Het geneesmiddel: van ontwikkeling tot aflevering I
HOOFDSTUK 1
Geneesmiddel = (mengsel) chemische stof(fen) die beoogd farmacologisch, immunologisch
of metabolisch effect heeft op mens (humaan gebruik) of dier (veterinair gebruik)
1) Vinden biologisch actieve stof:
- Vertrekken uit identificatie van nieuwe lead-producten (= 1ste in reeks:
‘prototype’): vormt aanleiding om analogen, andere derivaten van product te
zoeken 🡪 onzekere fase, maar aantal strategieën:
o Modificatie + verbetering van bestaande actieve moleculen
o Systematische screening uitvoeren van willekeurig gekozen
groep moleculen in (beperkt) aantal biologische testen
o Nieuwe ontdekkingen in biologie of geneeskunde of
toevallige vaststellingen
o Rationele ontwikkeling steunend op kennis van moleculaire oorzaak van
aandoening
- Vertrekken van nieuwe werkingsmechanismen: ontdekt manier waarop je iets
kunt voorkomen/genezen/…: zoeken naar moleculen die volgens zelfde
werkingsmechanisme werken
2) Medicinale chemist: producten produceren (opzuiveren, synthetiseren, …): zo
efficiënt mogelijk meer moleculen ontwikkelen die nog potenter + minder toxisch =
selectiever zijn (weinig innemen en al farmacologisch effect) 🡪 profiel stof verbetert
Andere eigenschappen naast activiteit, toxiciteit en selectiviteit:
- Farmacokinetiek = wat het lichaam doet met geneesmiddel (absorptie, distributie,
metabolisatie, eliminatie => ADME)
1ste strategie: verbetering van bestaande geneesmiddelen
- Van reeds gekende actieve producten, nieuwe producten maken door chemische
modificatie 🡪 verhoogde activiteit, beter activiteitsprofiel, verbeterd
veiligheidsprofiel (formulatie gemakkelijk voor arts/verpleegkundige/patiënt
- Drijfveren: competitieve + economische aard => goed verkoop: firma
oorspronkelijke product in monopoliepositie (patent + geregistreerde
handelsmerken) 🡪 andere firma’s geneesmiddel gebruiken als “lead” product:
chemische structuur wijzigen zonder verlies therapeutische eigenschappen =>
bekomen beter geneesmiddel
🡪 Kritiek = gebrek aan creativiteit: me-too = “gekopieerde” geneesmiddelen
(firma zelf zoeken naar nieuwe analogen om veiligheidsmarge af te bakenen +
leider blijven in bepaald onderzoeksdomein)
Voor- en nadelen van therapeutische kopieën:
Voordelen Nadelen
Meer zekerheid van resultaat Oorspronkelijke uitvinder:
Vergelijkbare/betere activiteit technologische + wetenschappelijke
Farmacologische + klinische studies: verlopen gemakkelijker, sneller voorsprong
en goedkoper 🡪 info al gewonnen met oorspronkelijk product
Testen in bestaande testsystemen idem voor klinische studies Gebruik van zelfde testsystemen: zelfde
type producten (niet innovatief)
Winst hoger: Oorspronkelijke product al op de markt
Eigen product: geen licentierechten (door licentierechten te betalen
vermindert firma zijn middelen om zelf onderzoek te doen)
Minder investering in fundamenteel onderzoek
1
,2de strategie: systematische screening
- Moleculen screenen: testen op geïsoleerde doelwitten (enzymen, receptoren, …),
in cel- of weefselcultuur of in volledig organismen
- Gebruiken van “batterijen” = experimentele modellen die aandoeningen
nabootsen (dierenleed voorkomen + praktische – economische redenen)
- Verschillende benaderingen:
1) Uitgebreide screening:
Beperkt aantal originele en/of moeilijk te bekomen producten evalueren voor
zoveel mogelijk farmacologische toepassingen
o Toegepast op volledig nieuwe chemische structuren die afkomstig zijn van
nieuwe soorten chemie of bekomen worden na uitgebreide + moeilijke
extracties van producten van natuurlijke oorsprong
o Uitgebreide farmacologische studies: cardiovasculair, ademhalingsstelsel,
