68
Medische genetica
Inleiding en historiek
medische genetica wordt nu ook belangrijk binnen de geneeskunde
- zeldzame genetische aandoeningen verdienen aandacht
- veel ziekten hebben een genetische oorzaak
- kennis van genetica wordt belangrijker voor elke zorgverlener → groeiende kennis
- evolutie naar gepersonaliseerde geneeskunde
- op basis van genetisch profiel van een patiënt bepalen welk geneesmiddel
het meest geschikt is
medische genetica is een relatief jonge wetenschap
→ eind 19e eeuw
● Gregor Mendel is de voorvader van de genetica
○ bestudeerd monogenetische eigenschappen van erwten
○ op basis van observatie stelt hij de wetten van Mendel op
○ begrippen: dominant en recessief
● 1879: chromosomen in mitose
● 1900: Mendel’s ontdekking wordt bevestigd
● 1902: bradydactylie (korte vingers) ontdekt als overdraagbare eigenschap
● 1909: inborn error of metabolism → stofwisselingsziektes
● 1910: drosophila (fruitvliegjes) genen op chromosomen
● 1935: cytogenetische map van drosophila
● 1941: 1-gen-1-eiwit theorie
● 1944: DNA is de basis van de genetische informatie
● 1953: ontrafeling van de dubbele helix
○ Crick en Watson
○ publicatie van deze bevinding was 1 pagina lang
● 1956: mens heeft 46 chromosomen
○ door bestuderen van genoom in longcellen
○ eerst werd er gedacht dat mensen 48 chromosomen hadden
● 1959: eerste chromosomale afwijking bij de mens
○ er wordt aangetoond dat het syndroom van Down een genetische afwijking
als oorzaak heeft
● jaren ‘50 en ‘60: start van genetische centra
○ aanvankelijk alleen chromosoomonderzoek
● 1980: eerste DNA-analyse (sequencing) van het hemoglobinegen
● 1990: humaan genoom project
○ verschillende labo’s wereldwijd, academische wereld, industrie en
niet-commerciële organisaties werken samen
○ doel: ontrafeling van menselijk genoom in 15 jaar → maar 11 jaar geduurd
○ sequentiebepaling van 3 miljard nucleotiden
○ budget 3 miljard dollar
● nu: minder dan duizend euro en een paar dagen om je eigen DNA te sequencen
, 69
van de 20.000 genen in het menselijk genoom is van 5% gekend waar ze voor coderen
huidige uitdagingen in de medische genetica
- next generation sequencing → snel en efficiënt genoom sequencing
- interpretatie van niet-coderend deel van genoom
- single molecule genome sequencing → kleinere delen aflezen
- meer netwerking tussen onderzoekers en wetenschappers
Basisbegrippen uit de genetica
menselijk genoom
● nucleair genoom
○ 23 verschillende chromosomen met
20.000 genen
○ 3 miljard nucleotiden
○ diploïd
● mitochondriaal genoom
○ bevindt zich in de mitochondriën
○ veel kleiner
DNA
➔ 2 meter lang, maar wordt heel compact
opgerold in chromosomen om in de kern te
passen
➔ 2 polynucleotideketens in tegenovergestelde
richting vormen een dubbele helix
◆ parallel maar in een verschillende
richting
◆ basenparing: C + G en T + A
➔ vorming van nucleosomen = 8 histonen en ca.
