SAMENVATTING FARMACOLOGIE
– PARTIM FARMACODYNAMIEK
INLEIDING
Er wordt naar twee aspecten gekeken:
- farmacokinetiek: c in functie van de tijd, zegt iets
over opname geneesmiddel
- farmacodynamiek: effect in functie van de c, als
je meer geneesmiddel hebt, ga je meer
uitgesproken effect hebben. Weet ook: hoe
hoger dosis, hoe meer ongewenste effecten
worden samengevoegd tot het geïntegreerd
farmacokinetisch-farmacodynamisch model: effect in functie van de tijd
farmacodynamiek vertelt iets over het werkingsmechanisme van een farmacon -> wat doet
geneesmiddel in organisme?
farmacokinetiek vertelt wat er met farmacon gebeurt in de patiënt -> wat doet organisme met het
geneesmiddel?
Proces van geneesmiddelontwikkeling:
1) drug discovery -> interessante kandidaten gaan verder naar preklinisch onderzoek
2) preklinisch onderzoek: via dierproeven wordt hier gekeken of geneesmiddel veilig is, je creëert
hier een go of no go
3) klinische studies
- fase 1: bij kleine groep, gezonde vrijwilligers -> in deze fase wordt er gekeken of
geneesmiddel ongewenste effecten zal uitlokken door telkens hogere dosis toe te dienen,
wordt ook gekeken naar farmacokinetiek
- fase 2: bij patiënten
- fase 3: grote groep patiënten, dure studies
-> op einde van klinische studies wil men 1 kandidaat geneesmiddel overhouden
4) EMA goedkeuring indien in Europa, FDA goedkeuring indien in Amerika
Kost van geneesmiddel op markt brengen: ongeveer 1 miljard, ontwikkelingstraject duurt ongeveer
10 jaar
ALGEMEEN
Overgrote deel van GM werkt in op receptoren: activatie => agonist; inhibitie => antagonist
GM kan bv ook een enzym zijn.
,Klassiek zijn GM small molecules (bv aspirine). Later meer grotere moleculen (bv insuline, EPO).
Tegenwoordig ook monoclonale antilichamen -> zijn veel groter!
gevolgen van MG (moleculair gewicht): qua selectiviteit zijn kleine molecules minder goed. Grotere
molecules hebben grotere 3D structuur en kunnen zo beter interageren met doelwit -> zijn
selectiever, hebben ook minder ongewenste effecten en langere werkingsduur. Small molecules
kunnen vaak oraal worden opgenomen, biologicals moeten via injectie worden toegediend (SC, IV) ->
waarom? Bij orale opname worden ze afgebroken in GI-systeem + doordat ze grote moleculen zijn
worden ze niet eenvoudig opgenomen.
monoclonale antilichamen: naam eindigt op -ab, deze soort GM worden meer en meer gebruikt.
Weet dat er logica zit in naamgeving van GM -> vertelt oa iets over target van GM (welk organisme,
orgaansysteem)
Chemische selectiviteit of specificiteit: de 3D ruimtelijke conformatie van een geneesmiddel bepaalt
de binding (affiniteit) met zijn doelwit.
Bv angiotensine II dat angiotenisne II receptoren activeert: vervanging van 1 L- aminozuur door de D-
vorm, of afsplitsing van 1 AZ (van 8 AZ naar 7 AZ) => leidt tot activiteit verlies = minder affiniteit voor
receptor
Biologische selectiviteit of specificiteit: doelwit van een geneesmiddel komt maar op bepaalde
plaatsen in het lichaam voor
bv angiotensine II receptoren komen voor in de bloedvaten maar niet in het GI-stelsel ->
angiotensine II zorgt voor contractie van gladde spiercellen in bloedvaten maar niet in andere
weefsels
AANGRIJPINGSPUNTEN GENEESMIDDELEN
Geneesmiddelen kunnen specifieke of weinig specifieke werking hebben:
weinig specifiek: lage chemische en biologische specificiteit. Relatief grote hoeveelheden
nodig voor effect.