spijsverteringsstelsel, antibacterieel, antiviraal, antischimmel, …):
▪ Investering + moeite maximaal
▪ Nieuwe moleculen niet via analogen in verband gebracht met
gekende biologische activiteit
2) Random screening:
Groot aantal moleculen onderzoeken op hun activiteit voor bepaalde
farmacologische toepassingen
o Therapeutisch doel vooraf vastgelegd
o Groot aantal producten geëvalueerd maar in beperkt aantal
experimentele modellen
o Methode gebruikt voor ontdekking nieuwe antibiotica: screening van
staaltjes grond over hele wereld
o Veel gescreend 🡪 doel: nieuwe antitumorale middelen vinden
o Kritiek: zonder rationele lead = random screening een kansspel 🡪 hoe
meer producten getest, hoe groter kans op succes, maar nooit garantie op
succes (kan kans hebben met 1 lotje)
3) High-throughput screening:
Robotica en miniaturisatie van in vitro testen: mogelijk om uitgebreide + random
screening te combineren
o Groot aantal moleculen evalueren voor effect op verschillende doelwitten
🡪 Niet ongewoon om zoveel moleculen te testen in tientallen systemen
o Producten komen uit productbibliotheken (zelf bezitten) of uit
aangekochte moleculencollecties, kan ook om plantaardige extracten gaan
die opgezuiverd worden tot actieve bestanddeel
o Nieuwe synthesemethoden mogelijk gemaakt om synthesecapaciteit te
verhogen
4) Screening van reactie-intermediairen:
Het evalueren van de activiteit van tussenproducten
o Scheikunde synthese van geneesmiddelen gebeurt in reeks
opeenvolgende stappen
o Tussenproduct of intermediairen dikwijls verwant aan eindproduct: kan
ervoor zorgen dat moleculen ook gemeenschappelijke farmacologische
2
, eigenschappen vertonen 🡪 verstandig om bij farmacologische evaluaties
intermediairen mee in te sluiten
3de strategie: Het gebruik van biologische informatie
- Veel actieve producten bekomen door gebruik biologische info over effect bij
blootstelling van mens/dier/plant/bacterie/… aan bepaald product
🡪 Kan voor medicinale chemist basis vormen voor nieuwe onderzoekslijn (in
initiële fase weet men vaak niet wat rationele verklaring is voor waarneming)
- Effecten producten op mens in verschillende context waarnemen:
ethnofarmacologie, volksgeneeskunde, klinische observatie neveneffecten,
toevallige vaststelling van effecten van chemische producten in industrie, …:
voordeel = effecten vastgesteld in mens
o Ethnofarmacologie: natuurlijke producten hele geschiedenis belangrijk:
vormt bron van lead-producten
o Volksgeneeskunde: kan nuttige producten opleveren, maar succes =
wisselend => actieve bestanddeel geïdentificeerd: totaalsynthese
chemisch aangemaakt + structuur op systematische wijze gemodificeerd
en vereenvoudigd 🡪 achterhalen welk(e) deel/delen molecule
noodzakelijk = voor beoogde biologische activiteit (farmacoforen)
o Klinische observatie van nevenwerkingen van geneesmiddelen: observeren
neveneffecten: enorm aanbod nieuwe leadproducten: gekende
neveneffecten + na jaren gebruik pas opgemerkt worden 🡪 medisch
belang: analogen ontwikkelen in nieuwe onderzoekslijn
o Toevallige vaststelling van effecten van chemische producten in industrie:
Nitroglycerine en dynamiet toxische verschijnselen = sterk vasodilatatie
(verwijding bloedvaten): werklui in springstoffenindustrie 🡪 later gebruikt
voor behandeling agina pecotris (hartkramp door tekort O thv hart)
Tetraethyliuram gebruikt als vulkanisatiemiddel in
rubberindustrie: werklui konden geen alcohol meer
verdragen na aanraking 🡪 Disulfiram inhibeert enzym
aldehydedehydrogenase dat oxidatie van acetaldehyde
naar azijnzuur uitvoert: middel wordt gebruikt om
alcoholmisbruik te voorkomen 🡪 hartkloppingen, braakneigingen, rode
blos, ...
