kankercellen: prolifereren vaak onafhankelijk van groeifactoren door defecten in de signaaltransductie
Verschillende manieren om vermogen tot onbeperkte proliferatie te bekomen:
Zelf groeifactoren produceren: autocriene stimulatie van proliferatie
Kankercellen stimuleren normale cellen in tumor-geassocieerd stroma om groeifactoren te produceren
Expressie v/d receptorproteïnen ↑
o Hyperresponsief
Constitutieve activatie van componenten in de downstream signaaltransductie
o Niet langer afhankelijk van ligand-gemedieerde activatie v/d receptor
2. Ongevoelig voor groeiremmende signalen
! Celcyclus is heel strikt gereguleerd
Een tumorcel gaat deze geprogrammeerde beperkingen van proliferatie, omzeilen
Negatieve regulatie omzeilen:
Vaak afh. van tumorsuppressorgenen
Zoals pRB en p53 (zie verder)
Regulatoire circuits beslissen of cel prolifereert of, zo niet, senescentie en apoptose activeert
3. Vermijden van celdood
Geprogrammeerde celdood o.v.v. apoptose omzeilen
Apoptose:
▪ Intrinsieke of mitochondriale pathway
▪ Extrinsieke of ‘death receptor’ geïnduceerde pathway
▪ Initiator-, regulatie- en executie-fase
Inductie van apoptose gebeurt normaal door:
▪ p53:
o Belangrijke sensor van DNA-schade
o Kan apoptose induceren via regulatie van o.a. Noxa en Puma
▪ Onvoldoende signaling door overlevingsfactoren
o Bv.: onvoldoende IL-3 in lymfocyten
▪ Hyperactieve signaling door bepaalde oncoproteïnen
o Bv.: Myc
Tumorcellen kunnen apoptose op verschillende manieren omzeilen:
▪ Verlies van p53
▪ Expressie van anti-apoptotische regulatoren ↑ (bv. Bcl-2, Bcl-XL)
▪ Expressie van survival factoren ↑ (bv. Igf1/2)
4
H1 Wat is kanker?
! Dit hoofdstuk dient als kapstok voor de cursus
1.1 Celdeling als motor van ontwikkeling, groei & weefselhomeostase
Multicellulaire organismen hebben strikte groeiregulatie nodig
Onze weefsels bestaan uit miljarden cellen die continu moeten:
▪ Groeien
▪ Delen
▪ Differentiëren
▪ Afsterven
Om dat in goede banen te leiden, bestaan er complexe signaalnetwerken die bepalen:
▪ Wanneer een cel mag delen
▪ Wanneer ze moet stoppen
▪ Wanneer ze moet sterven (apoptose)
▪ Hoe groot een orgaan mag worden
Dit zorgt ervoor dat organen binnen normale afmetingen blijven en dat er een evenwicht is tussen celaanmaak en
celverlies
Turnover van cellen verschilt sterk per weefsel
Niet elk weefsel vernieuwt even snel:
Zeer snelle turnover, bv.: epitheel dunne darm
o Deze weefsels zijn kwetsbaar voor DNA-fouten omdat ze constant delen
Trage turnover, bv.: nieren, endocriene organen
Geen turnover, bv.: zeer sterk gedifferentieerde weefsels zoals neuronen & spiercellen
o Deze cellen delen bijna nooit, dus ze krijgen minder kans om mutaties op te stapelen
Normaal is er een steady state: evenwicht tussen aanmaak en verlies, MAAR: bij stress of schade moet een weefsel
zich aanpassen
Er zijn twee hoofdmechanismen:
1. Hypertrofie = toename in celgrootte, NIET in aantal
2. Hyperplasie = toename in aantal cellen
! Zijn beiden adaptief & reversibel
Groeiregulatie
Celdeling wordt gestuurd door:
Groeistimulerende factoren
o Groeifactoren (EGF, PDGF, …)
o Hormonen
o Cytokines
Groeiremmende factoren
o TGF-β
o Contactinhibitie
o Tumor suppressor genen (p53, Rb)
1
,1.2 Neoplastische groei
Kankercellen kennen een gedisreguleerde, autonome, anchorage-independent groei
Gedisreguleerde groei: de normale rem- en controlesystemen die celdeling sturen werken niet meer correct
Autonome groei: kankercellen hebben geen externe fysiologische stimulus meer nodig om te delen
Anchorage-independent: normale cellen hebben hechting aan een matrix nodig om te overleven en te delen