specifiek: hoge chemische en biologische specificiteit. 4 soorten aangrijpingspunten:
o receptoren: spreken van agonisten (GM dat receptor activeert) en antagonisten
(inhibitie)
o ion-kanalen: spreken van blockers (inhibitie) en modulatoren (activatie)
o enzymen: spreken van inhibitoren
o transportmoleculen: spreken van inhibitoren
VOORBEELD 1: MAAG(ZUUR)KLACHTEN
Onderliggende fysiologie van maag(zuur)klachten:
- Te veel aanmaak van maagzuur, irritatie maagwand, maagzweren/slokdarmperforatie
- Slechte barrièrefunctie van de maag
Farmacologische behandelingsmogelijkheden: gevormd zuur neutraliseren, een beschermend laagje
aanbrengen, zuurproductie inhiberen (protonpomp inhiberen)
,ANTACIDA
Zijn zouten die gevormd zuur neutraliseren -> symptomatische behandeling. Zouten geven (bv
natriumbicarbonaat): komen in maag -> capteren proton -> proton wordt geneutraliseerd.
Twee verschillende types zouten:
Absorbeerbare zouten: natrium -> wordt goed opgenomen
Weet: natrium niet zo ideaal bij patiënt met hoge bloeddruk!
natrium zorgt dat BD stijgt doordat er meer vocht wordt bijgehouden
Weet: bruistabletten bevatten veel Nabicarbonaat om het te doen
oplossen -> patiënten met hoge BD geen bruistabletten geven
Niet-absorbeerbare zouten: calcium, magnesium, aluminium -> wordt
slecht opgenomen
Weet: aluminium eerder constiperend, magnesium eerder laxerend
(kan belangrijk zijn bij keuze welk zout)
Antacida: niet specifiek, vrij grote hoeveelheden nodig om maagzuur te
neutraliseren. Geen biologische interactie, puur fysicochemische interactie.
H2 ANTAGONISTEN
Stofjes zoals acetylcholine, histamine of gastrine binden op receptoren van de pariëtale cel en zorgen
zo voor zuurproductie. Deze receptoren bevinden zich thv basale zijde (bloedzijde). Histamine bindt
specifiek op H2 receptor.
H2 receptor antagonisten zijn GM die in interactie gaan met histamine waardoor histamine minder
goed signaal kan doorgeven (zijn competitief reversibel) -> remming zuurproductie, behandeling
oorzaak. Voorbeelden van H2 receptor antagonisten: cimetidine, ranitidine. Dit type geneesmiddelen
worden steeds minder en minder gebruikt omdat er betere optie beschikbaar is -> namelijk
protonpomp inhibitor
PROTON POMP INHIBITOREN (PPI)
EXAMEN!!!
De protonpompen in de pariëtale cel zetten protonen vrij in het maaglumen. Protonpomp bevindt
zich thv apicale zijde (lumenzijde). Protonpomp is een proton/kalium-ATPase pomp.
PPIs worden als inactief pro-drug opgenomen thv dunne darm -> in bloed -> transport naar pariëtale
cel. In pariëtale cel ondergaan ze biotransformatie -> worden pas wordt geactiveerd in zure milieu
pariëtale cel, het zijn pro-drugs = GM dat geactiveerd wordt in lichaam. Pro-drugs worden meestal
geactiveerd in de lever, maar in dit geval activatie in weefsel zelf. PPI wordt in pariëtale cel
geprotoneerd -> molecule wordt positief geladen -> kan niet meer door membraan, molecule zit nu
dus getrapped in pariëtale cel en gaat accumuleren (=ion trapping = basische moleculen accumuleren
in zuur milieu). Op geprotoneerd PPI wordt sulfaatgroep gezet -> sulfaatgroep interageert met
protonpomp waardoor protonpomp geïnactiveerd wordt. Gaat over irreversibele inhibitie, daarom:
, Werkingsduur van geneesmiddel wordt bepaald door regeneratietijd van nieuwe
protonpompen
Werkingsduur langer dan dat concentratie in plasma aanwezig is -> ondanks korte
plasmahalfwaardetijd werken PPIs lang en krachtig
Enteric coated formulatie: rond GM zit maagsapresistente coating. Maakt dat het de maag kan
passeren. Maag bevat namelijk zuur milieu en anders wordt GM al geactiveerd voordat het de
pariëtale cel bereikt. GM kan dan ook niet meer worden opgenomen in pariëtale cel (want
geprotoneerd)
Voorbeeld van een PPI: omeprazol
VOORBEELD 2: ISCHEMISCH HERSENINFARCT
Ischemisch herseninfarct: minder bloedtoevoer naar een deel van de hersenen. Occlusie kan
transiënt zijn (tijdelijk) -> spreken dan van een TIA = transient ischemische aanval. We spreken van
een beroerte wanneer occlusie permanent is.
