CELFYSIOLOGIE
ROL VAN IONENKANALEN: ELEKTROGENESE
1. DIVERSITEIT VAN IONENKANALEN
1.1. Na+ kanalen
• inactivering is belangrijk voor tijdelijke beperking van depolarisatie + helpen bij repolarisatie
• α & β subeenheid, β ~ inactivatie versnellen
1.2. Spanningsgestuurde K+ kanalen
• Door depolarisatie is K conductantie toegenomen
• Alleen inactivering
• Repolarisatie → Na conductantie daalt nog sneller + deactivatie K kanalen
• Variatie in inactivering: ball and chain (N-type) / C-type / versneld dr β subeenheid
1.3. Ca2+ afhankelijke K+ kanalen
• Open door [Ca]intracellulair die stijgt + potentiaalafhankelijk
• Ca verschuift spanningsafhankelijkheid naar negatievere potentialen
• β subeenheid sensibiliseert het kanaal voor Ca
• beperken elektrische activiteit in neuronen door hyperpolariserende pauzes
1.4. Kir familie
• Sluit bij Vm meer positief dan EK door intracellulaire Mg2+ blok, zo kunnen lange depolarisa-
ties bereikt worden
• Door kleine ladingsverschuiving grote depolarisatie mogelijk ( belangrijk voor lange AP in
hart)
• Beperkt hyperpolarisatie door Na/K pomp
• Belangrijk voor rustpotentiaal
• Vb.: ROMK (nier), GIRK (controle slagfrequentie hart)
1.5. ATP-gevoelig K+ kanaal
• Gevormd door Kir 1.6 en SUR (ABC transporter)
• Open als ATP concentratie onder kritische waarde daalt
• Trigger insuline secretie: glc stijgt – opgenomen door β cellen – ATP stijgt in deze cellen – K
kanaal sluit – ontstaan van een depolarisatie – spanningsafhankelijke Ca kanalen open – Ca in-
flux – exocytose insuline
• In hartspier: zuurstoftekort – ATP daalt – AP inkorting (K kanalen veroorzaken hyperpolari-
satie die AP inkort) – trigger stoornissen hartritme na hartinfarct, ischemie, enz.
1.6. Ca2+ kanalen
• In vgl met Na kanalen: hogere activeringsdrempel, (in)activering gebeurt trager
• Overzichtje p .31 + p.33
1.7. Chloride kanalen
• ECl door passieve verdeling bij de rustpotentiaal → door activering Cl kanalen potentiaal ge-
stabiliseerd
• CFTR: secretie
• ClCa: Ca activated Cl channels: in epitheel Cl secretie
• VRAC: door celzwelling geactiveerd, belangrijk voor volumeregeling, elektrogenese, transport
AZ en organische osmolyten, beïnvloeden de celcyclus, rol in celproliferatie
1
,1.8. Niet-selectieve kationenkanalen
• Sommige door [Ca]intracellulair gestuurd
• Andere door een cyclisch nucleotide te binden: CNG kanalen
• HCN (If): door hyperpolarisatie geactiveerd en door een cyclisch nucleotide
In cellen die automatisch AP kunnen genereren
Permeabel voor Na en K
Stroom: inwaarts, depolariserend
Via [cAMP]intracellulair gemoduleerd door Ach, (nor)adrenaline
1.9. TRPC kanaalfamilie
• TRP: transient receptor potential
• N-terminus: domein dat ankyrine (cytoskelet) bindt
• C-terminus: domein rijk aan proline, interactie met andere proteïnen
• STRPC (short): Receptor geactiveerde kationenkanalen, via GPCR, PLC, (DAG, VZ, arachidon-
zuur). Andere: CRAC of SOC: Ca influx
• LTRPC (long): melastatin: celproliferatie
• OTRPC (osmotisch-senstitieve): perceptie peper, paprika, hitte, pijn. Belangrijk lid eCaC
(nier, dunne darm Ca reabsorptie)
2. AP IN PRIKKELBARE CELLEN
2.1. Skeletspier
• Na-depolarisatie verklaard door verandering van E K door ophoping van extracellulaire K in T-
tubuli. Door verschuiving van EK ontstaat er een depolarisatie tov rustcondities
• Door Na/K pomp weer naar rustwaarde
2.2. Hartspier
