Farmacologie 1
De Hoon
AFKORTINGEN
© GENEESMIDDEL: GNM = D
INLEIDING & TERMINOLOGIE
© Farmacologie = leer der geneesmiddelen à wetensch die wisselwerking onderzoekt tss levende organismen &
scheikundige stoffen
o Klinische farmacologie: bij de mens
© Farmacotherapie = oordeelkundig gebruik van geneesmiddelen in
dagelijkse praktijk voor preventie, behandeling of diagnosestelling
© Toxicologie = leer van vergiften of ongewenste effecten van
geneesmiddelen
© Farmacie = kennis van geneesmiddelen, farmacotherapie & bereiding van geneesmiddelen
© Farmacokinetiek = wat het lichaam doet met het geneesmiddel
© Farmacodynamiek = wat het geneesmiddel doet met het lichaam
Effect van GNM ifv logaritme van conc
1. ABSORPTIE: TRANSPORT VAN FARMACA OVER BIOLOGISCHE MEMBRANEN
© In cursus wordt uitgegaan van orale inname in tablet vorm onder nuchtere omstandigheden
© In dit hoofdstuk: van inname tot absorptie geneesmiddel
© Absorptiefase ontbreekt bij intraveneuze toediening geneesmiddelen
© Passage van farmaca over barrières na orale inname ook van toepassing bij andere extra-vasculaire
toedieningsvormen (inhalatie, subcutane injectie, …) à want transepitheliaaltransport noodzakelijk om vasculaire
compartiment te bereiken à systemische effecten
Inname via mond à slokdarm à maag
1. Farmaceutische fase
o Vrijstelling geneesmiddel in maag voor beschikbaarheid voor absorptie
§ Uitzondering: GNM met vertraagde vrijstelling of maagapresistente tabletten
o = desintegratie + dissolutie
§ Desintegratie = normale tablet gaat in maag verbrokkelen
§ Dissolutie = farmacon gaat in oplossing in waterige milieu van maag à actieve stof beschikbaar voor
opname
1
, • Maag = waterig & zuur milieu (pH 1-2 in nuchtere toestand)
o Lage pH door parietaal cel: produceert zuur mbv protonenpomp à pompt protonen
in maag (met gebruik ATP) & K intracellulair à H-K-ATPase
o Duur: 1 uur
o Fase = vlotter als GNM met voldoende water wordt ingenomen
o Bruistablet? Farmaceutische fase in glas ipv in patiënt à snellere absorptie à snellere werking GNM
2. 2 soorten transport
o Longitudinaal gastro-intestinaal transport door beweging spijsbrij (prox à dist)
o Axiaal transport door diffusie
3. Proximale dundarm (duodenum & jejunum): eigenlijke absorptie in bloedbaan
o Maag = doorgeefluik om GNM door te geven aan dundarm à heeft invloed op opnamesnelheid & dus op
snelheid werking GNM
Fout: kauwen op pilletje
o Actieve stof kan te vroeg vrijkomen à ongewenste effecten op patiënt
o Weinig stabiele molecule komt al vrij à wordt vroeger afgebroken à heeft weinig effect gehad
1.1 Mechanismen bij de opname van stoffen over biologische membranen
© Farmaceutische fase à GNM in oplossing naar dunne darm à opname in circulatie door transport over mucosa
dunne darm
o Enterocyt dundarm
§ Binnenkant: mucosa
§ Buitenkant: brushborder
1.1.1 Paracellulair transport
© Transport stoffen door poriën tussen cellen (= in casu enterocyten)
© Beperkte bijdrage aan opname GNM
© Kleine, goed wateroplosbare farmaca
1.1.2 Transcellulair transport
© Transport stoffen doorheen celmembraan
© Belangrijkste bijdrage aan opname GNM
a. Passieve diffusie
© Drijvende kracht = concentratiegradiënt van hoog naar laag
© Snelheid bepaalt door Co – Ci
© Hindernis: lipidendubbellaag à paracetamol moet door vetrijk milieu
© Transportsnelheid = flux (J) (= aantal deeltjes dat per tijdseenheid over membr verplaatst) door diffusie
à beschreven door diffusiewet van Fick
J=V = dS/dt = D . (A/d) . P . (Co – Ci)
= K . ΔC
K = D . P . (A/d)
Met:
• D = diffusieconstante
o Grote D : kleine molecules
o Kleine D : grote molecules
• A = oppervlakte
• d = dikte celmembraan
2
, • P = partitiecoëfficiënt
o Verdeling van stof bij pH 7,4 in mengsel van 1-octanol/water
