1
Samenvatting Molecular Pharmacology
1 Introduction and key concept
1.1 Wat is farmacologie?
Farmacologie: Is de studie van GM en hun interacties met levende organismen.
Definities geneesmiddel:
• Brede definitie GM is een chemische stof/substantie met een bekende structuur
(synthetisch, natuurlijk, endogeen), anders dan een voedingsstof of een essentieel
voedingsingrediënt, die bij toediening aan een levend organisme een biologisch effect
produceert door een chemische of fysieke actie
• Medische definitie GM: een stof/substantie die wordt gebruikt bij de diagnose,
behandeling of preventie van ziekten of als onderdeel van medicatie
• Opmerking: GM is een chemisch preparaat met een of meer geneesmiddelen, dat kan
worden toegediend om een therapeutisch effect te produceren
• Term geneesmiddel komt van het Nederlandse ‘droog’ (droog) – etiketten op de vaten met
planten en gedroogde soorten die uit India werden geïmporteerd en waaruit
geneesmiddelen werden gewonnen
• Geschiedenis:
o Farmacologie kwam op tussen 1800 – 1900
o Dokters wilde een betere outcomes voor patiënten
o Oude therapieën waren gebaseerd op magische potions en extracten van herbale
oorsprong (planten); eekhoornvloeistoffen, urine enz. → niet betrouwbaar
o Ze wilde nagaan wat in het herbale extract een therapeutisch effect veroorzaakt (is
ook mogelijk door vooruitgang in de synthetische biologie)
Farmacologie:
• Is een multidisciplinaire effort: Er bestaan verschillende discipline in de farmacologie →
ingedeeld in plaats waar GM effect heeft op het lichaam
• Farmacologie bestaat uit combinatie van
o Moleculaire farmacologie: interactie van GM op moleculair niveau
o Systemische farmacologie: verder ingedeeld in verschillende subdisiplines
o Chemotherapie
o Farmacokinetica/GM metabolisme
o Biochemische farmacologie
GM: geneesmiddel; TF: transcriptiefactor; GPCR: G-protein Coupled Receptor
,2
1.2 Moleculaire farmacologie
Moleculaire farmacologie
• Is een tak die de algemene mechanismen analyseert die verantwoordelijk zijn voor de
werking van geneesmiddelen in het lichaam, op moleculair en cellulair niveau.
o Grotendeels onderzoek op bioreceptoren
• Farmacologie bestaat uit 2 niveau/levels/subdisipline
o = Farmacodynamiek: wat het GM met het lichaam doet → perspectief drugs)
o ≠ Farmacokinetiek: wat het lichaam met het GM doet (absorptie, distributie,
metabolisme en eliminatie van het geneesmiddel) → perspectief lichaam
Basisconcept: GM -> Doel -> Signaal -> Fysiologische reactie
• GM bindt aan een receptor (meestal membraan-bound protein) → effect in de cel
2 delen:
• Interactie GM en receptor + welke methode bestaan + kwantificatie (lectuur 1 – 6)
• Receptor types (target types): verschillende receptoren bespreken (lectuur 7-11)
1.3 Doelwitten van GM (receptoren): doel
Doelwitten van GM (receptoren) = receptoren
• Doel: specificeren van een respons → om het signaal op te vangen
• Receptoren zorgen voor de niet-uniforme distributie van GM in het organisme mogelijk
(om de kans op het tegenkomen van de doelmoleculen te maximaliseren)
• Paul Ehrlich: introduceerde het concept van receptor: corpora non agunt nisi fixata (stoffen
werken niet als ze niet gebonden zijn)
o Dus: farmacologie → discipline op het begrijpen van deze "bindingsplaatsen"
• Opmerking: niet alle medicijnen interageren of binden met een receptor
o H2O2: is een antioxidant
o Bicarbonaat voor maagreflux: gebaseerd op zuur/base-
eigenschappen
Receptoren:
• Een receptor is het doelmolecuul waarmee een GM moet interacteren
om zijn reactie op te wekken (brede definitie)
• Waarom hebben we receptoren nodig?
o Omdat ons lichaam bestaan uit signaling pathways?