• Tijdens plateau fase: Ca influx
• In SA knoop: prikkelvorming met hoogste frequentie
• Snelheid van geleiding neemt toe van atrium naar ventrikel
• In AV knoop geleiding het meest vertraagd (zodat contractie atria gedaan is voor contractie
ventrikels begint)
• 3 mechanismen voor ontstaan diastolische depolarisatie in rustfase van het hart
- activering T-type Ca kanalen (lagere drempelpotentiaal)
- activering If (HCN)
- IK daalt
NCX: spontane AP
Steilheid diastolische depolarisatie bepaalt hoe snel de drempel voor snelle depolarisatie be-
reikt wordt
• Regeling slagfrequentie:
- snelheid diastolische depolarisatie (helling)
- maximale diastolische depolarisatie
- drempelpotentiaal
• AP duurt het langst bij overgang Purkinje netwerk en arbeidsmusculatuur (te vroege excita-
tie voorkomen)
• AP in arbeidsmusculatuur
- snelle depolarisatie door Na kanalen
- plateau: afname K conductantie, activering L-type Ca kanalen
- repolarisatie door K kanalen, toename K conductantie
2
,2.3. Gladde spier
• Tonisch (graduele veranderingen) of fasisch (transiënte veranderingen: AP of trage golf)
• AP door L-type Ca kanalen (uterus, longitudinale intestinale spier)
• Trage golf: plateau: L-type Ca kanalen (circulaire intestinale spier)
• Vaak trage oscillaties: L-type Ca kanalen – depolarisatie – [Ca]intracellulair stijgt – activatie Ca
gevoelig K kanaal – K influx – repolarisatie – Ca daalt – Ca gevoelig K kanaal sluit (bij negatieve
potentiaal) – K daalt – depolarisatie die weer L-type Ca kanalen opent
2.4. Modulatie AP
2.4.1. vegetatieve transmitter en neurotransmitter
• Orthosympaticus:
NA vrijgezet: positief inotroop en chronotroop effect
NA bindt aan β receptoren – G proteïne –AC – cAMP – moduleert If (activering verschuiven in
depolariserende richting) – versnelling diastolische depolarisatie
cAMP activeert ook PKA – Ca kanaal gefosforyleerd – Ca influx – contractie
• Parasympaticus:
Ach vrijgezet: negatief inotroop en chronotroop
Ach bindt aan m-receptoren – G proteïne – K kanaal geactiveerd – gK neemt toe – hyperpolarisatie
– vertraging diastolische depolarisatie
Via ander G proteïne negatieve koppeling aan AC
2.4.2. metabolisme
Metabolische inhibitie
[Ca]intracellulair stijgt: K en Cl kanalen actief
[ATP]intracellulair daalt: activeert K stroom, Na/K pomp wordt afgeremd → [K]intracellulair daalt,
[Na]intracellulair stijgt
2.4.3. refractaire periode
Absoluut relatief refractair
Traag herstel inactivering
2.4.4. repetitieve ontlading van AP
Celmembraan van een axon blijvend boven de drempel gedepolariseerd: 1 AP ontstaat
Depolarisatie cellichaam van een zenuw die het gevolg is van meerdere synaptische potentialen:
ontstaan van een reeks van AP
Depolarisatie groter → frequentie stijgt = repetitieve ontlading: “alles of niets”AP kan toch in-
formatie doorsturen over intensiteit vd prikkel (amplitudemodulatie (AM) naar frequentiemodu-
latie (FM)
2.4.5. Adaptatie
Aanhoudende prikkeling cellichaam van zenuw → trein van AP, als frequentie AP afneemt, spreekt
men van adaptatie
Bepaald door snelheid van herstel van inactivering van Na kanalen
2.4.6. Invloed extracellulaire Ca2+ op prikkelbaarheid
Polaire koppen van een aantal fosfolipiden in de membraan zijn negatief geladen en membraan-
proteïnen dragen negatieve lading bij neutrale pH: Ca neemt een deel van deze gefixeerde nega-
tieve ladingen weg → invloed op potentiaalverschil en activeringsdrempel
