Deel III: genetische basis van ziekte
1. Het genoom: de essentie
- 3,3 x 106 DNA baseparen
- 19.000 eiwit coderende genen 1,5% van het genoom
- 85% van genoom ondergaat transcriptie
- 80% van genoom gebruikt voor expressie
- Niet eiwit-coderende deel
o Promotor en enhancer regio’s waarop transcriptiefactoren binden
o Binding sites voor eiwitten die chromatine structuren verzorgen
o Regulatoire RNA’s
o Mobiele genetische elementen
o Speciale structuren zoals telomeren en centromeren
- Locatie van variaties: meeste genetische variaties (polymorfismen) die
verband houden met ziektes, zitten in het niet coderende eiwit deel van
DNA
- Mensen zijn voor >99,5% genetisch identiek onderlinge verschillen en
ziektegevoeligheden zitten in die <0,5%
- Belangrijkste variaties
o SNP’s = singlge-nucleotide polymorfismen = veranderingen op 1
enkel punt
Beïnvloeden genexpressie
Zelf neutraal, maar samen voorkomen met ziekte-
gerelateerde genen
1 enkel SNP voldoende om complexe ziektes te verklaren
o CNV’s = copy number variations = variaties in herhaling van lange
delen van DNA
- Oorzaak van verschillen: uiterlijke kenmerken (fenotype) en
ziektegevoeligheid ontstaan door complexe interactie tussen genen,
omgeving, toeval en post-translationele veranderingen
- Gen-regulatie: bepaalt of iemand een ziekte wel of niet ontwikkelt
o Epigenetica: aanpassingen die genexpressie veranderen zonder DNA
zelf te wijzigen, bv. methyalatie
o RNA-moleculen: micro-RNA’s en long non-coding RNA’s
o CRISPR en CAS genen: technologie/mechanisme om DNA-stukken te
vervangen of te herstellen
Gans die regulatie ervan bepaalt waarom een persoon een ziekte wel of
niet kan ontwikkelen
2. Genetische ziektes
- Erfelijke aandoeningen: doorgegeven via ouderlijke gameten, resulteren
in familiale aandoeningen
- Congenitale aandoeningen: aandoeningen die aanwezig zijn bij de
geboorte
o Niet noodzakelijk genetisch want kan komen door externe factoren
tijdens zwangerschap
o Niet alle genetische aandoeningen zichtbaar bij geboorte
De Visscher Amber – KU Leuven – Farmaceutische Wetenschappen 2 de Bachelor
Semester 2
, - Genetische veranderingen structuur en functie eiwitten veranderen
cellulaire homeostase beïnvloeden bijdragen tot ziekte
o Mutaties in eiwit-coderende genen
Punt mutaties: verandering van een enkele nucleotide
Frameshift mutatie: leesraam verschuiving
Trinucleotide repeat mutatie: herhaling van specifieke reeks
van 3 nucleotiden
o Structurele veranderingen (geen mutaties): genetisch materiaal blijft
“normaal” maar hoeveelheid of locatie klopt niet
Amplificaties: te veel van perfect genetisch materiaal
aanwezig
Deleties: ontbreken van specifiek stukje genetisch materiaal
Translocaties: verplaatsen van stukje gen naar ander plek in
genoom
2.1. Mendeliaanse aandoeningen
- Aandoeningen die veroorzaakt worden door mutaties in 1 enkel gen
- Mutatie aanwezig kans groot dat persoon ziekte daadwerkelijk zal
ontwikkelen
- Deze ziektes zijn erfelijk en familiaal
- Zijn zeldzame en frequente ziektes
- Overgeërfd volgens 3 patronen
o Autosomaal dominant
o Autosomaal recessief
o X-gebonden
- Pleiotropie: 1 genmutatie kan resulteren in verschillende uiterlijke
kenmerken of symptomen (fenotypes) mensen met zelfde mutatie
kunnen toch andere symptomatologie vertonen (de ene kan ernstig ziek
zijn en ander lichtjes)
- Genetische heterogeniteit: omgekeerde van pleiotropie, verschillende
mutaties leiden tot nagenoeg zelfde ziekteverschijnselen
- Modifier genes: effecten van specifieke mutatie kunnen worden
beïnvloedt door andere genen in het lichaam
- Aandoeningen komen terug op 1 specifiek gen dus biedt medische
mogelijkheden
o Screening: mogelijk om via prenatale of preconceptie screening te
zoeken naar aanwezigheid van mutatie
o Resultaat: door vroege opsporing kan incidentie van ziektes dalen
2.1.1. Autosomaal dominante overerving:
- 1 ouder is zelf drager van de mutatie of is ziek
- Mannen en vrouwen kunnen hierdoor getroffen worden