o P = 1 : stof verdeelt zich in gelijke mate over waterige & lipfiele fase
o P < 1 : wateroplosbaar
§ Kleine P : geneesmiddel beter in water dan vet à snelheid omlaag
o P > 1 : vetoplosbaar
§ P te groot : geneesmiddel blijft in lipidendubbellaag zitten à accumulatie in
celmembraan à toxisch
P = [D]vet / [D]water
à lineair verband tss diffusiesnelheid & concentratiegradiënt
© Absorptie sneller als:
o Molecule klein (MW < 500 Da) à grote D
o A groot (bv dundarm)
o Stof lipofiel (log P>1)
§ Nadeel: kleinere wateroplosbaarheid à dissolutie wordt beperkende factor in waterig milieu
o Concentratiegradiënt groot tussen darmlumen & bloed
§ Concentratie darmlumen wordt bepaald door oplosbaarheid van geneesmiddel in intestinale vocht
© PROBLEEM
o Dissolutie GNM in waterig milieu maag beter als GNM hydrofiel is
o Absorptie door diffusie GNM in dundarm sneller als GNM lipofiel is
© pKa & omgevings-pH van GNM is ook belangrijk voor dissolutie & absorptie
o verhouding pKa & omgevings-pH is bepalend voor ionisatiegraad farmacon à mate waarin het in lipofiele &
hydrofiele vorm aanwezig is
§ lipofiele = niet-geïoniseerde vorm
§ hydrofiele = geïoniseerde vorm
o meeste farmaca: zwakke zuren of zwakke basen
o verschillen in pH aan 2 zijden membraan à verschillen in ionisatiegraad & oplosbaarheid aan beide zijden
© pH-partitietheorie : farmacon hoopt zich op aan zijde membr waar het vooral in geïoniseerde (meest
wateroplosbare) vorm aanwezig is
o Enkel ongeladen (niet-geïoniseerde) vorm kan door membr diffunderen à zwak zuur wordt in zure milieu
maag snel geabsorbeerd & zwakke base slecht geabsorbeerd
o Verdeling deeltjes beïnvlodt door pH van compartiment waarin ze terechtkomen
Voorbeeld 1 : zwak zuur bv acetylsalicylzuur à Henderson-Hasselbalch vergelijking:
pKa – pH = log [HA] / [A-]
Als de pH gelijk is aan pKa à dan is verhouding [HA] / [A-] = 1
• pH < pKa à [HA] neemt toe
o concentratie ongeladen, goed diffundeerbaar acetylsalicylzuur neemt toe
• na absorptie à acetylsalicylzuur komt in plasma terecht : pH 7,4 à [A-] > [HA]
o concentratie geladen, diffundeerbare acetilsalicylzuuur neemt toe à GNM gevangen in plasma
= ion trapping
Voorbeeld 2 :
Azolen (bv itraconazole, posaconazole) = antifungale GNM & zwakke basen
• lossen op in maagvocht als dit sterk zuur is (pH 1-2)
3
, • mucoviscidose of hematologische patiënten à worden vaak simultaan behandeld met
protonpompinhibitoren à doen zuurtegraad maag toenemen tot pH 5-6 à azolen lossen slechter op à
verminderde absorptie
o OPL: azolen innemen met zure drank (bv cola) à tijdelijke acifificatie maagvocht à in dunne
darm zijn azolen terug in niet-geïoniseerde vorm à betere absorptie
o Andere OPL: gastro-resistente tablet à desintegreert pas in duodenum
© Andere reden waarom GNM versch conc heeft aan beide zijden membr à affiniteit farmacon voor weefsel en/of
plasmaproteïnen
o Binding farmacon aan proteïnen à ophoping in bepaalde weefsels
b. Carrier-gemedieerd actief transport
© Gepolariseerd transport tegen concentratiegradiënt
© Vereist energie
© Voor hydrofiele stoffen die niet over celmembr geraken bv glucose, AZ, galzouten
o Sommige GNM gebruiken bestaande transporters om over membr te raken à bv L-DOPA (precursor dopamine)
à lijkt op fenil-alanine à gebruikt zijn transporters
© Dragereiwit = substraatspecifiek, verzadigbaar, onderhevig aan competitie
© Snelheid opname stoffen à Michaëlis-Menten kinetiek
𝑽𝒎𝒂𝒙 ∙ 𝑪
𝑽=
𝑲𝒎 + 𝑪
o Conc GNM heel klein à kleine C à V = (C/cte) * cte à lineair verloop tss snelheid & conc
o Conc GNM heel hoog à Km verwaarlozen à V naar Vmax : beperkte opname capaciteit & weinig #
transportmmolecules
o Geleidelijke overgang van lineair naar Vmax = saturatie