<> kankercellen kunnen groeien zonder deze hechting
Neoplasie:
▪ = toename v/h aantal cellen zonder fysiologische stimulus
▪ In principe irreversibel
▪ Berust op verworven verstoringen in groeistimulerende of -inhiberende processen
DUS: onbeperkte groei & proces is irreversibel
Fouten in de regulatie van celdeling leiden tot tumorgroei
Kunnen op elk niveau ontstaan, zolang een cel aan het delen is kan dit voorkomen
o Kan dus ook vanaf het niveau van stamcellen
1.3 Invasief en metastatisch gedrag
Belangrijke eigenschappen van kankercellen:
Onbeperkte groei
Irreversibiliteit
Neoplasma/tumor/gezwel: ontstaat bij ongecontroleerde proliferatie
Kan zowel goedaardig (benigne) als kwaadaardig (maligne) zijn
Bij goedaardige tumoren is er géén invasief gedrag → voordeel: tumor is goed afgegrensd → chirurgische ingreep kan
tumor (vaak) volledig verwijderen
Bij kwaadaardige tumoren is er wél sprake van invasie in het omliggende weefsel en van metastasering (= uitzaaiingen
op afstand doordat cellen v/d tumor afsplitsen en zich verspreiden via de bloedbaan)
Kenmerk Benigne tumor Maligne tumor
Begrenzing Scherp Onregelmatig
Kapsel Frequent Zelden
Groeiwijze Niet-invasief Invasief
Groeisnelheid Laag Hoog
Necrose Zelden Frequent
Differentiatie Goed Slecht
Mitotische activiteit Laag Hoog
Metastasering Niet Wel
Invasie en metastatisch gedrag
! Is een meerstapsproces
▪ Loskomen: verlies van cel-cel adhesie → hierdoor kunnen cellen individueel migreren
▪ Doorbreken basale membraan: tumorcellen produceren proteasen → deze doorbreken de ECM en de
basaalmembraan → toegang tot stroma & bloedvaten
▪ Invasie: actieve migratie door het stroma
▪ Lymfogene & hematogene metastasering
Invasie
▪ Directe migratie en penetratie van kankercellen in naburige weefsels
▪ Cel-celinteractie tussen kankercellen ↓
2
, o Adhesiemoleculen (E-cadherinen) ↓
▪ Celmotiliteit ↑
o Chemoattractanten: moleculen die de kankercellen aantrekken ↑
▪ Aanmaak matrix-metalloproteïnasen ↑
o = proteasen die extracellulaire matrix afbreken
o Kankercellen moeten doorheen lamina basalis
Metastasering
Mogelijkheid van kankercellen om:
In de bloedbaan te geraken
Naar ver gelegen weefsels te migreren
Metastasen te vormen die fysisch niet verbonden zijn met primaire tumor
NIET random, maar naar zeer specifieke sites
‘Seed and soil’ hypothese
o Kankercellen = seeds
o Floreren in een goede voedingsbodem (= soil) opdat er metastases gevormd kunnen worden
Frequent t.h.v. longen, lever, bot
Zelden t.h.v. spierweefsel, milt
Invasie is lokaal <> metastasering is de mogelijkheid om op afstand een nieuwe tumor te vormen (niet verbonden
met de primaire tumor)
1.4 Selectie van tumorcellen
Een tumor begint met de ontsporing van één cel
Deze ondergaat verschillende ronden van mutaties en natuurlijke selectie
o Meest maligne, aangepaste cel gaat blijven groeien
Resulteert in cel met andere fysiologische behoeften dan normale cel
RESULTAAT: ontstaan dominante kloon
Snelheid v/d evolutie is afhankelijk van:
Mutatiesnelheid (probabiliteit van genetische verandering/gen en /tijdseenheid)
Aantal cellen in de populatie
o Hoe groter de tumor, hoe sneller die groeit
Snelheid van reproductie (aantal generaties nakomelingen/tijdseenheid)
o Maligne heeft een grotere reproductiesnelheid dan een benigne tumor
Selectieve voordeel v/d mutanten
Dus verhoogde mutatiesnelheid & genetische (in)stabiliteit
▪ Geen herstel van DNA-schade en replicatiefouten
▪ Karyotypische abnormaliteiten
▪ Bijkomende mutaties kunnen voor meer agressieve varianten zorgen!