- 50% kans dat kind ziekte erft indien 1 ouder getroffen is
- Dominante aandoening dus aanwezigheid van mutatie in slechts 1 gen
voldoet om ziekte te veroorzaken
- Uitzonderingen en variaties
De Visscher Amber – KU Leuven – Farmaceutische Wetenschappen 2 de Bachelor
Semester 2
, o Nieuwe mutaties: niet elke patiënt heeft een zieke ouder, mutatie
kan spontaan ontstaan in spermacel of eicel en dus kind dan 1 ste in
familie met die aandoening
o Gereduceerde penetrantie: sommigen dragen mutatie maar zijn
fenotypisch normaal, sprake van biologische regeling waardoor
mutatie niet tot uiting kan komen
o Variabele expressie: ernst symptomen verschilt sterk tussen
personen met exact zelfde mutatie
o Leeftijd: symptomen komen soms pas vanaf volwassen leeftijd tot
uiting
- Betrokken eiwitten
o Betrekt ZELDEN enzymen want die hebben vaak reservecapaciteit
en is dus 1 allel genoeg om te functioneren
o Regulerende eiwitten: zoals receptoren en transporteiwitten
o Structurele eiwitten: zoals collageen of spectrine
2.1.1.1. Familiale hypercholesterolemie
- Receptor ziekte, de LDL receptor
- 85% van de gevallen veroorzaakt door een loss-of-
function in gen dat LDL-receptor codeert
- Wat er misloopt heeft geleid tot zeer sterke
behandelingen tegen de ziekte
- Loss-of-function dus verlies van functie van het gen
van die LDL-receptor
- Mechanisme van cholesteroltransport
o Circulatie: cholesterol circuleert in bloedbaan,
maar niet bedoeling dat het daar blijft, moet
worden op genomen door cellen
o Levercel beschikt over LDL-receptor die LDL-
cholesterol binden om het uit bloed te halen
o Naast puur cholesterol zijn er partikels zoals VLDL en IDL die ook
triglyceriden bevatten
o Eiwitten zoals ApoE en ApoB binden aan LDL-receptor zorgt voor
opname van deze partikels door de lever
- Functie van lever en vetverbranding
o Energiebron: lever zet triglyceriden om in gel of gebruikt ze als
energiebron
De Visscher Amber – KU Leuven – Farmaceutische Wetenschappen 2 de Bachelor
Semester 2
1. Het genoom: de essentie
- 3,3 x 106 DNA baseparen
- 19.000 eiwit coderende genen 1,5% van het genoom
- 85% van genoom ondergaat transcriptie
- 80% van genoom gebruikt voor expressie
- Niet eiwit-coderende deel
o Promotor en enhancer regio’s waarop transcriptiefactoren binden
o Binding sites voor eiwitten die chromatine structuren verzorgen
o Regulatoire RNA’s
o Mobiele genetische elementen
o Speciale structuren zoals telomeren en centromeren
- Locatie van variaties: meeste genetische variaties (polymorfismen) die
verband houden met ziektes, zitten in het niet coderende eiwit deel van
DNA
- Mensen zijn voor >99,5% genetisch identiek onderlinge verschillen en
ziektegevoeligheden zitten in die <0,5%
- Belangrijkste variaties
o SNP’s = singlge-nucleotide polymorfismen = veranderingen op 1
enkel punt
Beïnvloeden genexpressie
Zelf neutraal, maar samen voorkomen met ziekte-
gerelateerde genen
1 enkel SNP voldoende om complexe ziektes te verklaren
o CNV’s = copy number variations = variaties in herhaling van lange
delen van DNA
- Oorzaak van verschillen: uiterlijke kenmerken (fenotype) en
ziektegevoeligheid ontstaan door complexe interactie tussen genen,
omgeving, toeval en post-translationele veranderingen
- Gen-regulatie: bepaalt of iemand een ziekte wel of niet ontwikkelt
o Epigenetica: aanpassingen die genexpressie veranderen zonder DNA
zelf te wijzigen, bv. methyalatie
o RNA-moleculen: micro-RNA’s en long non-coding RNA’s
o CRISPR en CAS genen: technologie/mechanisme om DNA-stukken te
vervangen of te herstellen
Gans die regulatie ervan bepaalt waarom een persoon een ziekte wel of
niet kan ontwikkelen
2. Genetische ziektes
- Erfelijke aandoeningen: doorgegeven via ouderlijke gameten, resulteren
in familiale aandoeningen
- Congenitale aandoeningen: aandoeningen die aanwezig zijn bij de
geboorte
o Niet noodzakelijk genetisch want kan komen door externe factoren
tijdens zwangerschap
o Niet alle genetische aandoeningen zichtbaar bij geboorte