4
De Hoon
AFKORTINGEN
© GENEESMIDDEL: GNM = D
INLEIDING & TERMINOLOGIE
© Farmacologie = leer der geneesmiddelen à wetensch die wisselwerking onderzoekt tss levende organismen &
scheikundige stoffen
o Klinische farmacologie: bij de mens
© Farmacotherapie = oordeelkundig gebruik van geneesmiddelen in
dagelijkse praktijk voor preventie, behandeling of diagnosestelling
© Toxicologie = leer van vergiften of ongewenste effecten van
geneesmiddelen
© Farmacie = kennis van geneesmiddelen, farmacotherapie & bereiding van geneesmiddelen
© Farmacokinetiek = wat het lichaam doet met het geneesmiddel
© Farmacodynamiek = wat het geneesmiddel doet met het lichaam
Effect van GNM ifv logaritme van conc
1. ABSORPTIE: TRANSPORT VAN FARMACA OVER BIOLOGISCHE MEMBRANEN
© In cursus wordt uitgegaan van orale inname in tablet vorm onder nuchtere omstandigheden
© In dit hoofdstuk: van inname tot absorptie geneesmiddel
© Absorptiefase ontbreekt bij intraveneuze toediening geneesmiddelen
© Passage van farmaca over barrières na orale inname ook van toepassing bij andere extra-vasculaire
toedieningsvormen (inhalatie, subcutane injectie, …) à want transepitheliaaltransport noodzakelijk om vasculaire
compartiment te bereiken à systemische effecten
Inname via mond à slokdarm à maag
1. Farmaceutische fase
o Vrijstelling geneesmiddel in maag voor beschikbaarheid voor absorptie
§ Uitzondering: GNM met vertraagde vrijstelling of maagapresistente tabletten
o = desintegratie + dissolutie
§ Desintegratie = normale tablet gaat in maag verbrokkelen
§ Dissolutie = farmacon gaat in oplossing in waterige milieu van maag à actieve stof beschikbaar voor
opname
1
, • Maag = waterig & zuur milieu (pH 1-2 in nuchtere toestand)
o Lage pH door parietaal cel: produceert zuur mbv protonenpomp à pompt protonen
in maag (met gebruik ATP) & K intracellulair à H-K-ATPase
o Duur: 1 uur
o Fase = vlotter als GNM met voldoende water wordt ingenomen
o Bruistablet? Farmaceutische fase in glas ipv in patiënt à snellere absorptie à snellere werking GNM
2. 2 soorten transport
o Longitudinaal gastro-intestinaal transport door beweging spijsbrij (prox à dist)
o Axiaal transport door diffusie
3. Proximale dundarm (duodenum & jejunum): eigenlijke absorptie in bloedbaan
o Maag = doorgeefluik om GNM door te geven aan dundarm à heeft invloed op opnamesnelheid & dus op
snelheid werking GNM
Fout: kauwen op pilletje
o Actieve stof kan te vroeg vrijkomen à ongewenste effecten op patiënt
o Weinig stabiele molecule komt al vrij à wordt vroeger afgebroken à heeft weinig effect gehad
1.1 Mechanismen bij de opname van stoffen over biologische membranen
© Farmaceutische fase à GNM in oplossing naar dunne darm à opname in circulatie door transport over mucosa
dunne darm
o Enterocyt dundarm
§ Binnenkant: mucosa
§ Buitenkant: brushborder
1.1.1 Paracellulair transport
© Transport stoffen door poriën tussen cellen (= in casu enterocyten)
© Beperkte bijdrage aan opname GNM
© Kleine, goed wateroplosbare farmaca
1.1.2 Transcellulair transport
© Transport stoffen doorheen celmembraan
© Belangrijkste bijdrage aan opname GNM
a. Passieve diffusie
© Drijvende kracht = concentratiegradiënt van hoog naar laag
© Snelheid bepaalt door Co – Ci
© Hindernis: lipidendubbellaag à paracetamol moet door vetrijk milieu
© Transportsnelheid = flux (J) (= aantal deeltjes dat per tijdseenheid over membr verplaatst) door diffusie
à beschreven door diffusiewet van Fick
J=V = dS/dt = D . (A/d) . P . (Co – Ci)
= K . ΔC
K = D . P . (A/d)
Met:
• D = diffusieconstante
o Grote D : kleine molecules
o Kleine D : grote molecules
• A = oppervlakte
• d = dikte celmembraan
2
, • P = partitiecoëfficiënt
o Verdeling van stof bij pH 7,4 in mengsel van 1-octanol/water
