FARMACOLOGIE
FARMACOKINETIEK
Klinische farmacologie: PK en PD
- PK = kinetiek “what the body does to the drug”: conc/tijd
- PD = dynamiek à gaat over de effecten “what the drug does to the body”: conc/effect
PK-DETERMINANTEN: ADME
- Absorptie
- Distributie
- Metabolisme
- Excretie/eliminatie (via nieren à nierproblemen vaak lagere dosering)
- Metabolisme + excretie = klaring
“Effect van het GM in functie van de tijd”
Vrije stof = vrije concentratie van een specifiek GM
GM kan in bloedbaan gekoppeld zijn of brij beschikbaar
- Vrij beschikbaar: makkelijker verspreiden naar weefsels
- Concentratie bepaald door dosis en hoe goed het w opgenomen
- In welke mate wordt het verwerkt en geëxcreteerd
ORALE TOEDIENING à KOST TIJD VOOR HET OPGENOMEN W
- Referenties: nuchter (niets eten, want kan invloed hebben op opname), water (240 ml)
•vrijstellen en oplossen GM
•Desintegratie pil -> dissolutie (waterig milieu, pH 1-2)
Maag •Alkalisch => zorgt dat maag gaat samentrekken => snellere opname
•Absorptie en eliminatie
•F = D x fb x abs x fpe
•Hoe hoger de biologische beschikbaar heid, hoe meer ervan gaat verschijnen in de bloedbaan
Dundarm
•Route van toediening kan bepalen hoeveel je van een GM gaat opnemen
•Metabolisme (first pass)
•afbraak GM -> meer wateroplosbaar maken -> makkelijkere excretie via nieren = biotransformatie
Lever •biotransformatie vooral door lever, ook op andere plaatsen
•Nieren: via nefron uitscheiden
•bloed: 1-1,5 L/min -> plasma: 700 ml/min -> glomerulair filtraat: 120ml/min
•urine: 1-2 L/dag
Systeemcirculatie •GFR bepaald door leeftijd, gewicht of oppervlakte
,DESINTEGRATIE
Bruistablet vs. Tablet
- AUC even groot, maar andere kinetiek
- Bruistablet sneller (is al opgelost = pre-absorptie)
- Opletten met bruistablet bij patiënten die cardiaal belast zijn:
o Obv natriumcarbonaat = zout à nog meer belasten
ABSORPTIE + FIRST PASS: F = D X FB X ABS X FPE
- F = biologische beschikbaarheid = de mate waarin het GM onveranderd de bloedbaan bereikt
- D = dosis
- Fb = farmaceutische beschikbaarheid = het resultaat van de farmaceutische fase = de mate waarin het GM
uiteenvalt en oplost in de maag
- Abs = mate van absorptie door de darmwand (vetoplosbare GM diffunderen makkelijker)
- Fpe = first-pass effect in de darmwand of lever door enzymen
Transcellulair transport Paracellulair transport
- Passieve diffusie - Filtratie doorheen poriën
- Transporteiwitten
- Pinocytose
Passieve diffusie: meest voorkomend
J = D . P . (A/d) . (Co-Ci) J = transportsnelheid of flux (J)
D = diffusieconstante
A = oppervlakte
d = dikte celmebraan
P = partitie coefficient
Hogere conc sneller opgenomen dan lage conc
,TRANSPORTEIWITTEN
- Effluxtransporters: bepaald GM wordt moeilijk opgenomen =>
bescherming tegen toxische stoffen
- Influxtransporter: transport faciliteren
- Wet van Michaelis-Menten: stijgen tot saturatie
ELIMINATIE
- Maagdarmstelsel kan ook instaan voor het afbreken van eens stukje van het GM
- Actieve secretie: P-glycoproteïne
o Bepaalde voedingsstoffen kunnen deze activiteit remmen: pompelmoes gaat PGP remmen à grotere
opname
o Opname en AUC worden veel groter
- Lumineel metabolisme (CYP3A4): laat 30% naar lever gaan
- Van 1g wordt 300mg opgenomen in de bloedbaan (30%)
o 30% gaat via vena porta naar lever
o 70% blijft in maagdarmstelsel of w uitgespuugd door effluxtransporters/enzyme
Interactie door complexvorming:
- Ca2+
o Zorgt dat GM niet goed oplost à wordt dan ook niet goed opgenomen, lagere AUC
- Ijzer
o GM in combinatie met ijzer: geen goede opname
o Interacties met bepaalde supplementen die niet als medicatie worden gezien
INTRA-MUSCULAIRE INJECTIE
- adrenaline à snellere en hogere piekconcentratie en sneller uitgewerkt
- Hogere kans op toxiciteit
+ adrenaline à blijft langer lokaal door vasoconstrictie
- Langer werken, absorptie vertraagd
! patiënt wordt mottig na inspuiting: ernstige allergie of vagale reactie
DISTRIBUTIE VOLUME
= theoretisch concept (0,1 -1000L)
= het verdelingsvolume (VD) = term om de verdeling van een GM in het lichaam na inname te kwantificeren
- Mede bepaald door (patho)fysiologische aspecten
- Relevantie?