▪ Afh van de receptor word er iets anders geactiveerd
▪ Bepaalde receptoren zijn verbonden aan een specifieke
werking
• Soorten receptoren/target
o DNA (antimicrobials, carcinogenic agents)
o Ca2+ salts in de bone matrix (biphosphonates gebruikt om
osteoporese te behandelen → breekt calcium
o Vast majority: proteins
▪ Receptors
▪ Ion channels
▪ Enzymes
• GM inhibeert enzyme
KD: equilibrium dissociatieconstante kd: dissociatieconstante; LBD: Ligand Binding Domain
, 3
• Bv. GM voor chemotherapie, CYP-enzymen
▪ Transporters (carrier proteins): zelfde concept als ion channels
• Zijn voor proteïnen dat niet lipofiel zijn → kunnen niet door het
membraan diffunderen
▪ AL
▪ Structural proteins (tubulin): colchicine
Definitie receptor:
• Een receptor is het doelmolecuul waarmee een GM moet interageren om zijn reactie te
activeren → brede definitie
• Een receptor is een (eiwit)molecuul dat chemische signalen van buiten een cel ontvangt.
o Wanneer chemische signalen zich aan een receptor binden → vorming van een
vorm van cellulaire/weefselreactie (biochemische definitie)
o Fysiologische functie van deze receptor: is regulerend → wanneer het endogene
doelen (hormonen, groeifactoren, enz.) bindt
• Biochemische definitie:
o Een receptor is een eiwitmolecuul dat zorgt voor het herkennen van endogene
chemische signalen en erop te reageren
o Gevolg: vorm van cellulaire/weefselreactie (biochemische/farmacologische)
definitie)
o Fysiologische functie van deze receptor: is regulerend → wanneer het endogene
doelen (hormonen, groeifactoren, enz.) bindt
• Definitie in een celbiologie/immunologie context:
o Zijn verschillende celoppervlakmoleculen (zoals T-celreceptoren, integrinen, Toll-
receptoren) die betrokken zijn bij de cel-tot-cel interacties die belangrijk zijn in
immunologie, celgroei, migratie en differentiatie, waarvan sommige ook
voorkomen bij GM-doelen.
o Deze receptoren zijn verschillende van conventionele farmacologische receptoren
omdat ze reageren op eiwitten die aan celoppervlakken of extracellulaire
structuren zijn gehecht (in plaats van op oplosbare mediatoren)
• Dus:
o Altijd regulatie (proteïne met een regulerende functie in een normale fysiologie)
o Blijft een receptor, zelf buiten de context van farmacologie → Meestal chemische
mediatoren
Receptoren: farmacologische vs. celbiologische uitleg
• Farmacologische definitie: Chemische mediator bindt op
receptor (target) en veroorzaakt effect in cel
• Celbiologische definitie: Moleculen bindt op receptor en
activeert bepaald proces
• Soorten chemische mediators/Liganden
o Hormonen (bv. insulin, adrenaline, steroids such as oestrogen)
o Neurotransmitters (bv. acetylcholine, dopamine)
o Growth factors (bv. peptides or steroids): voor proliferatie
o Inflammatory mediators (e.g. eicossanoids such as PGE)
o NO
o Ionen: Ca2+: singaling molecules
o Fotons: binden aan fotogenische receptor
GM: geneesmiddel; TF: transcriptiefactor; GPCR: G-protein Coupled Receptor
, 4
o Alle chemische mediatoren zijn oplosbare moleculen die kunnen worden gezien als
moleculen die informatie bevatten
1.4 Receptortypen
Receptortype:
• Gebaseerd op:
o Snelheid/responstijd: snel vs. langzame werking
o Mechanisme (of andere parameter mogelijk):
▪ Membraan-gebonden receptoren:
• Ligand gated ion channel (ionotropic) receptors
o Ligand (ion of NT) bind aan receptor dat verbonden is aan
channel → channel gaat open → ion gaat erdoor → cellulair
effect
o Kan bepaald effect veroorzaken doordat ion of NT
binnenkomt