Oorzaken van een herseninfarct: BELANGRIJK!!!
- Thrombus (bloedklonter) die via circulatie in kleinere bloedvaten in hersenen komt vast te
zitten. We spreken dan van een embool
- Atherosclerotische plaque thv de a carotis (halsslagader). Komt door ophoping van
cholesterol in de vaatwand. Zorgt voor vernauwing van het lumen waardoor minder bloed
kan passeren. Sommige plaques zijn stabiel doordat hier gladde spiercellen over groeien.
Sommigen kunnen echter openbarsten -> bloedplaatjes gaan hier op aanhechten,
stollingscascade wordt geactiveerd -> vorming van lokale thrombus waardoor bloedvat
wordt afgesloten.
Thrombus = lokale klonter, door endotheelbeschadiging; embool = eerder gevormde
klonter die zich verplaatst doorheen circulatie. Een van de belangrijkste redenen waarom
embolen gevormd worden is wanneer bloed stilstaat (stase van bloed). Je krijgt dan
activatie van stollingscascade, waardoor klonters worden gevormd die verder
getransporteerd worden. Dit zie je bij voorkamerfibrilatie (VKF) = fibrilatie thv de atria. Je
krijgt stase van bloed waardoor embool gevormd kan worden -> klonter komt terecht in
aorta en zo in halsslagader.
Igv thrombus: GM geven die plaatjesaggregatie remmen; Igv VKF: anticoagulantia
toedienen
Hemostase is het natuurlijk proces van bloedstelpen wanneer er schade is aan endotheel. Proces van
hemostase: vasoconstrictie van bloedvat, bloedplaatjesaggregatie met vorming tijdelijke klonter,
activatie stollingscascade: fibrinogeen wordt door thrombine omgezet naar fibrine waardoor de
klonter gestabiliseerd wordt. Er is sterke wisselwerking tussen coagulatiesysteem en bloedplaatjes ->
bloedplaatjes zorgen voor catalytisch oppervlak waarop coagulatie veel efficiënter kan doorgaan,
omgekeerd zorgt thrombine (uitkomst coagulatiesysteem) voor positieve feedback
bloedplaatjesaggregatie. Afbraak van de klonter (fibrinolyse) gebeurt door plasmine.
Virchow’s Triade beschrijft de drie belangrijkste factoren die bijdragen aan de vorming van een
trombus of embool:
, 1) Endotheelbeschadiging (bv door atherosclerose, PTCA chirurgie (plaatsen van een stent))
2) Stase (bv door immobilisatie (te lang stilzitten), VKF)
3) Hypercoagulatie (genetisch)
REMMERS VAN DE PLAATJESAGGREGATIE
Wanneer bloedplaatje geactiveerd wordt, dan zal er intracellulair Ca vrijgesteld worden -> Ca zorgt
voor activatie ADP en COX1. COX1 is enzym dat verantwoordelijk is voor de aanmaak van
thromboxaan. ADP en TXA2 oefenen positieve feedback uit waardoor nog meer bloedplaatjes
worden geactiveerd -> binden namelijk op receptoren bloedplaatjes waardoor zo uiteindelijk
intracellulair Ca stijgt. 2 belangrijke signaaltransductiesystemen:
- binding van TXA2 zorgt voor activatie PLC (fosfolipase C) -> zorgt voor de aanmaak van IP3 -> IP3
zorgt dat Ca wordt vrijgesteld uit SR
- binding van ADP zorgt voor afname cAMP. cAMP werkt inhiberend op bloedplaatje.