Ca extracellulair daalt → drempel daalt → meer prikkelbaar (hyperexcitatie bij hyperventileren)
3
, 2.4.7. Invloed farmaca op prikkelbaarheid
Blokkeren: anaesthetica, tetrodotoxin
Neurotoxines: kanalen al open bij rustpotentiaal
Ca antagonisten: gebruikt voor bloeddrukverlaging
DHP blokkeert L en N-type Ca kanalen
Giffen blokkeren Ca afhankelijke K kanalen
3. PRIKKELVOORTGELEIDING
3.1. Passief
• Electrotonus: potentiaalverandering zonder activering AP, neemt af in functie vd afstand
door weglekken van stroom
• Potentiaalverandering: tijdsafhankelijk
Vt = Vmax x (1-e-t/)
= CM x RM
• Ruimtelijke uitbreiding:
Hoe hoger de weerstand, hoe verder de depolarisatie zich zal uitstrekken
Vx = V0 x e-x/
= wortel van RM/Ri+Ro
Dikkere vezel → kleinere R → stijgt (dikkere zenuwvezel is beter)
3.2. Actief
• Uitbreiding door kortsluitstromen
• Stimulatie door niet-spanningsafhankelijke kanalen
3.3. Saltatorisch
• Myelineschede gevormd door Schwanncellen in perifere axonen, door oligodendrocyten in
axonen van het centraal zenuwstelsel
• Weerstand in knoop van Ranvier veel kleiner
• en snelheid veel groter in gemyeliniseerde vezels
Pathologie
MS en syndroom van Guillain-Barré: verlies van myeline → vertraging of wegvallen voortgeleiding,
grotere lekstroom
3.4. Prikkelvoortgeleiding in hart, skeletspier en gladde spieren
• Celbeschadiging in hart: [Ca]i en H+ stijgt, ATP daalt → gap juncties sluiten → impulsvoortge-
leiding beperkt
• Skeletspier: vanuit motorische eindplaat AP in alle richtingen
• Gladde spier: vaak gap juncties (syncitiële voortgeleiding). Sommige prikkelbaar, zelfs auto-
matisch actief, sommige niet prikkelbaar
4
ROL VAN IONENKANALEN: ELEKTROGENESE
1. DIVERSITEIT VAN IONENKANALEN
1.1. Na+ kanalen
• inactivering is belangrijk voor tijdelijke beperking van depolarisatie + helpen bij repolarisatie
• α & β subeenheid, β ~ inactivatie versnellen
1.2. Spanningsgestuurde K+ kanalen
• Door depolarisatie is K conductantie toegenomen
• Alleen inactivering
• Repolarisatie → Na conductantie daalt nog sneller + deactivatie K kanalen
• Variatie in inactivering: ball and chain (N-type) / C-type / versneld dr β subeenheid
1.3. Ca2+ afhankelijke K+ kanalen
• Open door [Ca]intracellulair die stijgt + potentiaalafhankelijk
• Ca verschuift spanningsafhankelijkheid naar negatievere potentialen
• β subeenheid sensibiliseert het kanaal voor Ca
• beperken elektrische activiteit in neuronen door hyperpolariserende pauzes
1.4. Kir familie
• Sluit bij Vm meer positief dan EK door intracellulaire Mg2+ blok, zo kunnen lange depolarisa-
ties bereikt worden
• Door kleine ladingsverschuiving grote depolarisatie mogelijk ( belangrijk voor lange AP in
hart)
• Beperkt hyperpolarisatie door Na/K pomp
• Belangrijk voor rustpotentiaal
• Vb.: ROMK (nier), GIRK (controle slagfrequentie hart)
1.5. ATP-gevoelig K+ kanaal
• Gevormd door Kir 1.6 en SUR (ABC transporter)
• Open als ATP concentratie onder kritische waarde daalt
• Trigger insuline secretie: glc stijgt – opgenomen door β cellen – ATP stijgt in deze cellen – K
kanaal sluit – ontstaan van een depolarisatie – spanningsafhankelijke Ca kanalen open – Ca in-
flux – exocytose insuline
• In hartspier: zuurstoftekort – ATP daalt – AP inkorting (K kanalen veroorzaken hyperpolari-
satie die AP inkort) – trigger stoornissen hartritme na hartinfarct, ischemie, enz.