o Door instabiliteit kunnen bijkomende mutaties opstapelen
Afbeelding:
A. Vlak stelt een selectiebarrière voor dewelke normaal de groei van normale gezonde cellen stopt
B. Meest aangepaste cel kan verder prolifereren
C. Als de mutatiesnelheid té hoog wordt gaat de cel uiteindelijk toch
afsterven → DUS: mutatiesnelheid is verhoogd in tumorcellen
MAAR zit wel een limiet op
3
, Hallmarks of cancer
Verworven eigenschappen die een gewone cel transformeren tot kankercel
Er bestaan doelgerichte therapieën tegen een specifieke hallmark of cancer die geen (of minder) schade toe brengen
aan de gezonde cellen v/d patiënt
1. Zelfvoorzienend in groeifactoren
! Meest fundamentele kenmerk van kankercellen: vermogen om continu te blijven prolifereren
Normale cellen: prolifereren o.i.v. groeifactoren
Kankercellen: prolifereren vaak onafhankelijk van groeifactoren door defecten in de signaaltransductie
Verschillende manieren om vermogen tot onbeperkte proliferatie te bekomen:
Zelf groeifactoren produceren: autocriene stimulatie van proliferatie
Kankercellen stimuleren normale cellen in tumor-geassocieerd stroma om groeifactoren te produceren
Expressie v/d receptorproteïnen ↑
o Hyperresponsief
Constitutieve activatie van componenten in de downstream signaaltransductie
o Niet langer afhankelijk van ligand-gemedieerde activatie v/d receptor
2. Ongevoelig voor groeiremmende signalen
! Celcyclus is heel strikt gereguleerd
Een tumorcel gaat deze geprogrammeerde beperkingen van proliferatie, omzeilen
Negatieve regulatie omzeilen:
Vaak afh. van tumorsuppressorgenen
Zoals pRB en p53 (zie verder)
Regulatoire circuits beslissen of cel prolifereert of, zo niet, senescentie en apoptose activeert
3. Vermijden van celdood
Geprogrammeerde celdood o.v.v. apoptose omzeilen
Apoptose:
▪ Intrinsieke of mitochondriale pathway
▪ Extrinsieke of ‘death receptor’ geïnduceerde pathway
▪ Initiator-, regulatie- en executie-fase
Inductie van apoptose gebeurt normaal door:
▪ p53:
o Belangrijke sensor van DNA-schade
o Kan apoptose induceren via regulatie van o.a. Noxa en Puma
▪ Onvoldoende signaling door overlevingsfactoren
o Bv.: onvoldoende IL-3 in lymfocyten
▪ Hyperactieve signaling door bepaalde oncoproteïnen
o Bv.: Myc
Tumorcellen kunnen apoptose op verschillende manieren omzeilen:
▪ Verlies van p53
▪ Expressie van anti-apoptotische regulatoren ↑ (bv. Bcl-2, Bcl-XL)
▪ Expressie van survival factoren ↑ (bv. Igf1/2)
4