Hoe kan je bloedplaatjesaggregatie remmen?
Acetylsalicylzuur (ASA) = aspirine: zorgen dat er minder thromboxaan aangemaakt wordt
door inhibitie van COX1. Gaat over irreversibele COX inhibitie. Werkingsduur GM is dus gelijk
aan tijd die lichaam nodig heeft om bloedplaatje te vervangen = 1 week.
Clopidogrel: bindt aan P2Y12 receptor (receptor voor ADP). Is een irreversibele P2Y12
antagonist wat ook hier zorgt voor een verlengde werkingsduur.
Is het zinvol om aspirine en clopidogrel te combineren? Ja, door in te grijpen op twee
verschillende werkingsmechanismen/signaalcascades krijg je een synergistisch
(versterkend) effect.
Acetylsalicylzuur of aspirine
Inhibeert COX (cyclo-oxigenase enzym). COX is betrokken bij de synthese van heel wat
prostaglandines (zoals PGE, PGI2 (=prostacycline)) en de synthese van thromboxaan A2.
Thromboxaan activeert de bloedplaatjes en zorgt voor vasoconstrictie. Tegenhanger van
thromboxaan is prostacycline -> remt de bloedplaatjes en zorgt voor vasodilatatie. Prostacycline
stimuleert daarnaast ook de nierperfusie. Er ontstaat zo een balans. Hoe zorgt aspirine er voor dat
toch vooral thromboxaan geïnhibeerd wordt en prostacycline iets minder? Zie verder *
COX wordt ook geïnhibeerd door NSAIDs (niet-steroïdale anti-inflammatoire drugs, bv ibuprofen)!
Gaat over reversibele inhibitie van COX itt aspirine. Waarom inhibeert NSAID COX? PGE2 is betrokken
bij koorts, pijn, zwelling, roodheid MAAR PGE2 is ook gastroprotectief, het zorgt dat maag meer
mucus produceert en zorgt voor inhibitie zuurproductie. NSAIDs geven daarom risico op
– PARTIM FARMACODYNAMIEK
INLEIDING
Er wordt naar twee aspecten gekeken:
- farmacokinetiek: c in functie van de tijd, zegt iets
over opname geneesmiddel
- farmacodynamiek: effect in functie van de c, als
je meer geneesmiddel hebt, ga je meer
uitgesproken effect hebben. Weet ook: hoe
hoger dosis, hoe meer ongewenste effecten
worden samengevoegd tot het geïntegreerd
farmacokinetisch-farmacodynamisch model: effect in functie van de tijd
farmacodynamiek vertelt iets over het werkingsmechanisme van een farmacon -> wat doet
geneesmiddel in organisme?
farmacokinetiek vertelt wat er met farmacon gebeurt in de patiënt -> wat doet organisme met het
geneesmiddel?
Proces van geneesmiddelontwikkeling:
1) drug discovery -> interessante kandidaten gaan verder naar preklinisch onderzoek
2) preklinisch onderzoek: via dierproeven wordt hier gekeken of geneesmiddel veilig is, je creëert
hier een go of no go
3) klinische studies
- fase 1: bij kleine groep, gezonde vrijwilligers -> in deze fase wordt er gekeken of
geneesmiddel ongewenste effecten zal uitlokken door telkens hogere dosis toe te dienen,
wordt ook gekeken naar farmacokinetiek
- fase 2: bij patiënten
- fase 3: grote groep patiënten, dure studies
-> op einde van klinische studies wil men 1 kandidaat geneesmiddel overhouden
4) EMA goedkeuring indien in Europa, FDA goedkeuring indien in Amerika
Kost van geneesmiddel op markt brengen: ongeveer 1 miljard, ontwikkelingstraject duurt ongeveer
10 jaar
ALGEMEEN
Overgrote deel van GM werkt in op receptoren: activatie => agonist; inhibitie => antagonist
GM kan bv ook een enzym zijn.
,Klassiek zijn GM small molecules (bv aspirine). Later meer grotere moleculen (bv insuline, EPO).