- Effecten vastgesteld in dieren: onderzoek fysiologen op gebied van vitaminen,
hormonen, neurotransmitters, maar ook in vivo farmacologische testen in dieren:
Bij fermentatie van honingklaver ontstaat stof dicoumarol 🡪 runderen
kregen fatale maagbloedingen: dicoumarol = antagonist van vitamine K
(= rol bij bloedstolling) 🡪 dicoumarol + analogen gebruikt voor
verdelgen ratten/muizen: langdurige inname warfarine (bij (mislukte)
zelfmoordpoging) leidt niet tot dood 🡪 Bewijs warafine bloedverdunner
gebruiken om thromboflebitis, longembool + trombose voorkomen
- Effecten vastgesteld in het plantenrijk en in de microbiologie: in 1878 Louis
concept dat 2 micro-organismen antagonistisch konden zijn = ontwikkeling
organisme gaat dat van ander tegen 🡪 niet pathogene aërobe bacteriën kunnen
groei staphylococcus aureus (bezorgt huidinfecties) verhinderen: experimenteel
3
, aangetoond dat bepaalde extracten van schimmels + pathogene bacteriën
aandoening verminderen (later in vergeethoek tot Alexander Fleming: penicilline)
4de strategie: Gepland onderzoek en rationele benadering
- Strategie berust voor groot deel op geluk of ze missen originaliteit
(therapeutische kopieën: me-too’s)
- Betere kennis structuren van receptoren, biochemische paden, pathogenen, …:
mogelijk gemaakt om meer wetenschappelijke wijze geneesmiddelen te
ontwikkelen + overgaan tot rationele drug design
- Kennis oorzaak van aandoening aan basis van rationele drug design:
dopamineconcentraties in basale ganglia van parkinsonpatiënt = lager
dan gezonde persoon 🡪 mogelijk om symptomatische, rationele basis
te behandelen: L-dopa toedienen (aminozuur gaat door bloed-
hersenbarrière + gedecarboxyleerd tot dopamine in hersenen:
decarboxylatie buiten hersenen geïnhibeert)
- Bv angiotensin-converting enzyme inhibitoren: katalyseert 2 reacties die
belangrijke rol spelen bij regelen van bloeddruk:
1) Omzetting van angiotensine I (niet actief decapeptide) in
angiotensine II (octapeptide met sterk vaatvernauwende
werking)
2) Inactivatie van nonapeptide bradykinine: sterk
vaatverwijdende werking
ACE actieve plaats 3 belangrijke elementen omvat:
1) Electrofiel centrum
2) Plaats waar H-brug tot stand kan komen met
peptidebinding
3) Zinkion stevig gebonden aan enzym dat coördinatieve
binding kan vormen met carbonyl groep
🡪 Ontwikkelde op rationele manier 1ste ACE-inhibitoren
- Conclusie: strategieën om tot nieuwe geneesmiddelen te komen 🡪 in 4
benaderingen ingedeeld
1) Verbeteren van bestaande geneesmiddelen
2) Systematische screening
3) Retroactief gebruikmaken van biologische info
4) Poging tot rationele design
🡪 Obv 4 benaderingen zou medicinale chemisten: na-apers, intuïtief, … kunnen
noemen: voorzicht zijn met naast elkaar afwegen 4 strategieën=> “zwak”
onderzoek kan uitstekend geneesmiddel opleveren terwijl hoogstaande rationele
ontwikkeling niet noodzakelijk leidt tot ontwikkeling GM: voor
farmaceutische/biotechnologische industrie belangrijk gebruik maken van 4
strategieën door onvoorspelbare in ontwikkeling: gebruik van 1 benadering, sluit
andere niet uit
4
HOOFDSTUK 1
Geneesmiddel = (mengsel) chemische stof(fen) die beoogd farmacologisch, immunologisch
of metabolisch effect heeft op mens (humaan gebruik) of dier (veterinair gebruik)
1) Vinden biologisch actieve stof:
- Vertrekken uit identificatie van nieuwe lead-producten (= 1ste in reeks:
‘prototype’): vormt aanleiding om analogen, andere derivaten van product te
