Samenvatting: Klinische Studies
Levenscyclus van Geneesmiddelen — Hoofdstuk 6
Universiteit Gent
1. Definitie van Klinische Studies
Volgens de ICH-richtlijnen wordt een klinische studie gedefinieerd als:
Elk onderzoek bij mensen bedoeld om de klinische, farmacologische en/of
farmacodynamische effecten van een onderzoeksproduct te ontdekken of te verifiëren,
bijwerkingen te identificeren, of absorptie, distributie, metabolisme en excretie (ADME) te
bestuderen met als doel de veiligheid en/of werkzaamheid te bepalen.
2. Wanneer Worden Klinische Studies Uitgevoerd?
• Uitsluitend NA dierlijke toxiciteitsstudies
• Vereiste goedkeuring van de regulerende instantie (FDA, EMA...)
• Slechts een beperkt aantal moleculen wordt bij mensen getest
De selectietrechter (van breed naar smal):
• 100.000-en moleculen: high-throughput screening (moleculair niveau)
• 10.000-en: cellulaire tests (in vitro)
• 100-en: diermodellen (worm, vlieg, vis, muis...)
• 10-tallen: dierproeven (ratten, muizen)
• ~5 moleculen: testing bij mensen
3. De Fasen van Klinische Testing
De klinische testing verloopt in 4 opeenvolgende fasen, voorafgegaan door preklinisch
onderzoek.
Fase Deelnemers Doel Kenmerken
Fase I 20-80 gezonde Veiligheid, ADME, Strak gecontroleerde
vrijwilligers toxiciteit omstandigheden;
stijgende dosering
Fase II 100-300 patiënten Optimale dosis + IIa: dosisfinding; IIb:
werkzaamheid proof of concept
Fase III 1000-3000 patiënten Bevestigen van Multicenter; lang;
werkzaamheid en duur; basis voor
veiligheid registratie
Fase IV Grote populatie Langetermijnevaring Zeldzame
(post-market) na marktintroductie bijwerkingen; nieuwe
populaties (bv.
1
, pediatrie)
3.1 Fase I — Eerste tests bij mensen
• Eerste trial bij gezonde vrijwilligers (geen patiënten)
• Doel: is het geneesmiddel veilig genoeg om verder te testen?
• Bepalen van: bijwerkingen, veilige doseringsrange, ADME-parameters (Cmax, tmax,
t½, doseringsfrequentie)
• Single dose + gradueel stijgende dosering
• Evaluatie van toxiciteit/tolerantie
• Uitgevoerd in gespecialiseerde centra met nauwkeurige monitoring
3.2 Fase II — Eerste tests bij patiënten
• 100-300 patiënten
• Doel: wat is de optimale dosis? Werkt het?
• Fase IIa (dose finding): veiligheid en ADME bij patiënten, optimale dosis bepalen
• Fase IIb (proof of concept): aantonen van werkzaamheid bij een bepaalde dosis
3.3 Fase III — Grootschalige bevestigende studies
• ~3000 patiënten
• Doel: beter dan placebo of andere behandeling? Bijwerkingen?
• Therapeutische ervaring uitbreiden
• Langdurige, dure, multicenter studies
• Vormt de basis voor de registratieaanvraag (NDA/MAA)
3.4 Fase IV — Post-marketing surveillance
⚠ Wanneer een geneesmiddel op de markt komt, weten we NIET alles over de veiligheid
ervan. Post-marketing surveillance is essentieel.
• Doel: langetermijnvoordelen en -risico's vastleggen
• Meer patiënten blootstellen om veiligheid en werkzaamheid te bevestigen
• Zeldzame bijwerkingen opsporen
• Populaties evalueren die nog niet waren blootgesteld (bv. kinderen)
Voorbeelden van lag time (vertraging voor herkenning bijwerkingen):
Geneesmiddel Bijwerking Vertraging
Orale anticonceptiva Longembolie 3 jaar
Orale anticonceptiva Myocardinfarct 5 jaar
Sympathicomimetica Sterfgevallen door astma 4 jaar
(aerosol)
Halothaan Geelzucht (icterus) 7 jaar
2
Levenscyclus van Geneesmiddelen — Hoofdstuk 6
Universiteit Gent
1. Definitie van Klinische Studies
Volgens de ICH-richtlijnen wordt een klinische studie gedefinieerd als:
Elk onderzoek bij mensen bedoeld om de klinische, farmacologische en/of
farmacodynamische effecten van een onderzoeksproduct te ontdekken of te verifiëren,
bijwerkingen te identificeren, of absorptie, distributie, metabolisme en excretie (ADME) te
bestuderen met als doel de veiligheid en/of werkzaamheid te bepalen.