1.6. Ca2+ kanalen
• In vgl met Na kanalen: hogere activeringsdrempel, (in)activering gebeurt trager
• Overzichtje p .31 + p.33
1.7. Chloride kanalen
• ECl door passieve verdeling bij de rustpotentiaal → door activering Cl kanalen potentiaal ge-
stabiliseerd
• CFTR: secretie
• ClCa: Ca activated Cl channels: in epitheel Cl secretie
• VRAC: door celzwelling geactiveerd, belangrijk voor volumeregeling, elektrogenese, transport
AZ en organische osmolyten, beïnvloeden de celcyclus, rol in celproliferatie
1
,1.8. Niet-selectieve kationenkanalen
• Sommige door [Ca]intracellulair gestuurd
• Andere door een cyclisch nucleotide te binden: CNG kanalen
• HCN (If): door hyperpolarisatie geactiveerd en door een cyclisch nucleotide
In cellen die automatisch AP kunnen genereren
Permeabel voor Na en K
Stroom: inwaarts, depolariserend
Via [cAMP]intracellulair gemoduleerd door Ach, (nor)adrenaline
1.9. TRPC kanaalfamilie
• TRP: transient receptor potential
• N-terminus: domein dat ankyrine (cytoskelet) bindt
• C-terminus: domein rijk aan proline, interactie met andere proteïnen
• STRPC (short): Receptor geactiveerde kationenkanalen, via GPCR, PLC, (DAG, VZ, arachidon-
zuur). Andere: CRAC of SOC: Ca influx
• LTRPC (long): melastatin: celproliferatie
• OTRPC (osmotisch-senstitieve): perceptie peper, paprika, hitte, pijn. Belangrijk lid eCaC
(nier, dunne darm Ca reabsorptie)
2. AP IN PRIKKELBARE CELLEN
2.1. Skeletspier
• Na-depolarisatie verklaard door verandering van E K door ophoping van extracellulaire K in T-
tubuli. Door verschuiving van EK ontstaat er een depolarisatie tov rustcondities
• Door Na/K pomp weer naar rustwaarde
2.2. Hartspier
• Tijdens plateau fase: Ca influx
• In SA knoop: prikkelvorming met hoogste frequentie
• Snelheid van geleiding neemt toe van atrium naar ventrikel
• In AV knoop geleiding het meest vertraagd (zodat contractie atria gedaan is voor contractie
ventrikels begint)
• 3 mechanismen voor ontstaan diastolische depolarisatie in rustfase van het hart
- activering T-type Ca kanalen (lagere drempelpotentiaal)
- activering If (HCN)
- IK daalt
NCX: spontane AP
Steilheid diastolische depolarisatie bepaalt hoe snel de drempel voor snelle depolarisatie be-
reikt wordt
• Regeling slagfrequentie:
- snelheid diastolische depolarisatie (helling)
- maximale diastolische depolarisatie
- drempelpotentiaal
• AP duurt het langst bij overgang Purkinje netwerk en arbeidsmusculatuur (te vroege excita-
tie voorkomen)
• AP in arbeidsmusculatuur
- snelle depolarisatie door Na kanalen
- plateau: afname K conductantie, activering L-type Ca kanalen
- repolarisatie door K kanalen, toename K conductantie
2
,2.3. Gladde spier
• Tonisch (graduele veranderingen) of fasisch (transiënte veranderingen: AP of trage golf)
• AP door L-type Ca kanalen (uterus, longitudinale intestinale spier)
• Trage golf: plateau: L-type Ca kanalen (circulaire intestinale spier)
• Vaak trage oscillaties: L-type Ca kanalen – depolarisatie – [Ca]intracellulair stijgt – activatie Ca
gevoelig K kanaal – K influx – repolarisatie – Ca daalt – Ca gevoelig K kanaal sluit (bij negatieve
potentiaal) – K daalt – depolarisatie die weer L-type Ca kanalen opent
2.4. Modulatie AP
2.4.1. vegetatieve transmitter en neurotransmitter
• Orthosympaticus:
NA vrijgezet: positief inotroop en chronotroop effect