zoeken 🡪 onzekere fase, maar aantal strategieën:
o Modificatie + verbetering van bestaande actieve moleculen
o Systematische screening uitvoeren van willekeurig gekozen
groep moleculen in (beperkt) aantal biologische testen
o Nieuwe ontdekkingen in biologie of geneeskunde of
toevallige vaststellingen
o Rationele ontwikkeling steunend op kennis van moleculaire oorzaak van
aandoening
- Vertrekken van nieuwe werkingsmechanismen: ontdekt manier waarop je iets
kunt voorkomen/genezen/…: zoeken naar moleculen die volgens zelfde
werkingsmechanisme werken
2) Medicinale chemist: producten produceren (opzuiveren, synthetiseren, …): zo
efficiënt mogelijk meer moleculen ontwikkelen die nog potenter + minder toxisch =
selectiever zijn (weinig innemen en al farmacologisch effect) 🡪 profiel stof verbetert
Andere eigenschappen naast activiteit, toxiciteit en selectiviteit:
- Farmacokinetiek = wat het lichaam doet met geneesmiddel (absorptie, distributie,
metabolisatie, eliminatie => ADME)
1ste strategie: verbetering van bestaande geneesmiddelen
- Van reeds gekende actieve producten, nieuwe producten maken door chemische
modificatie 🡪 verhoogde activiteit, beter activiteitsprofiel, verbeterd
veiligheidsprofiel (formulatie gemakkelijk voor arts/verpleegkundige/patiënt
- Drijfveren: competitieve + economische aard => goed verkoop: firma
oorspronkelijke product in monopoliepositie (patent + geregistreerde
handelsmerken) 🡪 andere firma’s geneesmiddel gebruiken als “lead” product:
chemische structuur wijzigen zonder verlies therapeutische eigenschappen =>
bekomen beter geneesmiddel
🡪 Kritiek = gebrek aan creativiteit: me-too = “gekopieerde” geneesmiddelen
(firma zelf zoeken naar nieuwe analogen om veiligheidsmarge af te bakenen +
leider blijven in bepaald onderzoeksdomein)
Voor- en nadelen van therapeutische kopieën:
Voordelen Nadelen
Meer zekerheid van resultaat Oorspronkelijke uitvinder:
Vergelijkbare/betere activiteit technologische + wetenschappelijke
Farmacologische + klinische studies: verlopen gemakkelijker, sneller voorsprong
en goedkoper 🡪 info al gewonnen met oorspronkelijk product
Testen in bestaande testsystemen idem voor klinische studies Gebruik van zelfde testsystemen: zelfde
type producten (niet innovatief)
Winst hoger: Oorspronkelijke product al op de markt
Eigen product: geen licentierechten (door licentierechten te betalen
vermindert firma zijn middelen om zelf onderzoek te doen)
Minder investering in fundamenteel onderzoek
1
,2de strategie: systematische screening
- Moleculen screenen: testen op geïsoleerde doelwitten (enzymen, receptoren, …),
in cel- of weefselcultuur of in volledig organismen
- Gebruiken van “batterijen” = experimentele modellen die aandoeningen
nabootsen (dierenleed voorkomen + praktische – economische redenen)
- Verschillende benaderingen:
1) Uitgebreide screening:
Beperkt aantal originele en/of moeilijk te bekomen producten evalueren voor
zoveel mogelijk farmacologische toepassingen
o Toegepast op volledig nieuwe chemische structuren die afkomstig zijn van
nieuwe soorten chemie of bekomen worden na uitgebreide + moeilijke
extracties van producten van natuurlijke oorsprong
o Uitgebreide farmacologische studies: cardiovasculair, ademhalingsstelsel,
spijsverteringsstelsel, antibacterieel, antiviraal, antischimmel, …):
▪ Investering + moeite maximaal
▪ Nieuwe moleculen niet via analogen in verband gebracht met
gekende biologische activiteit
2) Random screening:
Groot aantal moleculen onderzoeken op hun activiteit voor bepaalde
farmacologische toepassingen
o Therapeutisch doel vooraf vastgelegd
o Groot aantal producten geëvalueerd maar in beperkt aantal
experimentele modellen
o Methode gebruikt voor ontdekking nieuwe antibiotica: screening van
staaltjes grond over hele wereld
o Veel gescreend 🡪 doel: nieuwe antitumorale middelen vinden
o Kritiek: zonder rationele lead = random screening een kansspel 🡪 hoe
meer producten getest, hoe groter kans op succes, maar nooit garantie op
succes (kan kans hebben met 1 lotje)
3) High-throughput screening:
Robotica en miniaturisatie van in vitro testen: mogelijk om uitgebreide + random
screening te combineren
o Groot aantal moleculen evalueren voor effect op verschillende doelwitten
🡪 Niet ongewoon om zoveel moleculen te testen in tientallen systemen
o Producten komen uit productbibliotheken (zelf bezitten) of uit
aangekochte moleculencollecties, kan ook om plantaardige extracten gaan
die opgezuiverd worden tot actieve bestanddeel
o Nieuwe synthesemethoden mogelijk gemaakt om synthesecapaciteit te
verhogen
4) Screening van reactie-intermediairen:
Het evalueren van de activiteit van tussenproducten
o Scheikunde synthese van geneesmiddelen gebeurt in reeks
opeenvolgende stappen
o Tussenproduct of intermediairen dikwijls verwant aan eindproduct: kan
ervoor zorgen dat moleculen ook gemeenschappelijke farmacologische
2
, eigenschappen vertonen 🡪 verstandig om bij farmacologische evaluaties
intermediairen mee in te sluiten
3de strategie: Het gebruik van biologische informatie
- Veel actieve producten bekomen door gebruik biologische info over effect bij
blootstelling van mens/dier/plant/bacterie/… aan bepaald product
🡪 Kan voor medicinale chemist basis vormen voor nieuwe onderzoekslijn (in
initiële fase weet men vaak niet wat rationele verklaring is voor waarneming)
- Effecten producten op mens in verschillende context waarnemen:
ethnofarmacologie, volksgeneeskunde, klinische observatie neveneffecten,
toevallige vaststelling van effecten van chemische producten in industrie, …:
voordeel = effecten vastgesteld in mens
o Ethnofarmacologie: natuurlijke producten hele geschiedenis belangrijk:
vormt bron van lead-producten
o Volksgeneeskunde: kan nuttige producten opleveren, maar succes =
wisselend => actieve bestanddeel geïdentificeerd: totaalsynthese
chemisch aangemaakt + structuur op systematische wijze gemodificeerd
en vereenvoudigd 🡪 achterhalen welk(e) deel/delen molecule
noodzakelijk = voor beoogde biologische activiteit (farmacoforen)
o Klinische observatie van nevenwerkingen van geneesmiddelen: observeren
neveneffecten: enorm aanbod nieuwe leadproducten: gekende
neveneffecten + na jaren gebruik pas opgemerkt worden 🡪 medisch
belang: analogen ontwikkelen in nieuwe onderzoekslijn
o Toevallige vaststelling van effecten van chemische producten in industrie:
Nitroglycerine en dynamiet toxische verschijnselen = sterk vasodilatatie
(verwijding bloedvaten): werklui in springstoffenindustrie 🡪 later gebruikt
voor behandeling agina pecotris (hartkramp door tekort O thv hart)
Tetraethyliuram gebruikt als vulkanisatiemiddel in
rubberindustrie: werklui konden geen alcohol meer
verdragen na aanraking 🡪 Disulfiram inhibeert enzym
aldehydedehydrogenase dat oxidatie van acetaldehyde
naar azijnzuur uitvoert: middel wordt gebruikt om
alcoholmisbruik te voorkomen 🡪 hartkloppingen, braakneigingen, rode
blos, ...