o Hoeveel GM geven om snel therapeutisch effect te zien?
o In welke mate verlaat het GM de bloedbaan om in andere weefsels actief te zijn?
!"!#$% '"%(%%$'%)* )+ '%! $),'##- (/)
𝑉= 1$#2-# *345 ,"+,%+!3#!)% (6)
à hoog distributievolume: GM gaat makkelijk naar de weefsels
BLOED-HERSEN BARRIÈRE
GM in hersenen à gaan het terug spuwen (handig, behalve als het daar moet zijn)
Hersenen proberen zich ‘proper’ te houden door exogene stoffen te elimineren
, ð GM meer vetoplosbaar maken, want dan veel sneller in hersenen
PLACENTA BARRIÈRE
- Beschermt foetus tegen schadelijke stoffen die moeder zou innemen
- Voeding foetus
- Barrièrefunctie belangrijk bij distributie
PLASMA-EIWIT BINDING
Als GM in bloedbaan gebonden is, blijft het in de bloedbaan (gaat niet makkelijk diffunderen naar weefsels)
- VD veel lager indien veel gebonden GM
- Albumine
DDI = drug-drug interacties!
- Coumarines gaan heel hoog albumine binden (wanneer aan eiwit gebonden, werken ze niet) => patiënt nog
steeds pijn
- Ibuprofen geven: ook fel gebonden aan albumine
o Gaat ook proberen binden (terwijl coumarine al gebonden is)
o Competitieve binding = 2 GM die zich binden aan zelfde albumine => gaat niet!
o Aantal coumarines zullen vrijkomen en kunnen wel werken à antistolling neemt toe en patiënt gaat
misschien bloedingen hebben
Distributie naar weefsels kan ook hoog zijn, doordat patiënt niet vee albumine in de bloedbaan heeft
è locale anesthesie
è acute fase eiwit (⍺1-glycoproteïne ook bindingseiwit, verhoogd bij acute ontsteking)
(3)7% 83#,!)%
Relevantie? (3)7% ,"+,%+!3#!)%
DIEPE COMPARTIMENTEN
= Organen die niet veel doorbloed worden
Als GM er terecht komt, zal het er ook blijven zitten (kan niet meer vrijgezet worden)
Vb. tetracyclines, ketoconazol
METABOLISME
BIOTRANSFORMATIE EN EXCRETIE
= ombouwen GM (meer wateroplosbaar) à makkelijkere excretie via de nieren (ook klein beetje via galwegen)
Lever: fabriek, maar ook op andere plaatsen gebeurt biotransformatie
Fase 1 metabole processen: niet-synthetisch Fase 2 metabole processen: synthetisch
afbreken, kleiner maken en wateroplosbaar iets aanhangen (groter maken), waardoor meer
wateroplosbaar
Cytochromen (CYP3A4 meest voorkomende)
ST = sulfatering
Cytochromen kunnen ook GM afbreken tot actieve metabolieten! (hiervoor is GM inactief)
FARMACOKINETIEK
Klinische farmacologie: PK en PD
- PK = kinetiek “what the body does to the drug”: conc/tijd
- PD = dynamiek à gaat over de effecten “what the drug does to the body”: conc/effect
PK-DETERMINANTEN: ADME
- Absorptie
- Distributie
- Metabolisme
- Excretie/eliminatie (via nieren à nierproblemen vaak lagere dosering)
- Metabolisme + excretie = klaring
“Effect van het GM in functie van de tijd”
Vrije stof = vrije concentratie van een specifiek GM
GM kan in bloedbaan gekoppeld zijn of brij beschikbaar
- Vrij beschikbaar: makkelijker verspreiden naar weefsels
- Concentratie bepaald door dosis en hoe goed het w opgenomen
- In welke mate wordt het verwerkt en geëxcreteerd
ORALE TOEDIENING à KOST TIJD VOOR HET OPGENOMEN W
- Referenties: nuchter (niets eten, want kan invloed hebben op opname), water (240 ml)
•vrijstellen en oplossen GM
•Desintegratie pil -> dissolutie (waterig milieu, pH 1-2)
