INLEIDING
KANKERONTWIKKELING
ONTSTAAN TUMOR: Ondergaan mutaties in bep celweefsel/cellen
- Fout in genetische cel niet voldoende → meerdere mutaties nodig
- Mutaties
o kan toevallig zijn
▪ Accumuleren bij celdeling
▪ Kunnen evt
tumorsupressorgen
inactiveren → Toevallig leiden
tot kankerontwikkeling
o Kan gebeuren door fout tijdens
replicatie
o Sommige stoffen kunnen kunnen
mutaties veroorzaken
➔ Normale cel zal zo geleidelijk aan omgevormd
worden tot tumorcellen
o Die cellen kunnen ook via bloedbaan
dan binnendringen in andere weefsels
➔ Is een proces dat heel lang duurt om van
normale cel te ontwikkelen naar tumorcel
TUMORONTWIKKELING IN OPEENVOLGENDE STAPPEN
Voorbeeld v verschillende stappen in tumorgenese proces:
1. Cellen gastrointestinale systeem initieel normaal
2. APC-mutatie
o Krijgen lokale meer proliferatie = nog geen groot probleem
3. 1 van die cellen gaat een KRAS mutatie krijgen
o Nog een grotere proliferatie
4. TP53 mutatie
o Vorming carcinoma
5. Nog andere extra mutaties
= Lang proces tussen 1e mutatie en metastase
Bv. Acute leukemie-cellen bevatten 10-20 mutaties
Proces van jaren tijd (bij geboorte niet aanwezig, geen abnormale cellen)
, VOORSTEL MODEL VOOR ONTWIKKELING LEUKEMIE
Cellen muteren onafh v elkaar
o → Krijgen mix v versch cellen die versch mutaties ku hebben (mutaties = sterretjes)
Major clone = groep van cellen hebben
allemaal dezelfde mutaties en die zijn het
best gegroeid id jaren
Minor clone = hebben 4/5 dezelfde
mutaties als de major clones, maar
kunnen nog andere mutaties hebben
- Komen vaak in minder aantal
voor dan major clone (5/10% vs 80%)
ACCUMULATIE & SELECTIE V MUTATIES VEROORZAKEN KANKERONTWIKKELING
1. Normale cellen
2. 1e cel met mutatie (cel zal nog normaal zijn, mss licht effect op proliferatie,… → geen probleem)
3. Accumulatie cellen met 1 mutatie
4. Krijgen 2e mutatie (kan versch mutatie of gelijke mutatie zijn)
o Krijgen heterogene populatie kankercellen
o Met versch achtergrond wnt versch mutaties
o Vanaf dat 1 cel genoeg mutaties krijgt en plots veel sterker zal groeien dan andere cellen
→ ontstaan tumorcel = zal een major clone worden omdat deze het meest succesvol
is in proliferatie en overleven
5. Krijgen heterogeniteit binnen tumorcellen
o Tumorcellen niet allemaal gelijk: ander mutatiepatroon
- Vaak wel een overlap tss minor & major clone
o Tumorweefsel bevat ook normale cellen : draagt bij tot heterogeniteit:
➔ Tumorweefsel zijn dus niet 100% identiek dezelfde cellen, veel heterogeniteit
➔ Afh van tumortype is het meer heterogeen of meer homogeen
EVOLUTIE VAN NIEUWE SOORTEN: SELECTION IS DE SLEUTEL
Tumorontwikkeling zelfde aspecten als bij de evolutie van nieuwe soorten
Ontstaan soorten: Mutaties ontstaan in een soort → vorming nieuwe eigenschappen
→ voordeel id evolutie
Ontstaan kanker: Tumorcellen bestaan vaak meer uit succesvolle mutaties → betere proliferatie
→ voordeel in kankerontwikkeling → Major clone → selectief voordeel
,6 HALLMARKS VAN KANKER (VOORSTEL 2000)
Waarom gaan kankercellen mutaties accumuleren?
