Samenvatting Medicinale Chemie

Samenvatting Medicinale Chemie
DEEL 1
I. ACETYLCHOLINE EN DE CHOLINERGE RECEPTOREN
A INLEIDING
 Autonoom zenuwstelsel: controleert homeostase (vb BD, GI motiliteit, lichaamsT, werking
nieren…)
Twee-neuron systeem: pre- + post-ganglionair neuron.
o Sympathisch zenuwstelsel: mobilisatie van lichaamsenergie voor activiteit
 Kort pre-ganglionair + lang post-ganglionair
 Meest primitieve.
 Persoon wordt voorbereid op actie
 Ach als NT thv ganglia (nicotinetype) en in sommige perifere synapsen
(muscarinetype)
 Vrijzetting van Adrenaline in de circulatie door sympathische stimulatie van de
bijnieren gemedieerd door Ach (nicotinetype)
 Belangrijkste neurotransmitter: Noradrenaline
 Adrenergisch systeem: alfa- en beta-receptoren.
 Alfa: stimulerende respons behalve thv GI
 Beta: remmende respons behalve thv hart
o Parasympathisch zenuwstelsel: behoud van lichaamsenergie
 Lang pre-ganglionair + kort post-ganglionair
 Ach als NT zowel in ganglia als perifeer
 Sommige Ach-R (ganglia) door nicotine en perifeer sommige Ach-R door
muscarine
 Ach ook als NT thv neuromusculaire eindplaat
Zijn beide met elkaar verbonden.
Functioneel antagonisme duidelijk uit het presynaptische controlesysteem
Geactiveerd sympathisch systeem inhibeert parasympathisch systeem via stimulatie
presynaptische alfa2-receptoren op cholinerge banen
Ook in het centraal zenuwstelsel bestaan cholinerge zenuwbanen.
Ach: rol bij geheugen en gedragsprocessen bij de mens

2 soorten synapsen:
 Elektrische synaps: actiepotentiaal wordt rechtstreeks doorgegeven, afstand tussen de cellen
zeer klein
 Chemische synaps: afstand tussen de cellen is groter + verschillende functies:
o Informatieoverdracht tussen neuronen (activerend/inhiberend),
o synaps niet alleen plaats waar zenuwimpuls wordt doorgegeven maar ook waar
zenuwimpuls gemoduleerd wordt (versterken/afzwakken),
o vele farmaca werken thv van synaps,
o plaats waar tijdelijke of blijvende veranderingen gebeuren in het ZS,
o vele pathologische stoornissen zijn ze wijten aan bepaalde transmissies die verkeerd
gaan in de synaps (vb parkinson, schizofrenie, myastenia gravis)

