Doelstellingen leesproef:
Dit kan de student door:
• De verschillende designs van onderzoek te benoemen (diagnostiek, RCT,
epidemiologische studies en systematische reviews)
• De verschillende vormen van bias te benoemen en gebruik te maken van
verschillende checklists voor critical appraisal.
• Op basis van de onderzoeksvraag, te beoordelen of de juiste methode gebruikt is en
zelfstandig de resultaten te beoordelen.
• Op basis van de kritische analyse een afweging te maken tussen statistische
significantie en klinische relevantie en deze toe te passen op de individuele patiënt
en het effect (of schade) uitdrukken in een daartoe geëigende maat zoals ARR, RRR,
OR, NNT of NNH.
• Het toetsen van de eigen kritische bevindingen met de conclusies en de discussie
van de auteurs van het wetenschappelijke artikel.
• Het kennen van de statistische en epidemiologische termen van de verschillende
onderzoeksdesigns en het belang en de impact van deze termen te kunnen
inschatten.
Kenmerken leesproef:
• Evaluatievorm: Computerexamen
• Vraagvormen: Meerkeuzevragen
• Leermateriaal: Rekenmachine
• Opbouw: 40 meerkeuzevragen met giscorrectie
Voorbereiding: geen extra voorbereiding vereist!
Onderstaande geeft aan wat kan bijdragen als voorbereiding, maar behoort tot de
dagelijkse realiteit tijdens de stage:
• Recente wetenschappelijke artikelen en studies te lezen binnen uw interessegebied
in de geneeskunde.
• Bekend te raken met gangbare onderzoeksmethoden en statistische technieken in
de geneeskunde.
• Te oefenen met het formuleren van kritische vragen over wetenschappelijke
literatuur.
Wat u moet meenemen:
• Studentenkaart
• Rekenmachine
• Schrijfbenodigdheden
,Examenvragen
Proefexamen leesproef
Vraag 1
GEMAKKELIJK
Domein achtergrondkennis: systematische review
U hebt een 60-jarige patient die 5 jaren voordien behandeld werd voor longkanker. Naar
aanleiding van spraakstoornissen laat u een hersenscan uitvoeren waaruit blijkt dat hij
een groot letsel heeft in de nabijheid van de spraakregio: dit letsel ziet er verdacht uit
voor een hersenmetastase. U vraagt zich af of het zinvol is dit letsel te opereren met het
oog op een langere overleving van uw patiënt. U gaat op zoek in de literatuur en vindt
een Cochrane Systematische Review van 3 gerandomiseerde klinische studies waarbij
men de overlevingsresultaten vergelijkt van hersenbestraling (Whole brain Radiotherapy
= WBRT) met operatie gevolgd door hersenbestraling (surgery and WBRT). U vindt
onderstaande forest plot.
,ANTWOORD: De meta-analyse van de drie RCT’s toont geen significant
overlevingsvoordeel voor de gecombineerde therapie (operatie en bestraling) t.o.v. de
bestraling alleen.
UITLEG:
Waarom is dit juist?
Kijk naar de gepoolde schatting onderaan de forest plot, dus de zwarte diamant:
• HR = 0.72
• 95% BI = 0.34 tot 1.53
• p = 0.40
Bij een hazard ratio (HR) geldt:
• HR < 1: voordeel voor de gecombineerde therapie
• HR > 1: voordeel voor radiotherapie alleen
• HR = 1: geen verschil
Hier ligt de puntschatting wel onder 1 (0.72), dus de trend gaat in de richting van
voordeel voor operatie + bestraling.
Maar het 95% betrouwbaarheidsinterval kruist 1 (0.34–1.53), en p = 0.40 is duidelijk niet
significant.
Dus:
er is geen statistisch significant verschil in overleving aangetoond.
Waarom zijn de andere opties fout?
1. “hoog significant overlevingsvoordeel”
Fout.
Dat zou alleen kunnen als:
• het 95% BI niet door 1 gaat, én
• de p-waarde duidelijk klein is
Maar hier:
• 95% BI = 0.34–1.53 → kruist 1
• p = 0.40 → niet significant
Dus zeker niet hoog significant.
2. “lichtjes significant overlevingsvoordeel”
Ook fout.
“Lichtjes significant” betekent nog altijd wel significant.
Maar dat is hier niet zo, want:
• BI kruist 1
• p = 0.40
Dus ook deze optie valt af.
4. “lichtjes significant overlevingsvoordeel voor bestraling alleen”
Dubbel fout.
Ten eerste is het resultaat niet significant.