Maag •Alkalisch => zorgt dat maag gaat samentrekken => snellere opname
•Absorptie en eliminatie
•F = D x fb x abs x fpe
•Hoe hoger de biologische beschikbaar heid, hoe meer ervan gaat verschijnen in de bloedbaan
Dundarm
•Route van toediening kan bepalen hoeveel je van een GM gaat opnemen
•Metabolisme (first pass)
•afbraak GM -> meer wateroplosbaar maken -> makkelijkere excretie via nieren = biotransformatie
Lever •biotransformatie vooral door lever, ook op andere plaatsen
•Nieren: via nefron uitscheiden
•bloed: 1-1,5 L/min -> plasma: 700 ml/min -> glomerulair filtraat: 120ml/min
•urine: 1-2 L/dag
Systeemcirculatie •GFR bepaald door leeftijd, gewicht of oppervlakte
,DESINTEGRATIE
Bruistablet vs. Tablet
- AUC even groot, maar andere kinetiek
- Bruistablet sneller (is al opgelost = pre-absorptie)
- Opletten met bruistablet bij patiënten die cardiaal belast zijn:
o Obv natriumcarbonaat = zout à nog meer belasten
ABSORPTIE + FIRST PASS: F = D X FB X ABS X FPE
- F = biologische beschikbaarheid = de mate waarin het GM onveranderd de bloedbaan bereikt
- D = dosis
- Fb = farmaceutische beschikbaarheid = het resultaat van de farmaceutische fase = de mate waarin het GM
uiteenvalt en oplost in de maag
- Abs = mate van absorptie door de darmwand (vetoplosbare GM diffunderen makkelijker)
- Fpe = first-pass effect in de darmwand of lever door enzymen
Transcellulair transport Paracellulair transport
- Passieve diffusie - Filtratie doorheen poriën
- Transporteiwitten
- Pinocytose
Passieve diffusie: meest voorkomend
J = D . P . (A/d) . (Co-Ci) J = transportsnelheid of flux (J)
D = diffusieconstante
A = oppervlakte
d = dikte celmebraan
P = partitie coefficient
Hogere conc sneller opgenomen dan lage conc
,TRANSPORTEIWITTEN
- Effluxtransporters: bepaald GM wordt moeilijk opgenomen =>
bescherming tegen toxische stoffen
- Influxtransporter: transport faciliteren
- Wet van Michaelis-Menten: stijgen tot saturatie
ELIMINATIE
- Maagdarmstelsel kan ook instaan voor het afbreken van eens stukje van het GM
- Actieve secretie: P-glycoproteïne
o Bepaalde voedingsstoffen kunnen deze activiteit remmen: pompelmoes gaat PGP remmen à grotere
opname
o Opname en AUC worden veel groter
- Lumineel metabolisme (CYP3A4): laat 30% naar lever gaan
- Van 1g wordt 300mg opgenomen in de bloedbaan (30%)
o 30% gaat via vena porta naar lever
o 70% blijft in maagdarmstelsel of w uitgespuugd door effluxtransporters/enzyme
Interactie door complexvorming:
- Ca2+
o Zorgt dat GM niet goed oplost à wordt dan ook niet goed opgenomen, lagere AUC
- Ijzer
o GM in combinatie met ijzer: geen goede opname
o Interacties met bepaalde supplementen die niet als medicatie worden gezien
INTRA-MUSCULAIRE INJECTIE
- adrenaline à snellere en hogere piekconcentratie en sneller uitgewerkt
- Hogere kans op toxiciteit
+ adrenaline à blijft langer lokaal door vasoconstrictie
- Langer werken, absorptie vertraagd
! patiënt wordt mottig na inspuiting: ernstige allergie of vagale reactie
DISTRIBUTIE VOLUME
= theoretisch concept (0,1 -1000L)
= het verdelingsvolume (VD) = term om de verdeling van een GM in het lichaam na inname te kwantificeren
- Mede bepaald door (patho)fysiologische aspecten
- Relevantie?