o Effect ontstaat X-aantal milliseconden later (directe werking)
o Voorbeeld: nicotine en ACh receptor
• G-protein couple receptors (GPCR): metabotropic receptors
o Receptor is verbonden aan een G-protein met GTPase
▪ Wordt geactiveerd bij binding
▪ GTPase is verbonden aan andere enzyme (second
messengers) → Veroorzaakt verschillende effecten
afh van second messenger → cascade effect
o Effect ontstaat X-aantal seconden later
o Voorbeeld: Muscarine en Ach receptor
• Kinase linked receptors
o Moleculen bindt op receptor → Activatie zorgt voor
fosforylatiecascade → gen transcriptie + eiwit synthese →
effect
o Effect ontstaat X-aantal uur later
o Voorbeeld: cytokine receptor
▪ Intracellulaire receptoren:
• Nucleaire receptoren
o Binding van ligand zorgt voor translocatie in nucleus → gen
transcriptie + eiwit synthese → effect
• Effect ontstaat X-aantal uur later
• Voorbeeld: Oestrogeen receptor
o Structuur:
▪ Ligand gate ion channel (ion trofic receptors)
• Hebben altijd een transmembraan gedeelte (lipofiel)
• Channel gedeelte: 4 tranmembraan domein dat een hydrofiele
channel vormen
▪ G-protein couple receptors (GPCR): metabotropic receptors
• Hebben 7 transmembraan domeinen
• Altijd een G-protein eraan verbonden dat word geactiveerd door
binding van ligand aan bindingsdomein
▪ Kinase bounded receptors
KD: equilibrium dissociatieconstante kd: dissociatieconstante; LBD: Ligand Binding Domain
Samenvatting Molecular Pharmacology
1 Introduction and key concept
1.1 Wat is farmacologie?
Farmacologie: Is de studie van GM en hun interacties met levende organismen.
Definities geneesmiddel:
• Brede definitie GM is een chemische stof/substantie met een bekende structuur
(synthetisch, natuurlijk, endogeen), anders dan een voedingsstof of een essentieel
voedingsingrediënt, die bij toediening aan een levend organisme een biologisch effect
produceert door een chemische of fysieke actie
• Medische definitie GM: een stof/substantie die wordt gebruikt bij de diagnose,
behandeling of preventie van ziekten of als onderdeel van medicatie
• Opmerking: GM is een chemisch preparaat met een of meer geneesmiddelen, dat kan
worden toegediend om een therapeutisch effect te produceren
• Term geneesmiddel komt van het Nederlandse ‘droog’ (droog) – etiketten op de vaten met
planten en gedroogde soorten die uit India werden geïmporteerd en waaruit
geneesmiddelen werden gewonnen
• Geschiedenis:
o Farmacologie kwam op tussen 1800 – 1900
o Dokters wilde een betere outcomes voor patiënten
o Oude therapieën waren gebaseerd op magische potions en extracten van herbale
oorsprong (planten); eekhoornvloeistoffen, urine enz. → niet betrouwbaar
o Ze wilde nagaan wat in het herbale extract een therapeutisch effect veroorzaakt (is
ook mogelijk door vooruitgang in de synthetische biologie)
Farmacologie:
• Is een multidisciplinaire effort: Er bestaan verschillende discipline in de farmacologie →
ingedeeld in plaats waar GM effect heeft op het lichaam
• Farmacologie bestaat uit combinatie van
o Moleculaire farmacologie: interactie van GM op moleculair niveau
o Systemische farmacologie: verder ingedeeld in verschillende subdisiplines
o Chemotherapie
o Farmacokinetica/GM metabolisme
o Biochemische farmacologie
GM: geneesmiddel; TF: transcriptiefactor; GPCR: G-protein Coupled Receptor
,2
1.2 Moleculaire farmacologie
Moleculaire farmacologie
• Is een tak die de algemene mechanismen analyseert die verantwoordelijk zijn voor de
werking van geneesmiddelen in het lichaam, op moleculair en cellulair niveau.