2. Wanneer Worden Klinische Studies Uitgevoerd?
• Uitsluitend NA dierlijke toxiciteitsstudies
• Vereiste goedkeuring van de regulerende instantie (FDA, EMA...)
• Slechts een beperkt aantal moleculen wordt bij mensen getest
De selectietrechter (van breed naar smal):
• 100.000-en moleculen: high-throughput screening (moleculair niveau)
• 10.000-en: cellulaire tests (in vitro)
• 100-en: diermodellen (worm, vlieg, vis, muis...)
• 10-tallen: dierproeven (ratten, muizen)
• ~5 moleculen: testing bij mensen
3. De Fasen van Klinische Testing
De klinische testing verloopt in 4 opeenvolgende fasen, voorafgegaan door preklinisch
onderzoek.
Fase Deelnemers Doel Kenmerken
Fase I 20-80 gezonde Veiligheid, ADME, Strak gecontroleerde
vrijwilligers toxiciteit omstandigheden;
stijgende dosering
Fase II 100-300 patiënten Optimale dosis + IIa: dosisfinding; IIb:
werkzaamheid proof of concept
Fase III 1000-3000 patiënten Bevestigen van Multicenter; lang;
werkzaamheid en duur; basis voor
veiligheid registratie
Fase IV Grote populatie Langetermijnevaring Zeldzame
(post-market) na marktintroductie bijwerkingen; nieuwe
populaties (bv.
1
, pediatrie)
3.1 Fase I — Eerste tests bij mensen
• Eerste trial bij gezonde vrijwilligers (geen patiënten)
• Doel: is het geneesmiddel veilig genoeg om verder te testen?
• Bepalen van: bijwerkingen, veilige doseringsrange, ADME-parameters (Cmax, tmax,
t½, doseringsfrequentie)
• Single dose + gradueel stijgende dosering
• Evaluatie van toxiciteit/tolerantie
• Uitgevoerd in gespecialiseerde centra met nauwkeurige monitoring
3.2 Fase II — Eerste tests bij patiënten
• 100-300 patiënten
• Doel: wat is de optimale dosis? Werkt het?
• Fase IIa (dose finding): veiligheid en ADME bij patiënten, optimale dosis bepalen
• Fase IIb (proof of concept): aantonen van werkzaamheid bij een bepaalde dosis
3.3 Fase III — Grootschalige bevestigende studies
• ~3000 patiënten
• Doel: beter dan placebo of andere behandeling? Bijwerkingen?
• Therapeutische ervaring uitbreiden
• Langdurige, dure, multicenter studies
• Vormt de basis voor de registratieaanvraag (NDA/MAA)
3.4 Fase IV — Post-marketing surveillance
⚠ Wanneer een geneesmiddel op de markt komt, weten we NIET alles over de veiligheid
ervan. Post-marketing surveillance is essentieel.
• Doel: langetermijnvoordelen en -risico's vastleggen
• Meer patiënten blootstellen om veiligheid en werkzaamheid te bevestigen
• Zeldzame bijwerkingen opsporen
• Populaties evalueren die nog niet waren blootgesteld (bv. kinderen)
Voorbeelden van lag time (vertraging voor herkenning bijwerkingen):
Geneesmiddel Bijwerking Vertraging
Orale anticonceptiva Longembolie 3 jaar
Orale anticonceptiva Myocardinfarct 5 jaar
Sympathicomimetica Sterfgevallen door astma 4 jaar
(aerosol)
Halothaan Geelzucht (icterus) 7 jaar
2