Tegenwoordig ook monoclonale antilichamen -> zijn veel groter!
gevolgen van MG (moleculair gewicht): qua selectiviteit zijn kleine molecules minder goed. Grotere
molecules hebben grotere 3D structuur en kunnen zo beter interageren met doelwit -> zijn
selectiever, hebben ook minder ongewenste effecten en langere werkingsduur. Small molecules
kunnen vaak oraal worden opgenomen, biologicals moeten via injectie worden toegediend (SC, IV) ->
waarom? Bij orale opname worden ze afgebroken in GI-systeem + doordat ze grote moleculen zijn
worden ze niet eenvoudig opgenomen.
monoclonale antilichamen: naam eindigt op -ab, deze soort GM worden meer en meer gebruikt.
Weet dat er logica zit in naamgeving van GM -> vertelt oa iets over target van GM (welk organisme,
orgaansysteem)
Chemische selectiviteit of specificiteit: de 3D ruimtelijke conformatie van een geneesmiddel bepaalt
de binding (affiniteit) met zijn doelwit.
Bv angiotensine II dat angiotenisne II receptoren activeert: vervanging van 1 L- aminozuur door de D-
vorm, of afsplitsing van 1 AZ (van 8 AZ naar 7 AZ) => leidt tot activiteit verlies = minder affiniteit voor
receptor
Biologische selectiviteit of specificiteit: doelwit van een geneesmiddel komt maar op bepaalde
plaatsen in het lichaam voor
bv angiotensine II receptoren komen voor in de bloedvaten maar niet in het GI-stelsel ->
angiotensine II zorgt voor contractie van gladde spiercellen in bloedvaten maar niet in andere
weefsels
AANGRIJPINGSPUNTEN GENEESMIDDELEN
Geneesmiddelen kunnen specifieke of weinig specifieke werking hebben:
weinig specifiek: lage chemische en biologische specificiteit. Relatief grote hoeveelheden
nodig voor effect.
specifiek: hoge chemische en biologische specificiteit. 4 soorten aangrijpingspunten:
o receptoren: spreken van agonisten (GM dat receptor activeert) en antagonisten
(inhibitie)
o ion-kanalen: spreken van blockers (inhibitie) en modulatoren (activatie)
o enzymen: spreken van inhibitoren
o transportmoleculen: spreken van inhibitoren
VOORBEELD 1: MAAG(ZUUR)KLACHTEN
Onderliggende fysiologie van maag(zuur)klachten:
- Te veel aanmaak van maagzuur, irritatie maagwand, maagzweren/slokdarmperforatie
- Slechte barrièrefunctie van de maag
Farmacologische behandelingsmogelijkheden: gevormd zuur neutraliseren, een beschermend laagje
aanbrengen, zuurproductie inhiberen (protonpomp inhiberen)
,ANTACIDA
Zijn zouten die gevormd zuur neutraliseren -> symptomatische behandeling. Zouten geven (bv
natriumbicarbonaat): komen in maag -> capteren proton -> proton wordt geneutraliseerd.
Twee verschillende types zouten:
Absorbeerbare zouten: natrium -> wordt goed opgenomen
Weet: natrium niet zo ideaal bij patiënt met hoge bloeddruk!
natrium zorgt dat BD stijgt doordat er meer vocht wordt bijgehouden
Weet: bruistabletten bevatten veel Nabicarbonaat om het te doen
oplossen -> patiënten met hoge BD geen bruistabletten geven
Niet-absorbeerbare zouten: calcium, magnesium, aluminium -> wordt
slecht opgenomen
Weet: aluminium eerder constiperend, magnesium eerder laxerend
(kan belangrijk zijn bij keuze welk zout)
Antacida: niet specifiek, vrij grote hoeveelheden nodig om maagzuur te
neutraliseren. Geen biologische interactie, puur fysicochemische interactie.
H2 ANTAGONISTEN
Stofjes zoals acetylcholine, histamine of gastrine binden op receptoren van de pariëtale cel en zorgen
zo voor zuurproductie. Deze receptoren bevinden zich thv basale zijde (bloedzijde). Histamine bindt
specifiek op H2 receptor.