o Grotendeels onderzoek op bioreceptoren
• Farmacologie bestaat uit 2 niveau/levels/subdisipline
o = Farmacodynamiek: wat het GM met het lichaam doet → perspectief drugs)
o ≠ Farmacokinetiek: wat het lichaam met het GM doet (absorptie, distributie,
metabolisme en eliminatie van het geneesmiddel) → perspectief lichaam
Basisconcept: GM -> Doel -> Signaal -> Fysiologische reactie
• GM bindt aan een receptor (meestal membraan-bound protein) → effect in de cel
2 delen:
• Interactie GM en receptor + welke methode bestaan + kwantificatie (lectuur 1 – 6)
• Receptor types (target types): verschillende receptoren bespreken (lectuur 7-11)
1.3 Doelwitten van GM (receptoren): doel
Doelwitten van GM (receptoren) = receptoren
• Doel: specificeren van een respons → om het signaal op te vangen
• Receptoren zorgen voor de niet-uniforme distributie van GM in het organisme mogelijk
(om de kans op het tegenkomen van de doelmoleculen te maximaliseren)
• Paul Ehrlich: introduceerde het concept van receptor: corpora non agunt nisi fixata (stoffen
werken niet als ze niet gebonden zijn)
o Dus: farmacologie → discipline op het begrijpen van deze "bindingsplaatsen"
• Opmerking: niet alle medicijnen interageren of binden met een receptor
o H2O2: is een antioxidant
o Bicarbonaat voor maagreflux: gebaseerd op zuur/base-
eigenschappen
Receptoren:
• Een receptor is het doelmolecuul waarmee een GM moet interacteren
om zijn reactie op te wekken (brede definitie)
• Waarom hebben we receptoren nodig?
o Omdat ons lichaam bestaan uit signaling pathways?
▪ Afh van de receptor word er iets anders geactiveerd
▪ Bepaalde receptoren zijn verbonden aan een specifieke
werking
• Soorten receptoren/target
o DNA (antimicrobials, carcinogenic agents)
o Ca2+ salts in de bone matrix (biphosphonates gebruikt om
osteoporese te behandelen → breekt calcium
o Vast majority: proteins
▪ Receptors
▪ Ion channels
▪ Enzymes
• GM inhibeert enzyme
KD: equilibrium dissociatieconstante kd: dissociatieconstante; LBD: Ligand Binding Domain
, 3
• Bv. GM voor chemotherapie, CYP-enzymen
▪ Transporters (carrier proteins): zelfde concept als ion channels
• Zijn voor proteïnen dat niet lipofiel zijn → kunnen niet door het
membraan diffunderen
▪ AL
▪ Structural proteins (tubulin): colchicine
Definitie receptor:
• Een receptor is het doelmolecuul waarmee een GM moet interageren om zijn reactie te
activeren → brede definitie
• Een receptor is een (eiwit)molecuul dat chemische signalen van buiten een cel ontvangt.
o Wanneer chemische signalen zich aan een receptor binden → vorming van een
vorm van cellulaire/weefselreactie (biochemische definitie)
o Fysiologische functie van deze receptor: is regulerend → wanneer het endogene
doelen (hormonen, groeifactoren, enz.) bindt
• Biochemische definitie:
o Een receptor is een eiwitmolecuul dat zorgt voor het herkennen van endogene
chemische signalen en erop te reageren
o Gevolg: vorm van cellulaire/weefselreactie (biochemische/farmacologische)
definitie)
o Fysiologische functie van deze receptor: is regulerend → wanneer het endogene
doelen (hormonen, groeifactoren, enz.) bindt
• Definitie in een celbiologie/immunologie context:
o Zijn verschillende celoppervlakmoleculen (zoals T-celreceptoren, integrinen, Toll-
receptoren) die betrokken zijn bij de cel-tot-cel interacties die belangrijk zijn in
immunologie, celgroei, migratie en differentiatie, waarvan sommige ook
voorkomen bij GM-doelen.