Ten tweede ligt de puntschatting op 0.72, dus als er al een richting is, dan is die eerder
in het voordeel van de gecombineerde therapie, niet van radiotherapie alleen.
Dus:
• niet significant
• en ook niet in de richting van bestraling alleen
,Hoe lees je dit snel op examen?
Bij een forest plot van een meta-analyse:
Stap 1: kijk naar de diamant
Dat is het gepoolde effect.
Stap 2: kijk of het BI de nullijn kruist
Bij HR, RR en OR is de nullijn 1.
• kruist 1 → niet significant
• kruist 1 niet → wel significant
Stap 3: kijk naar de richting
Hier staat onderaan:
• links: Favours Surgery/WBRT
• rechts: Favours WBRT alone
De diamant zit ongeveer links van 1, maar niet overtuigend, want het interval is breed en
kruist 1.
Wat moet je onthouden voor later?
Bij een meta-analyse met HR/RR/OR:
• 1 = geen effect
• 95% BI kruist 1 = niet statistisch significant
• De puntschatting alleen is niet genoeg
• Je moet altijd kijken naar:
o effectmaat
o 95% BI
o p-waarde
o en liefst ook heterogeniteit
Klein intuïtief voorbeeld
Stel dat een behandeling een HR van 0.72 heeft.
Dat suggereert op het eerste gezicht 28% lager hazard/risico op overlijden.
Maar als het BI 0.34 tot 1.53 is, dan zijn de echte mogelijke waarden volgens de data ook
compatibel met:
• een duidelijk voordeel,
• bijna geen effect,
• of zelfs nadeel.
Daarom mag je geen significant voordeel concluderen.
,Vraag 2
MOEILIJK
Domein achtergrondkennis: RCT
Intention-to-treat betekent:
ANTWOORD: dat alle patiënten die aan een groep zijn toegewezen worden betrokken in
de analyse, ongeacht of zij de toegewezen behandeling gevolgd of voltooid hebben
,UITLEG:
Waarom is dit juist?
Intention-to-treat (ITT) betekent dat je patiënten analyseert in de groep waaraan ze
oorspronkelijk gerandomiseerd zijn, ook als:
• ze de behandeling niet volledig kregen
• ze stopten met de behandeling
• ze overstapten naar een andere behandeling
• ze niet therapietrouw waren
Dus: eens gerandomiseerd = altijd analyseren in die oorspronkelijke groep.
Waarom doet men dat?
Omdat ITT de voordelen van randomisatie zoveel mogelijk bewaart.
Het voorkomt dat de groepen achteraf “vervuild” raken doordat je enkel de
brave/compleet behandelde patiënten overhoudt.
Eenvoudig voorbeeld
Stel:
• 100 patiënten worden gerandomiseerd naar geneesmiddel A
• 100 naar placebo
• In groep A stoppen 20 patiënten vroegtijdig wegens bijwerkingen
Bij ITT blijven die 20 patiënten toch in groep A voor de analyse.
Waarom?
Want in de echte klinische praktijk stoppen patiënten ook soms of nemen ze hun
medicatie niet correct. ITT geeft dus vaak een realistischer beeld van effectiviteit in de
praktijk.
Waarom zijn de andere opties fout?
A. “dat alle patiënten een echte behandeling krijgen en geen placebo”
Fout.
Dit heeft niets met ITT te maken.
Een RCT kan perfect een placebo-arm hebben. ITT zegt alleen hoe je analyseert, niet
welke behandeling patiënten krijgen.
C. “dat de randomisatie van een RCT volgens de regels van de kunst is gebeurd”
Fout.
Dit gaat over de kwaliteit van randomisatie, niet over intention-to-treat.
• Randomisatie = hoe patiënten aan groepen worden toegewezen
• ITT = hoe je ze nadien analyseert
Dat zijn twee verschillende concepten.
D. “dat ook alle niet-zieke patiënten worden behandeld”
Fout.
Dit slaat nergens op in de context van ITT.
ITT heeft niets te maken met niet-zieke patiënten of met wie behandeld moet worden.
Wat moet je onthouden voor het examen?
Kernzin
,Intention-to-treat = analyse volgens oorspronkelijke randomisatie, ongeacht
therapietrouw of protocolafwijkingen.
Waarom belangrijk?
Omdat ITT:
• de vergelijkbaarheid van de groepen beter bewaart
• attrition bias en andere vertekeningen helpt beperken
• vaak de echte klinische praktijk beter benadert
Typisch examenval
Ze proberen ITT te verwarren met:
• placebo
• correcte randomisatie
• blinding
• per-protocol analyse
Verschil met per-protocol
Dat is heel belangrijk.