H2 receptor antagonisten zijn GM die in interactie gaan met histamine waardoor histamine minder
goed signaal kan doorgeven (zijn competitief reversibel) -> remming zuurproductie, behandeling
oorzaak. Voorbeelden van H2 receptor antagonisten: cimetidine, ranitidine. Dit type geneesmiddelen
worden steeds minder en minder gebruikt omdat er betere optie beschikbaar is -> namelijk
protonpomp inhibitor
PROTON POMP INHIBITOREN (PPI)
EXAMEN!!!
De protonpompen in de pariëtale cel zetten protonen vrij in het maaglumen. Protonpomp bevindt
zich thv apicale zijde (lumenzijde). Protonpomp is een proton/kalium-ATPase pomp.
PPIs worden als inactief pro-drug opgenomen thv dunne darm -> in bloed -> transport naar pariëtale
cel. In pariëtale cel ondergaan ze biotransformatie -> worden pas wordt geactiveerd in zure milieu
pariëtale cel, het zijn pro-drugs = GM dat geactiveerd wordt in lichaam. Pro-drugs worden meestal
geactiveerd in de lever, maar in dit geval activatie in weefsel zelf. PPI wordt in pariëtale cel
geprotoneerd -> molecule wordt positief geladen -> kan niet meer door membraan, molecule zit nu
dus getrapped in pariëtale cel en gaat accumuleren (=ion trapping = basische moleculen accumuleren
in zuur milieu). Op geprotoneerd PPI wordt sulfaatgroep gezet -> sulfaatgroep interageert met
protonpomp waardoor protonpomp geïnactiveerd wordt. Gaat over irreversibele inhibitie, daarom:
, Werkingsduur van geneesmiddel wordt bepaald door regeneratietijd van nieuwe
protonpompen
Werkingsduur langer dan dat concentratie in plasma aanwezig is -> ondanks korte
plasmahalfwaardetijd werken PPIs lang en krachtig
Enteric coated formulatie: rond GM zit maagsapresistente coating. Maakt dat het de maag kan
passeren. Maag bevat namelijk zuur milieu en anders wordt GM al geactiveerd voordat het de
pariëtale cel bereikt. GM kan dan ook niet meer worden opgenomen in pariëtale cel (want
geprotoneerd)
Voorbeeld van een PPI: omeprazol
VOORBEELD 2: ISCHEMISCH HERSENINFARCT
Ischemisch herseninfarct: minder bloedtoevoer naar een deel van de hersenen. Occlusie kan
transiënt zijn (tijdelijk) -> spreken dan van een TIA = transient ischemische aanval. We spreken van
een beroerte wanneer occlusie permanent is.
Oorzaken van een herseninfarct: BELANGRIJK!!!
- Thrombus (bloedklonter) die via circulatie in kleinere bloedvaten in hersenen komt vast te
zitten. We spreken dan van een embool
- Atherosclerotische plaque thv de a carotis (halsslagader). Komt door ophoping van
cholesterol in de vaatwand. Zorgt voor vernauwing van het lumen waardoor minder bloed
kan passeren. Sommige plaques zijn stabiel doordat hier gladde spiercellen over groeien.
Sommigen kunnen echter openbarsten -> bloedplaatjes gaan hier op aanhechten,
stollingscascade wordt geactiveerd -> vorming van lokale thrombus waardoor bloedvat
wordt afgesloten.
Thrombus = lokale klonter, door endotheelbeschadiging; embool = eerder gevormde
klonter die zich verplaatst doorheen circulatie. Een van de belangrijkste redenen waarom
embolen gevormd worden is wanneer bloed stilstaat (stase van bloed). Je krijgt dan
activatie van stollingscascade, waardoor klonters worden gevormd die verder
getransporteerd worden. Dit zie je bij voorkamerfibrilatie (VKF) = fibrilatie thv de atria. Je
krijgt stase van bloed waardoor embool gevormd kan worden -> klonter komt terecht in
aorta en zo in halsslagader.