o P = 1 : stof verdeelt zich in gelijke mate over waterige & lipfiele fase
o P < 1 : wateroplosbaar
§ Kleine P : geneesmiddel beter in water dan vet à snelheid omlaag
o P > 1 : vetoplosbaar
§ P te groot : geneesmiddel blijft in lipidendubbellaag zitten à accumulatie in
celmembraan à toxisch
P = [D]vet / [D]water
à lineair verband tss diffusiesnelheid & concentratiegradiënt
© Absorptie sneller als:
o Molecule klein (MW < 500 Da) à grote D
o A groot (bv dundarm)
o Stof lipofiel (log P>1)
§ Nadeel: kleinere wateroplosbaarheid à dissolutie wordt beperkende factor in waterig milieu
o Concentratiegradiënt groot tussen darmlumen & bloed
§ Concentratie darmlumen wordt bepaald door oplosbaarheid van geneesmiddel in intestinale vocht
© PROBLEEM
o Dissolutie GNM in waterig milieu maag beter als GNM hydrofiel is
o Absorptie door diffusie GNM in dundarm sneller als GNM lipofiel is
© pKa & omgevings-pH van GNM is ook belangrijk voor dissolutie & absorptie
o verhouding pKa & omgevings-pH is bepalend voor ionisatiegraad farmacon à mate waarin het in lipofiele &
hydrofiele vorm aanwezig is
§ lipofiele = niet-geïoniseerde vorm
§ hydrofiele = geïoniseerde vorm
o meeste farmaca: zwakke zuren of zwakke basen
o verschillen in pH aan 2 zijden membraan à verschillen in ionisatiegraad & oplosbaarheid aan beide zijden
© pH-partitietheorie : farmacon hoopt zich op aan zijde membr waar het vooral in geïoniseerde (meest
wateroplosbare) vorm aanwezig is
o Enkel ongeladen (niet-geïoniseerde) vorm kan door membr diffunderen à zwak zuur wordt in zure milieu
maag snel geabsorbeerd & zwakke base slecht geabsorbeerd
o Verdeling deeltjes beïnvlodt door pH van compartiment waarin ze terechtkomen
Voorbeeld 1 : zwak zuur bv acetylsalicylzuur à Henderson-Hasselbalch vergelijking:
pKa – pH = log [HA] / [A-]
Als de pH gelijk is aan pKa à dan is verhouding [HA] / [A-] = 1
• pH < pKa à [HA] neemt toe
o concentratie ongeladen, goed diffundeerbaar acetylsalicylzuur neemt toe
• na absorptie à acetylsalicylzuur komt in plasma terecht : pH 7,4 à [A-] > [HA]
o concentratie geladen, diffundeerbare acetilsalicylzuuur neemt toe à GNM gevangen in plasma
= ion trapping
Voorbeeld 2 :
Azolen (bv itraconazole, posaconazole) = antifungale GNM & zwakke basen
• lossen op in maagvocht als dit sterk zuur is (pH 1-2)
3
, • mucoviscidose of hematologische patiënten à worden vaak simultaan behandeld met
protonpompinhibitoren à doen zuurtegraad maag toenemen tot pH 5-6 à azolen lossen slechter op à
verminderde absorptie
o OPL: azolen innemen met zure drank (bv cola) à tijdelijke acifificatie maagvocht à in dunne
darm zijn azolen terug in niet-geïoniseerde vorm à betere absorptie
o Andere OPL: gastro-resistente tablet à desintegreert pas in duodenum
© Andere reden waarom GNM versch conc heeft aan beide zijden membr à affiniteit farmacon voor weefsel en/of
plasmaproteïnen
o Binding farmacon aan proteïnen à ophoping in bepaalde weefsels
b. Carrier-gemedieerd actief transport
© Gepolariseerd transport tegen concentratiegradiënt
© Vereist energie
© Voor hydrofiele stoffen die niet over celmembr geraken bv glucose, AZ, galzouten
o Sommige GNM gebruiken bestaande transporters om over membr te raken à bv L-DOPA (precursor dopamine)
à lijkt op fenil-alanine à gebruikt zijn transporters
© Dragereiwit = substraatspecifiek, verzadigbaar, onderhevig aan competitie
© Snelheid opname stoffen à Michaëlis-Menten kinetiek
𝑽𝒎𝒂𝒙 ∙ 𝑪
𝑽=
𝑲𝒎 + 𝑪
o Conc GNM heel klein à kleine C à V = (C/cte) * cte à lineair verloop tss snelheid & conc
o Conc GNM heel hoog à Km verwaarlozen à V naar Vmax : beperkte opname capaciteit & weinig #
transportmmolecules
o Geleidelijke overgang van lineair naar Vmax = saturatie
4