NA bindt aan β receptoren – G proteïne –AC – cAMP – moduleert If (activering verschuiven in
depolariserende richting) – versnelling diastolische depolarisatie
cAMP activeert ook PKA – Ca kanaal gefosforyleerd – Ca influx – contractie
• Parasympaticus:
Ach vrijgezet: negatief inotroop en chronotroop
Ach bindt aan m-receptoren – G proteïne – K kanaal geactiveerd – gK neemt toe – hyperpolarisatie
– vertraging diastolische depolarisatie
Via ander G proteïne negatieve koppeling aan AC
2.4.2. metabolisme
Metabolische inhibitie
[Ca]intracellulair stijgt: K en Cl kanalen actief
[ATP]intracellulair daalt: activeert K stroom, Na/K pomp wordt afgeremd → [K]intracellulair daalt,
[Na]intracellulair stijgt
2.4.3. refractaire periode
Absoluut relatief refractair
Traag herstel inactivering
2.4.4. repetitieve ontlading van AP
Celmembraan van een axon blijvend boven de drempel gedepolariseerd: 1 AP ontstaat
Depolarisatie cellichaam van een zenuw die het gevolg is van meerdere synaptische potentialen:
ontstaan van een reeks van AP
Depolarisatie groter → frequentie stijgt = repetitieve ontlading: “alles of niets”AP kan toch in-
formatie doorsturen over intensiteit vd prikkel (amplitudemodulatie (AM) naar frequentiemodu-
latie (FM)
2.4.5. Adaptatie
Aanhoudende prikkeling cellichaam van zenuw → trein van AP, als frequentie AP afneemt, spreekt
men van adaptatie
Bepaald door snelheid van herstel van inactivering van Na kanalen
2.4.6. Invloed extracellulaire Ca2+ op prikkelbaarheid
Polaire koppen van een aantal fosfolipiden in de membraan zijn negatief geladen en membraan-
proteïnen dragen negatieve lading bij neutrale pH: Ca neemt een deel van deze gefixeerde nega-
tieve ladingen weg → invloed op potentiaalverschil en activeringsdrempel
Ca extracellulair daalt → drempel daalt → meer prikkelbaar (hyperexcitatie bij hyperventileren)
3
, 2.4.7. Invloed farmaca op prikkelbaarheid
Blokkeren: anaesthetica, tetrodotoxin
Neurotoxines: kanalen al open bij rustpotentiaal
Ca antagonisten: gebruikt voor bloeddrukverlaging
DHP blokkeert L en N-type Ca kanalen
Giffen blokkeren Ca afhankelijke K kanalen
3. PRIKKELVOORTGELEIDING
3.1. Passief
• Electrotonus: potentiaalverandering zonder activering AP, neemt af in functie vd afstand
door weglekken van stroom
• Potentiaalverandering: tijdsafhankelijk
Vt = Vmax x (1-e-t/)
= CM x RM
• Ruimtelijke uitbreiding:
Hoe hoger de weerstand, hoe verder de depolarisatie zich zal uitstrekken
Vx = V0 x e-x/
= wortel van RM/Ri+Ro
Dikkere vezel → kleinere R → stijgt (dikkere zenuwvezel is beter)
3.2. Actief
• Uitbreiding door kortsluitstromen
• Stimulatie door niet-spanningsafhankelijke kanalen
3.3. Saltatorisch
• Myelineschede gevormd door Schwanncellen in perifere axonen, door oligodendrocyten in
axonen van het centraal zenuwstelsel
• Weerstand in knoop van Ranvier veel kleiner
• en snelheid veel groter in gemyeliniseerde vezels
Pathologie
MS en syndroom van Guillain-Barré: verlies van myeline → vertraging of wegvallen voortgeleiding,
grotere lekstroom
3.4. Prikkelvoortgeleiding in hart, skeletspier en gladde spieren
• Celbeschadiging in hart: [Ca]i en H+ stijgt, ATP daalt → gap juncties sluiten → impulsvoortge-
leiding beperkt
• Skeletspier: vanuit motorische eindplaat AP in alle richtingen
• Gladde spier: vaak gap juncties (syncitiële voortgeleiding). Sommige prikkelbaar, zelfs auto-
matisch actief, sommige niet prikkelbaar
4