Igv thrombus: GM geven die plaatjesaggregatie remmen; Igv VKF: anticoagulantia
toedienen
Hemostase is het natuurlijk proces van bloedstelpen wanneer er schade is aan endotheel. Proces van
hemostase: vasoconstrictie van bloedvat, bloedplaatjesaggregatie met vorming tijdelijke klonter,
activatie stollingscascade: fibrinogeen wordt door thrombine omgezet naar fibrine waardoor de
klonter gestabiliseerd wordt. Er is sterke wisselwerking tussen coagulatiesysteem en bloedplaatjes ->
bloedplaatjes zorgen voor catalytisch oppervlak waarop coagulatie veel efficiënter kan doorgaan,
omgekeerd zorgt thrombine (uitkomst coagulatiesysteem) voor positieve feedback
bloedplaatjesaggregatie. Afbraak van de klonter (fibrinolyse) gebeurt door plasmine.
Virchow’s Triade beschrijft de drie belangrijkste factoren die bijdragen aan de vorming van een
trombus of embool:
, 1) Endotheelbeschadiging (bv door atherosclerose, PTCA chirurgie (plaatsen van een stent))
2) Stase (bv door immobilisatie (te lang stilzitten), VKF)
3) Hypercoagulatie (genetisch)
REMMERS VAN DE PLAATJESAGGREGATIE
Wanneer bloedplaatje geactiveerd wordt, dan zal er intracellulair Ca vrijgesteld worden -> Ca zorgt
voor activatie ADP en COX1. COX1 is enzym dat verantwoordelijk is voor de aanmaak van
thromboxaan. ADP en TXA2 oefenen positieve feedback uit waardoor nog meer bloedplaatjes
worden geactiveerd -> binden namelijk op receptoren bloedplaatjes waardoor zo uiteindelijk
intracellulair Ca stijgt. 2 belangrijke signaaltransductiesystemen:
- binding van TXA2 zorgt voor activatie PLC (fosfolipase C) -> zorgt voor de aanmaak van IP3 -> IP3
zorgt dat Ca wordt vrijgesteld uit SR
- binding van ADP zorgt voor afname cAMP. cAMP werkt inhiberend op bloedplaatje.
Hoe kan je bloedplaatjesaggregatie remmen?
Acetylsalicylzuur (ASA) = aspirine: zorgen dat er minder thromboxaan aangemaakt wordt
door inhibitie van COX1. Gaat over irreversibele COX inhibitie. Werkingsduur GM is dus gelijk
aan tijd die lichaam nodig heeft om bloedplaatje te vervangen = 1 week.
Clopidogrel: bindt aan P2Y12 receptor (receptor voor ADP). Is een irreversibele P2Y12
antagonist wat ook hier zorgt voor een verlengde werkingsduur.
Is het zinvol om aspirine en clopidogrel te combineren? Ja, door in te grijpen op twee
verschillende werkingsmechanismen/signaalcascades krijg je een synergistisch
(versterkend) effect.
Acetylsalicylzuur of aspirine
Inhibeert COX (cyclo-oxigenase enzym). COX is betrokken bij de synthese van heel wat
prostaglandines (zoals PGE, PGI2 (=prostacycline)) en de synthese van thromboxaan A2.
Thromboxaan activeert de bloedplaatjes en zorgt voor vasoconstrictie. Tegenhanger van
thromboxaan is prostacycline -> remt de bloedplaatjes en zorgt voor vasodilatatie. Prostacycline
stimuleert daarnaast ook de nierperfusie. Er ontstaat zo een balans. Hoe zorgt aspirine er voor dat
toch vooral thromboxaan geïnhibeerd wordt en prostacycline iets minder? Zie verder *
COX wordt ook geïnhibeerd door NSAIDs (niet-steroïdale anti-inflammatoire drugs, bv ibuprofen)!
Gaat over reversibele inhibitie van COX itt aspirine. Waarom inhibeert NSAID COX? PGE2 is betrokken
bij koorts, pijn, zwelling, roodheid MAAR PGE2 is ook gastroprotectief, het zorgt dat maag meer
mucus produceert en zorgt voor inhibitie zuurproductie. NSAIDs geven daarom risico op