- Effecten vastgesteld in dieren: onderzoek fysiologen op gebied van vitaminen,
hormonen, neurotransmitters, maar ook in vivo farmacologische testen in dieren:
Bij fermentatie van honingklaver ontstaat stof dicoumarol 🡪 runderen
kregen fatale maagbloedingen: dicoumarol = antagonist van vitamine K
(= rol bij bloedstolling) 🡪 dicoumarol + analogen gebruikt voor
verdelgen ratten/muizen: langdurige inname warfarine (bij (mislukte)
zelfmoordpoging) leidt niet tot dood 🡪 Bewijs warafine bloedverdunner
gebruiken om thromboflebitis, longembool + trombose voorkomen
- Effecten vastgesteld in het plantenrijk en in de microbiologie: in 1878 Louis
concept dat 2 micro-organismen antagonistisch konden zijn = ontwikkeling
organisme gaat dat van ander tegen 🡪 niet pathogene aërobe bacteriën kunnen
groei staphylococcus aureus (bezorgt huidinfecties) verhinderen: experimenteel
3
, aangetoond dat bepaalde extracten van schimmels + pathogene bacteriën
aandoening verminderen (later in vergeethoek tot Alexander Fleming: penicilline)
4de strategie: Gepland onderzoek en rationele benadering
- Strategie berust voor groot deel op geluk of ze missen originaliteit
(therapeutische kopieën: me-too’s)
- Betere kennis structuren van receptoren, biochemische paden, pathogenen, …:
mogelijk gemaakt om meer wetenschappelijke wijze geneesmiddelen te
ontwikkelen + overgaan tot rationele drug design
- Kennis oorzaak van aandoening aan basis van rationele drug design:
dopamineconcentraties in basale ganglia van parkinsonpatiënt = lager
dan gezonde persoon 🡪 mogelijk om symptomatische, rationele basis
te behandelen: L-dopa toedienen (aminozuur gaat door bloed-
hersenbarrière + gedecarboxyleerd tot dopamine in hersenen:
decarboxylatie buiten hersenen geïnhibeert)
- Bv angiotensin-converting enzyme inhibitoren: katalyseert 2 reacties die
belangrijke rol spelen bij regelen van bloeddruk:
1) Omzetting van angiotensine I (niet actief decapeptide) in
angiotensine II (octapeptide met sterk vaatvernauwende
werking)
2) Inactivatie van nonapeptide bradykinine: sterk
vaatverwijdende werking
ACE actieve plaats 3 belangrijke elementen omvat:
1) Electrofiel centrum
2) Plaats waar H-brug tot stand kan komen met
peptidebinding
3) Zinkion stevig gebonden aan enzym dat coördinatieve
binding kan vormen met carbonyl groep
🡪 Ontwikkelde op rationele manier 1ste ACE-inhibitoren
- Conclusie: strategieën om tot nieuwe geneesmiddelen te komen 🡪 in 4
benaderingen ingedeeld
1) Verbeteren van bestaande geneesmiddelen
2) Systematische screening
3) Retroactief gebruikmaken van biologische info
4) Poging tot rationele design
🡪 Obv 4 benaderingen zou medicinale chemisten: na-apers, intuïtief, … kunnen
noemen: voorzicht zijn met naast elkaar afwegen 4 strategieën=> “zwak”
onderzoek kan uitstekend geneesmiddel opleveren terwijl hoogstaande rationele
ontwikkeling niet noodzakelijk leidt tot ontwikkeling GM: voor
farmaceutische/biotechnologische industrie belangrijk gebruik maken van 4
strategieën door onvoorspelbare in ontwikkeling: gebruik van 1 benadering, sluit
andere niet uit
4