© All rights reserved Debaene Aurelie

,B. HET NEUROTRANSMISSIEPROCES (Figuur zie pagina 5)
1. Opname choline via 2 mechanismen:
a. Hoge affiniteit, Na+- afhankelijk en verzadigbaar, kan geblokkeerd worden met
hemicholinium en 2-hydroxyethyltriethylammonium
b. Lage affiniteit en hoge capaciteit: het vrije acetylcholine en phosphorylcholine in het
cytosol zijn afkomstig van het choline dat in de cel wordt gebracht via lage affiniteit.
2. Synthese acetylcholine in het cytosol uitgaande van choline en acetylCoA onder katalyse van
choline-acetyltransferase.
Dit EZ en acetylcholinesterase worden gesynthetiseerd in het cellichaam en getransporteerd
naar het zenuwuiteinde via microtubuli.
AcetylCoA wordt gesynthetiseerd in de mitochondriën (Krebs) en door de mitochondriale
membraan getransporteerd met behulp van een acetylcarriërsysteem.
De vesikels worden gesynthetiseerd in het cellichaam en getransporteerd naar het
axonuiteinde. Hier worden de vesikels gevuld met acetylcholine. Een kleinere hoeveelheid
acetylcholine bevindt zich in het cytosol.
3. Fusieproces tussen presynaptische membraan en de vesikels: Presynaptische vrijzetting van de
NT. Afhankelijk van de Ca2+-influx agv de actiepotentiaal. Ook spontaan vrijgezet in kleine
hoeveelheden, deze onderhouden de spiertonus via hun interactie met postsynaptische
cholinerge receptoren. Presynaptische vrijzetting wordt geblokkeerd door beta-neurotoxinen
en botulinetoxine (= BOTOX : blokkeert de calcium-gemedieerde fusie van vesikels met
membraan)
4. Verbindingen die zich binden aan de receptor en de neurotransmissie verhinderen:
alfa-neurotoxinen en curare.
 Cardiotoxinen (lytische eigenschappen (oplossend))
 Neurotoxinen
o Alfa-neurotoxinen: blokkeren postsynaptische receptor
 Type I: 4 disulfide bruggen
 Type II: 5 disulfide bruggen
o Beta-neurotoxinen: blokkeren vrijzetting van NT
5. Verbindingen die iontransport inhiberen zijn lokale anesthetica (vb. lidocaïne, procaïne)
6. Cholinergisch effect door
a. Stimulatie receptor
b. Inhibitie acetylcholinesterase:
 Hydrolyseert Ach zeer snel in synaptische spleet (3. 105 mlcn/min)
 In de skeletspieren thv motorisch eindplaat grootste hoeveelheid Ach-esterase
in de buurt van postsynaptische membraan. Het is voornamelijk aanwezig thv
van presynaptische membraan in sympathische ganglia.
 Fysostigmine(glaucoom) is een acetylcholinesterase inhibitor

C. DE NICOTINERECEPTOR (ganglia en motorische eindplaat)
Het in tabak aanwezige alkaloïde nicotine bootst over het algemeen de werking van Ach aan deze
receptoren na. Mediëren de neurotransmissie thv
- Neuromusculaire junctie
- Autonome ganglia
- Thv bepaalde synapsen in de hersenen
- Spinale kolom


© All rights reserved Debaene Aurelie

,Combinatie van α, β, δ, ε of γ peptide subeenheden, zodanig geordend met een opening die het
ionkanaal vormt. Er zijn 17 subeenheden bekend (α1-10, β1-4, δ, γ, ε), dus door combinatie van de
verschillende subeenheden kunnen verschillende nicotinereceptoren gevormd worden. Maar
combinaties zijn beperkt door interacties tussen aminozuurresiduen aan de raakvlakken.

Samen met de GABAA, glycine en 5-HT3 receptoren behoren tot de “cys-loop” superfamilie van
ionenkanalen die gecontroleerd worden door liganden.

α subeenheden onderscheiden zich door aanwezigheid van 2 tandem cysteïne residu’s in de nabijheid
van de acetylcholine bindingsplaats.

Thv de spier nicotinereceptor heeft Ach 2 bindingsplaatsen met verschillende affiniteit:
- gebied tussen de α1 en δ subeenheden
- gebied tussen de α1 en γ subeenheden
α-bungarotoxinen veroorzaken een crosslinking tussen de α en β polypeptiden en aldus een obstructie
van het ionkanaal.

2 groepen sympathische ganglionaire nicotinereceptoren te onderscheiden ifv de aan- of afwezigheid
van de β2 subeenheid. De klasse die deze bevat hebben een hogere affiniteit voor (±) epibatidine.
Parasympathische ganglionaire nicotinereceptoren bestaan ook uit verschillende subtypen.
Ganglionair subtype dat bestaat uit α7-subeenheden zou betrokken zijn bij de regulatie van cellulaire
functies via “second messenger” systemen.

Nicotinereceptor in CZS van vertebraten bestaat uit α of β subeenheden. Belangrijke doelwitten want
ze zijn betrokken bij nicotineverslaving bij rokers en mediëren de positieve effecten van nicotine op
cognition(kennis), geheugen en aandacht bij patiënten met bv Alzheimer of Parkinson. Dominante
nicotinereceptor in CZS: 2 α subeenheden en 3 β subeenheden.