I. Verwerven nieuwe eigsch om beter te proliferen, groeien, beter beschermd zijn tegen celdood,…
II. Kankercellen kunnen ontsnappen aan groeisupressors
III. Kunnen ook blijven delen (andere cellen stoppen met delen )
IV. Kankercellen induceren angiogenese (kunnen eigen BV-vorming induceren → is nodig wnr tumoren
groter worden om zo zuurstof naar binnenkant van tumor te brengen en om afvalstoffen af te voeren
V. Apoptose gebeurd niet meer ookal hebben ze veel fouten opgestapeld
➔ Ontstaan door accumulatie van mutaties → effect op signaalEW, TF,.. → veranderingen in pathways
o Verwerven eigenschappen gebeurt op consecutieve manier waarbij mutaties 1 na 1 na elkaar
verworven worden
o Maar de volgorde is niet in elke cel hetzelfde waarbij de versch mutaties verworven worden
o Dit is niet altijd zo belangrijk in welke volgorde deze eigsch w verworven
➔ Bij diagnose dan zien we vaak dat alle 6 van deze eigsch aanwezig zijn
10 ALLMARKS VAN KANKER (VOORSTEL 2011)
I. Energiepathways veranderd vaak wat ook bijdraagt tot tumorvorming
II. Kankercellen ku ontsnappen ah immuunsysteem door ontwikkelen v spec mechanismen
III. Tumorinflammatie (bep weefsel zal tumorontw id hand werken)
IV. Gene instability (is duidelijke eigsch v kanker, kankercellen verwerven meer & meer mutaties)
o Kankercellen hebben geen constant genoom
o DNAseq verandert vaak → genoom in instabiel
o DNA kan niet meer hersteld worden door defecten in repair systemen waardoor mutaties er
niet meer uit gehaald worden wat de tumorontwikkeling id hand gaat werken
➔ Inhibitors ontwikkeld om elk v deze eigsch tegen te gaan
, KANKER = HETEROGEEN WEEFSEL
Sommige kankercellen met stamceleigenschappen (liggen
ad basis vh ontstaan vd hele tumor)(grijs)
Ook veel normale cellen, normale immuuncellen aanwezig,
normale BV-cellen aanwezig
o dragen niet bij tot de ontwikkeling vd mutagene
cellen
INTERACTIES TSS KANKER - & NORMALE CELLEN
Continue wisselwerking, signalering tss kanker- & normale cellen
(stromale cellen = normale cellen)
KANKERONTWIKKELING
ONTSTAAN TUMOR: Ondergaan mutaties in bep celweefsel/cellen
- Fout in genetische cel niet voldoende → meerdere mutaties nodig
- Mutaties
o kan toevallig zijn
▪ Accumuleren bij celdeling
▪ Kunnen evt
tumorsupressorgen
inactiveren → Toevallig leiden
tot kankerontwikkeling
o Kan gebeuren door fout tijdens
replicatie
o Sommige stoffen kunnen kunnen
mutaties veroorzaken
➔ Normale cel zal zo geleidelijk aan omgevormd
worden tot tumorcellen
o Die cellen kunnen ook via bloedbaan
dan binnendringen in andere weefsels
➔ Is een proces dat heel lang duurt om van
normale cel te ontwikkelen naar tumorcel
TUMORONTWIKKELING IN OPEENVOLGENDE STAPPEN
Voorbeeld v verschillende stappen in tumorgenese proces:
1. Cellen gastrointestinale systeem initieel normaal
2. APC-mutatie
o Krijgen lokale meer proliferatie = nog geen groot probleem
3. 1 van die cellen gaat een KRAS mutatie krijgen
o Nog een grotere proliferatie
4. TP53 mutatie
o Vorming carcinoma
5. Nog andere extra mutaties
= Lang proces tussen 1e mutatie en metastase
Bv. Acute leukemie-cellen bevatten 10-20 mutaties
Proces van jaren tijd (bij geboorte niet aanwezig, geen abnormale cellen)
, VOORSTEL MODEL VOOR ONTWIKKELING LEUKEMIE
Cellen muteren onafh v elkaar
o → Krijgen mix v versch cellen die versch mutaties ku hebben (mutaties = sterretjes)
Major clone = groep van cellen hebben
allemaal dezelfde mutaties en die zijn het
best gegroeid id jaren
Minor clone = hebben 4/5 dezelfde
mutaties als de major clones, maar