De Visscher Amber – KU Leuven – Farmaceutische Wetenschappen 2 de Bachelor
Semester 2
, - Genetische veranderingen structuur en functie eiwitten veranderen
cellulaire homeostase beïnvloeden bijdragen tot ziekte
o Mutaties in eiwit-coderende genen
Punt mutaties: verandering van een enkele nucleotide
Frameshift mutatie: leesraam verschuiving
Trinucleotide repeat mutatie: herhaling van specifieke reeks
van 3 nucleotiden
o Structurele veranderingen (geen mutaties): genetisch materiaal blijft
“normaal” maar hoeveelheid of locatie klopt niet
Amplificaties: te veel van perfect genetisch materiaal
aanwezig
Deleties: ontbreken van specifiek stukje genetisch materiaal
Translocaties: verplaatsen van stukje gen naar ander plek in
genoom
2.1. Mendeliaanse aandoeningen
- Aandoeningen die veroorzaakt worden door mutaties in 1 enkel gen
- Mutatie aanwezig kans groot dat persoon ziekte daadwerkelijk zal
ontwikkelen
- Deze ziektes zijn erfelijk en familiaal
- Zijn zeldzame en frequente ziektes
- Overgeërfd volgens 3 patronen
o Autosomaal dominant
o Autosomaal recessief
o X-gebonden
- Pleiotropie: 1 genmutatie kan resulteren in verschillende uiterlijke
kenmerken of symptomen (fenotypes) mensen met zelfde mutatie
kunnen toch andere symptomatologie vertonen (de ene kan ernstig ziek
zijn en ander lichtjes)
- Genetische heterogeniteit: omgekeerde van pleiotropie, verschillende
mutaties leiden tot nagenoeg zelfde ziekteverschijnselen
- Modifier genes: effecten van specifieke mutatie kunnen worden
beïnvloedt door andere genen in het lichaam
- Aandoeningen komen terug op 1 specifiek gen dus biedt medische
mogelijkheden
o Screening: mogelijk om via prenatale of preconceptie screening te
zoeken naar aanwezigheid van mutatie
o Resultaat: door vroege opsporing kan incidentie van ziektes dalen
2.1.1. Autosomaal dominante overerving:
- 1 ouder is zelf drager van de mutatie of is ziek
- Mannen en vrouwen kunnen hierdoor getroffen worden
- 50% kans dat kind ziekte erft indien 1 ouder getroffen is
- Dominante aandoening dus aanwezigheid van mutatie in slechts 1 gen
voldoet om ziekte te veroorzaken
- Uitzonderingen en variaties
De Visscher Amber – KU Leuven – Farmaceutische Wetenschappen 2 de Bachelor
Semester 2
, o Nieuwe mutaties: niet elke patiënt heeft een zieke ouder, mutatie
kan spontaan ontstaan in spermacel of eicel en dus kind dan 1 ste in
familie met die aandoening
o Gereduceerde penetrantie: sommigen dragen mutatie maar zijn
fenotypisch normaal, sprake van biologische regeling waardoor
mutatie niet tot uiting kan komen
o Variabele expressie: ernst symptomen verschilt sterk tussen
personen met exact zelfde mutatie
o Leeftijd: symptomen komen soms pas vanaf volwassen leeftijd tot
uiting
- Betrokken eiwitten
o Betrekt ZELDEN enzymen want die hebben vaak reservecapaciteit
en is dus 1 allel genoeg om te functioneren
o Regulerende eiwitten: zoals receptoren en transporteiwitten
o Structurele eiwitten: zoals collageen of spectrine
2.1.1.1. Familiale hypercholesterolemie
- Receptor ziekte, de LDL receptor
- 85% van de gevallen veroorzaakt door een loss-of-
function in gen dat LDL-receptor codeert
- Wat er misloopt heeft geleid tot zeer sterke
behandelingen tegen de ziekte
- Loss-of-function dus verlies van functie van het gen
van die LDL-receptor
- Mechanisme van cholesteroltransport
o Circulatie: cholesterol circuleert in bloedbaan,
maar niet bedoeling dat het daar blijft, moet
worden op genomen door cellen
o Levercel beschikt over LDL-receptor die LDL-
cholesterol binden om het uit bloed te halen
o Naast puur cholesterol zijn er partikels zoals VLDL en IDL die ook
triglyceriden bevatten
o Eiwitten zoals ApoE en ApoB binden aan LDL-receptor zorgt voor
opname van deze partikels door de lever
- Functie van lever en vetverbranding
o Energiebron: lever zet triglyceriden om in gel of gebruikt ze als
energiebron
De Visscher Amber – KU Leuven – Farmaceutische Wetenschappen 2 de Bachelor
Semester 2