In de hersenen 3 type:
 Hoge affiniteit voor nicotine
 Hoge affiniteit voor α-bungarotoxine (α-BgT) en lage affiniteit voor nicotine
 Selectiviteit voor het neuronaal bungarotoxine (n-BgT)

α4β2-receptor betrokken bij cognitieve functies,vrijstelling van de neurotransmitter en afhankelijkheid.
α7-receptortypen belangrijke rol bij ontwikkeling van neuronen, neuroprotectie, sensorische
processen en de pathofysiologie van schizofrenie, stimulatie van de vrijzetting van glutamaat in de
hippocampus (geheugen en leerproces).
n-BgT receptoren betrokken bij de vrijzetting van dopamine en bij de cognitieve defecten bij Alzheimer
patiënten.
Nicotinereceptor wordt geactiveerd door de binding van Ach aan de receptor.
Het openen van het kanaal wordt gevolgd door een niet-selectieve, passieve permeatie van kationen
(Na+, K+ en Ca2+) onder invloed van de elektrochemische gradiënt. Geen geleiding van anionen.
Gevolg: netto influx van vooral Na+ en een membraandepolarisatie.
Ganse proces in verschillende stadia, affiniteit van Ach voor de receptor stijgt steeds.




© All rights reserved Debaene Aurelie

,4 functionele toestanden van de nicotinereceptor:
 R: Rusttoestand: het kanaal is gesloten, affiniteit voor agonisten is laag
 A: Geactiveerde toestand: het kanaal is open. De affiniteit voor de agonisten is laag en voor
een antagonist is het bij A het laagst. Lokale anesthetica en barbituraten binden aan een open
kanaal en verhinderen het ionentransport.
 D: Desensitized state: 2 ongevoelige toestanden: het kanaal is gesloten. Affiniteit voor een
agonist is hoog. Bij hoge concentraties van een agonist wordt de nicotinereceptor snel
ongevoelig voor verdere prikkeling. De nicotinereceptor wordt meer blijvend gemoduleerd via
fosforylering. Er zijn een viertal proteïne kinasen (PKA, PKC, een tyrosine en Ca2+-calmoduline
kinase) die de subeenheden kunnen fosforyleren. (na lang stimuleren sluit het kanaal)
 I: Inactieve toestand

De verschillende bindingsplaatsen op de nicotinereceptor:
 Ach bindingsplaats (nicotine)
 Alternatieve bindingsplaats voor activering van het kanaal
 Alternatieve bindingsplaats voor allostersiche liganden of niet-competitieve blokkers
 Steroïde bindingsplaats
 Dihydropyridine bindingsplaats
 Directe binding van Ca2+-ionen.

Ach wordt gebonden in een nauwe “pocket” omlijnd door aromatische aminozuren. Deze zorgen voor
een hydrofobe omgeving voor binding van de methylgroepen gesubstitueerd op het N-atoom en voor
stabilisatie van de positieve lading via kation-π interacties. Ook anionische bindingsplaats voor het
kwaternaire ammoniumion. De nicotine farmacofoor is niet dezelfde voor de verschillende
nicotinereceptoren.