o Deze receptoren zijn verschillende van conventionele farmacologische receptoren
omdat ze reageren op eiwitten die aan celoppervlakken of extracellulaire
structuren zijn gehecht (in plaats van op oplosbare mediatoren)
• Dus:
o Altijd regulatie (proteïne met een regulerende functie in een normale fysiologie)
o Blijft een receptor, zelf buiten de context van farmacologie → Meestal chemische
mediatoren
Receptoren: farmacologische vs. celbiologische uitleg
• Farmacologische definitie: Chemische mediator bindt op
receptor (target) en veroorzaakt effect in cel
• Celbiologische definitie: Moleculen bindt op receptor en
activeert bepaald proces
• Soorten chemische mediators/Liganden
o Hormonen (bv. insulin, adrenaline, steroids such as oestrogen)
o Neurotransmitters (bv. acetylcholine, dopamine)
o Growth factors (bv. peptides or steroids): voor proliferatie
o Inflammatory mediators (e.g. eicossanoids such as PGE)
o NO
o Ionen: Ca2+: singaling molecules
o Fotons: binden aan fotogenische receptor
GM: geneesmiddel; TF: transcriptiefactor; GPCR: G-protein Coupled Receptor
, 4
o Alle chemische mediatoren zijn oplosbare moleculen die kunnen worden gezien als
moleculen die informatie bevatten
1.4 Receptortypen
Receptortype:
• Gebaseerd op:
o Snelheid/responstijd: snel vs. langzame werking
o Mechanisme (of andere parameter mogelijk):
▪ Membraan-gebonden receptoren:
• Ligand gated ion channel (ionotropic) receptors
o Ligand (ion of NT) bind aan receptor dat verbonden is aan
channel → channel gaat open → ion gaat erdoor → cellulair
effect
o Kan bepaald effect veroorzaken doordat ion of NT
binnenkomt
o Effect ontstaat X-aantal milliseconden later (directe werking)
o Voorbeeld: nicotine en ACh receptor
• G-protein couple receptors (GPCR): metabotropic receptors
o Receptor is verbonden aan een G-protein met GTPase
▪ Wordt geactiveerd bij binding
▪ GTPase is verbonden aan andere enzyme (second
messengers) → Veroorzaakt verschillende effecten
afh van second messenger → cascade effect
o Effect ontstaat X-aantal seconden later
o Voorbeeld: Muscarine en Ach receptor
• Kinase linked receptors
o Moleculen bindt op receptor → Activatie zorgt voor
fosforylatiecascade → gen transcriptie + eiwit synthese →
effect
o Effect ontstaat X-aantal uur later
o Voorbeeld: cytokine receptor
▪ Intracellulaire receptoren:
• Nucleaire receptoren
o Binding van ligand zorgt voor translocatie in nucleus → gen
transcriptie + eiwit synthese → effect
• Effect ontstaat X-aantal uur later
• Voorbeeld: Oestrogeen receptor
o Structuur:
▪ Ligand gate ion channel (ion trofic receptors)
• Hebben altijd een transmembraan gedeelte (lipofiel)
• Channel gedeelte: 4 tranmembraan domein dat een hydrofiele
channel vormen
▪ G-protein couple receptors (GPCR): metabotropic receptors
• Hebben 7 transmembraan domeinen
• Altijd een G-protein eraan verbonden dat word geactiveerd door
binding van ligand aan bindingsdomein
▪ Kinase bounded receptors
KD: equilibrium dissociatieconstante kd: dissociatieconstante; LBD: Ligand Binding Domain