kunnen nog andere mutaties hebben
- Komen vaak in minder aantal
voor dan major clone (5/10% vs 80%)
ACCUMULATIE & SELECTIE V MUTATIES VEROORZAKEN KANKERONTWIKKELING
1. Normale cellen
2. 1e cel met mutatie (cel zal nog normaal zijn, mss licht effect op proliferatie,… → geen probleem)
3. Accumulatie cellen met 1 mutatie
4. Krijgen 2e mutatie (kan versch mutatie of gelijke mutatie zijn)
o Krijgen heterogene populatie kankercellen
o Met versch achtergrond wnt versch mutaties
o Vanaf dat 1 cel genoeg mutaties krijgt en plots veel sterker zal groeien dan andere cellen
→ ontstaan tumorcel = zal een major clone worden omdat deze het meest succesvol
is in proliferatie en overleven
5. Krijgen heterogeniteit binnen tumorcellen
o Tumorcellen niet allemaal gelijk: ander mutatiepatroon
- Vaak wel een overlap tss minor & major clone
o Tumorweefsel bevat ook normale cellen : draagt bij tot heterogeniteit:
➔ Tumorweefsel zijn dus niet 100% identiek dezelfde cellen, veel heterogeniteit
➔ Afh van tumortype is het meer heterogeen of meer homogeen
EVOLUTIE VAN NIEUWE SOORTEN: SELECTION IS DE SLEUTEL
Tumorontwikkeling zelfde aspecten als bij de evolutie van nieuwe soorten
Ontstaan soorten: Mutaties ontstaan in een soort → vorming nieuwe eigenschappen
→ voordeel id evolutie
Ontstaan kanker: Tumorcellen bestaan vaak meer uit succesvolle mutaties → betere proliferatie
→ voordeel in kankerontwikkeling → Major clone → selectief voordeel
,6 HALLMARKS VAN KANKER (VOORSTEL 2000)
Waarom gaan kankercellen mutaties accumuleren?
I. Verwerven nieuwe eigsch om beter te proliferen, groeien, beter beschermd zijn tegen celdood,…
II. Kankercellen kunnen ontsnappen aan groeisupressors
III. Kunnen ook blijven delen (andere cellen stoppen met delen )
IV. Kankercellen induceren angiogenese (kunnen eigen BV-vorming induceren → is nodig wnr tumoren
groter worden om zo zuurstof naar binnenkant van tumor te brengen en om afvalstoffen af te voeren
V. Apoptose gebeurd niet meer ookal hebben ze veel fouten opgestapeld
➔ Ontstaan door accumulatie van mutaties → effect op signaalEW, TF,.. → veranderingen in pathways
o Verwerven eigenschappen gebeurt op consecutieve manier waarbij mutaties 1 na 1 na elkaar
verworven worden
o Maar de volgorde is niet in elke cel hetzelfde waarbij de versch mutaties verworven worden
o Dit is niet altijd zo belangrijk in welke volgorde deze eigsch w verworven
➔ Bij diagnose dan zien we vaak dat alle 6 van deze eigsch aanwezig zijn
10 ALLMARKS VAN KANKER (VOORSTEL 2011)
I. Energiepathways veranderd vaak wat ook bijdraagt tot tumorvorming
II. Kankercellen ku ontsnappen ah immuunsysteem door ontwikkelen v spec mechanismen
III. Tumorinflammatie (bep weefsel zal tumorontw id hand werken)
IV. Gene instability (is duidelijke eigsch v kanker, kankercellen verwerven meer & meer mutaties)
o Kankercellen hebben geen constant genoom
o DNAseq verandert vaak → genoom in instabiel
o DNA kan niet meer hersteld worden door defecten in repair systemen waardoor mutaties er
niet meer uit gehaald worden wat de tumorontwikkeling id hand gaat werken
➔ Inhibitors ontwikkeld om elk v deze eigsch tegen te gaan
, KANKER = HETEROGEEN WEEFSEL
Sommige kankercellen met stamceleigenschappen (liggen
ad basis vh ontstaan vd hele tumor)(grijs)
Ook veel normale cellen, normale immuuncellen aanwezig,
normale BV-cellen aanwezig
o dragen niet bij tot de ontwikkeling vd mutagene
cellen
INTERACTIES TSS KANKER - & NORMALE CELLEN
Continue wisselwerking, signalering tss kanker- & normale cellen
(stromale cellen = normale cellen)