D. DE MUSCARINERECEPTOR (postsynaptisch in het parasympathisch ZS)
Perifeer: betrokken bij behoud van lichaamsenergie en om de functie van de
organen in stand te houden.
 Postganglionaire receptoren in het parasympathisch ZS en op sommige plaatsen in het
sympathisch zenuwstelsel.
 Presynaptische autoreceptoren, waarschijnlijk betrokken bij de feedback-controle van de
vrijzetting van de neurotransmitter
Centraal: betrokken bij vele vegetatieve, sensorische en motorische functies.
Betrokken bij processen zoals wakker worden, aandacht, REM-slaap, emotionele respons,
affectieve afwijkingen zoals depressie en de modulatie van stress.
In de voorhersenen: belangrijke rol bij regulatie van hogere hersenfuncties zoals geheugen en
leersproces.
Leren = proces om nieuwe informatie te verwerven.
Geheugen = opslaan van wat geleerd is in een toestand zodat het later terug kan worden
gebruikt.
Hippocampus belangrijk om geheugen op te bouwen.
Slechte centrale cholinerge neurotransmissie bij Alzheimerpatiënten en bij seniele dementie
van het Alzheimertype. Vooral presynaptische M2-receptoren zouden aangetast zijn, minder
postsynaptische M1-receptoren.  Verklaren de leer-en geheugenproblemen




© All rights reserved Debaene Aurelie

, Omwille van verlies van cholinerge zenuwuitenden is Ach-replacement één van de
therapeutische benaderingen van deze ziekte.

Structuur: analoog aan deze van andere (familie A) G-proteïne gekoppelde receptoren:
7 Transmembraan segmenten met een grote derde cytoplasmalus die nog variabel is tussen de
verschillende muscarinereceptoren.
460-590 AZ met ± 160 overeenkomstige AZ
Ach bindt zich via ionische interacties met Asp 147van de derde transmembranaire (TM) helix.
Dit AZ is ook verantwoordelijk voor de binding van andere biogene aminen aan hun receptor.

5 verschillende receptorsubtypen (m) gekloond en farmacologisch (M) geïdentificeerd.
Farmacologische receptoren M1-, M2- en M3-receptoren komen overeen met de gekloonde
receptoren m1, m2 en m3. m1(M1); m2(M2); m3(M3); m4(M4); m5(M5)
Biochemische werken deze receptoren via verschillende tweede en derde “messenger”-
systemen:
 Fosfatidylinositolsysteem: mobilisatie van Ca2+ (door IP3) en membraangebonden
proteïnekinase C activiteit (door DAG)
 Inhibitie van adenylaatcyclase via een GTP-bindend regulerend proteïne
 Stijging van de cGMP-concentratie (door een guanylaatcyclase), waarschijnlijk
gemedieerd door Ca2+
 Een aantal cholinerge responsen is ook afhankelijk van K+-kanalen. In het hart gaan
deze kanalen open (K+ stroomt uit de cel) onder invloed Ach met hyperpolarisatie en
onderdrukking van de hartfunctie tot gevolg. In andere neuronsystemen worden de
kanalen gesloten onder invloed van Ach met depolarisatie als resultaat (samentrekking
van de gladde spieren).

m1-, m3- en m5-receptoren:
werken via stimulatie van fosfolipase C met hydrolyse van fosfatidylinositol-4,5-
bifosfaat (PIP2) tot IP3 en DAG (via verschillende G-proteïnen).
Verhogen onrechtstreeks het intracellulair cAMP.
Het fosfatidylinositolsysteem en het adenylaatcyclasesysteem kunnen met elkaar in
verbinding staan.
m2- en m4-receptoren:
werken via inhibitie van het adenylaatcyclase via Go- en Gi-proteïnen.

Er zijn 2 allosterische bindingsplaatsen op de M-receptoren. Er zijn selectieve en niet-selectieve
agonisten. Er zijn ook verbindingen die de binding van Ach aan de receptor versterken en dit op een
selectieve wijze.

1. M1-receptor
 Cerebrale cortex, hippocampus, maag
 Hoge affiniteit voor pirenzepine, telenzepine (= antagonisten gebruikt bij ulcuspepticum)
 Rol bij leerproces, geheugen, locomotorische functies en gedragsfuncties
 Agonist: bij Alzheimer (anders geringe stimulatie M1 door degeneratie van basale cholinerge
neuronen in de voorhersenen)
 Antagonist: Ulcus, Ziekte van Parkinson, obstructieve luchtwegaandoeningen (COPD)



© All rights reserved Debaene Aurelie