ITT
Analyseert iedereen zoals oorspronkelijk toegewezen.
→ meer realistisch
→ minder bias
→ meestal conservatiever
Per-protocol
Analyseert alleen wie de behandeling correct heeft gevolgd.
→ kan het “zuivere” biologische effect tonen
→ maar geeft sneller bias, want je verliest de voordelen van randomisatie
Voorbeeld:
Als de zwakste of ziekste patiënten vaker stoppen met behandeling, en je sluit hen uit,
dan lijkt de behandeling misschien beter dan ze echt is.
Snelle examenvuistregel
Zie je intention-to-treat in een vraag, denk meteen:
“eens gerandomiseerd, altijd in die groep geanalyseerd.”
Vraag 3
GEMAKKELIJK
Domein achtergrondkennis: kwaliteitsbeoordeling
,Welk type bias is bijna steeds aanwezig bij het gebruik van een case-control design?
ANTWOORD: Selection bias
UITLEG:
Waarom is dit juist?
,Bij een case-controlstudie vertrek je van:
• cases = mensen met de uitkomst/ziekte
• controls = mensen zonder de uitkomst/ziekte
Daarna kijk je terug in de tijd naar blootstelling of risicofactoren.
Het grote probleem is bijna altijd:
zijn de controles wel echt vergelijkbaar met de cases?
Daarom is selection bias bijna inherent een risico bij case-controldesigns.
De manier waarop je cases en vooral controls selecteert, kan het resultaat sterk
vertekenen.
Voorbeeld
Stel dat je wil onderzoeken of roken geassocieerd is met longkanker.
• Cases: patiënten met longkanker uit een universitair ziekenhuis
• Controls: gezonde sporters uit een fitnesscentrum
Dan zijn de controles niet representatief voor dezelfde bronpopulatie als de cases.
Sporters roken gemiddeld misschien minder. Dan ga je de associatie mogelijk
overschatten.
Dus:
de kernvraag in een case-controlstudie is altijd:
komen cases en controls uit dezelfde onderliggende populatie?
Waarom zijn de andere opties fout?
1. Verification bias
Fout.
Dit is typisch een bias bij diagnostisch onderzoek.
Daar gaat het om de vraag of iedereen wel met dezelfde referentiestandaard (“gold
standard”) gecontroleerd wordt.
Voorbeeld:
• alleen patiënten met een positieve screeningstest krijgen de definitieve
diagnostische test
→ dan krijg je verification bias
Dat is dus niet het typische probleem van een case-controlstudie.
3. Publication bias
Fout.
Publication bias speelt vooral bij:
• systematische reviews
• meta-analyses
• de wetenschappelijke literatuur in het algemeen
Dat betekent dat studies met “positieve” of significante resultaten vaker gepubliceerd
worden dan negatieve studies.
Dat is geen bias die bijna steeds aanwezig is door het design van een case-controlstudie
zelf.
4. Incorporation bias
Fout.
Ook dit is een bias uit diagnostische teststudies.
, Die ontstaat wanneer de indextest mee verwerkt wordt in de referentiestandaard,
waardoor de test zichzelf als het ware helpt “bewijzen”.
Voorbeeld:
als het resultaat van de test die je onderzoekt mee wordt gebruikt om de diagnose vast
te leggen.
Dat heeft niets te maken met case-controlonderzoek.
Wat moet je onthouden voor het examen?
Case-controlstudie: typische valkuilen
De klassiekste problemen zijn:
• selection bias
• recall bias (heel belangrijk, maar staat hier niet tussen)
Waarom recall bias vaak ook voorkomt
Omdat mensen met de ziekte zich vroegere blootstellingen soms beter of anders
herinneren dan controles.
Voorbeeld:
moeders van kinderen met een aandoening herinneren zich blootstellingen tijdens de
zwangerschap vaak gedetailleerder dan moeders van gezonde kinderen.
Maar omdat recall bias hier niet tussen de opties staat, is selection bias duidelijk het
beste antwoord.
Examentruc
Koppel biases aan studiedesigns:
• Case-control → vooral selection bias en recall bias
• Diagnostische studies → verification bias, incorporation bias
• Systematische review/meta-analyse → publication bias
Kort schema
Als je “case-control” ziet, denk meteen:
• retrospectief
• cases vs controls
• odds ratio
• gevoelig voor selection bias
• vaak ook recall bias
Vraag 4
GEMAKKELIJK
Domein achtergrondkennis: systematische review