o Hoeveel GM geven om snel therapeutisch effect te zien?
o In welke mate verlaat het GM de bloedbaan om in andere weefsels actief te zijn?
!"!#$% '"%(%%$'%)* )+ '%! $),'##- (/)
𝑉= 1$#2-# *345 ,"+,%+!3#!)% (6)
à hoog distributievolume: GM gaat makkelijk naar de weefsels
BLOED-HERSEN BARRIÈRE
GM in hersenen à gaan het terug spuwen (handig, behalve als het daar moet zijn)
Hersenen proberen zich ‘proper’ te houden door exogene stoffen te elimineren
, ð GM meer vetoplosbaar maken, want dan veel sneller in hersenen
PLACENTA BARRIÈRE
- Beschermt foetus tegen schadelijke stoffen die moeder zou innemen
- Voeding foetus
- Barrièrefunctie belangrijk bij distributie
PLASMA-EIWIT BINDING
Als GM in bloedbaan gebonden is, blijft het in de bloedbaan (gaat niet makkelijk diffunderen naar weefsels)
- VD veel lager indien veel gebonden GM
- Albumine
DDI = drug-drug interacties!
- Coumarines gaan heel hoog albumine binden (wanneer aan eiwit gebonden, werken ze niet) => patiënt nog
steeds pijn
- Ibuprofen geven: ook fel gebonden aan albumine
o Gaat ook proberen binden (terwijl coumarine al gebonden is)
o Competitieve binding = 2 GM die zich binden aan zelfde albumine => gaat niet!
o Aantal coumarines zullen vrijkomen en kunnen wel werken à antistolling neemt toe en patiënt gaat
misschien bloedingen hebben
Distributie naar weefsels kan ook hoog zijn, doordat patiënt niet vee albumine in de bloedbaan heeft
è locale anesthesie
è acute fase eiwit (⍺1-glycoproteïne ook bindingseiwit, verhoogd bij acute ontsteking)
(3)7% 83#,!)%
Relevantie? (3)7% ,"+,%+!3#!)%
DIEPE COMPARTIMENTEN
= Organen die niet veel doorbloed worden
Als GM er terecht komt, zal het er ook blijven zitten (kan niet meer vrijgezet worden)
Vb. tetracyclines, ketoconazol
METABOLISME
BIOTRANSFORMATIE EN EXCRETIE
= ombouwen GM (meer wateroplosbaar) à makkelijkere excretie via de nieren (ook klein beetje via galwegen)
Lever: fabriek, maar ook op andere plaatsen gebeurt biotransformatie
Fase 1 metabole processen: niet-synthetisch Fase 2 metabole processen: synthetisch
afbreken, kleiner maken en wateroplosbaar iets aanhangen (groter maken), waardoor meer
wateroplosbaar
Cytochromen (CYP3A4 meest voorkomende)
ST = sulfatering
Cytochromen kunnen ook GM afbreken tot actieve metabolieten! (hiervoor is GM inactief)