200 baseparen
➔ chromatinevezels winden zich tot lussen
➔ bij maximale condensatie (bv. in metafase) is
DNA streng gereduceerd naar 1/10.000 van
zijn oorspronkelijke lengte
➔ belang van het georganiseerd opwinden is
omdat ze gelijk verdeeld moeten worden bij
de mitose
genen liggen op chromosomen → gen is een
segment van de dubbele helix
replicatie is belangrijk voor mitose
- transcriptie is het overschrijven DNA naar
mRNA (eiwitten kunnen niet in de kern
gemaakt worden)
- translatie is aflezen van mRNA voor het
aanmaken van eiwitten
, 70
genen coderen voor de opbouw van eiwitten
→ niet-coderende genen coderen voor RNA (maakt deel uit van ribosomen en
RNA-polymerase)
Hoofdstuk 1: Stamboom en overerving
diagnose bereiken
➔ anamnese
➔ nazicht van medische dossiers
➔ stamboom → familiale anamnese
➔ klinische evaluatie en onderzoek
➔ aanvullende investigaties
◆ genetisch zoals chromosoomonderzoek en DNA-onderzoek
◆ niet-genetisch onderzoek zoals bloedanalyse, radiologisch onderzoek, andere
medische disciplines, …
→ symbolen bij het
opmaken van een
stamboom
°geslacht kan bv. niet
gekend zijn prenataal
°proband is de persoon
die op consultatie komt
°belangrijk om te weten
dat gehuwden verwant
zijn want hebben grotere
risico’s op recessieve
aandoeningen (dragers)
generaties worden met een romeins cijfer aangeduid en individuen met een normaal cijfer
drie grote groepen genetische afwijkingen
- monogenetische aandoeningen
- chromosomale afwijkingen zoals het syndroom van Down
- multifactoriële aandoeningen (niet chromosomaal en niet genetisch) → combinatie
van omgeving en genen
Monogenetische aandoeningen
= genetische aandoening als gevolg van een defecte mutatie in 1 gen
● volgen de regels van de Mendeliaanse overerving
○ autosomaal dominant/recessief
○ X-gebonden dominant/recessief
○ Y-gebonden
, 71
mucoviscidose, sikkelcelanemie, ziekte van duchenne (spierziekte), ziekte van huntington,
bepaalde vormen van bortskanker, … → meer dan 6000 aandoeningen
van elk gen op een autosoom heeft een individu twee exemplaren
→ homologe genen noemen we allelen (liggen op homologe chromosomen)
→ verschillen in genen zitten in de DNA-sequentie
X-chromosoom
● man heeft 1 allel voor een gen op het X-chromosoom
○ hij is hemizygoot voor die genen
● vrouw heeft 2 allelen voor een gen op het X-chromosoom
○ in elke cel één van de twee chromosomen geïnactiveerd = Lyon hypothese
○ geïnactiveerde X is het Barr lichaampje
■ in interfase cellen
○ inactivatie vindt vroegtijdig plaats in de ontwikkeling en gebeurt at random
■ irreversibel naar dochtercellen toe
■ vaderlijk of moederlijk chromosoom 50/50 kans
○ vrouw is mozaïsch voor genen op het X-chromosoom
°aandoening is dominant als ziektebeeld tot uiting komt zodra één van beide allelen
afwijkend is → expressie bij heterozygoten van afwijkend allel
°aandoening is recessief wanneer ziektebeeld tot uiting komt enkel wanneer beide allelen
afwijkend zijn → expressie bij homozygoten van afwijkende allel
autosomaal dominante overerving
- 4 mogelijke combinaties bij 1 aangetaste ouder
- overerven van deze aandoeningen → verticale transmissie
- elk aangetast individu heeft 50% risico om bij elke zwangerschap de aandoening
door te geven naar kinderen
- zowel mannen als vrouwen zijn aangetast
autosomaal recessieve overerving
- 25% kans op aangetast kind wanneer beide ouders drager zijn
- beide ouders van een aangetast individu zijn drager van de aandoening
- horizontale transmissie in stambomen
- komen vaak over meerdere generaties voor bij familiehuwelijken → consanguiniteit
X-gebonden recessieve overerving
- bij mannen voldoende om 1 afwijkend allel te krijgen, bij vrouwen 2 nodig
- in de regel zijn enkel mannen aangetast
- alle dochters van een aangetaste man zijn draagster
- activatie en inactivatie van X-chromosomen bij vrouwen is onvoldoende om bij een
heterozygote voor een ziekte deze te veroorzaken → zijn gezond
- voor een moeder die draagster is, bestaat er voor elke zwangerschap 50% kans dat
een zoon aangedaan is
- nooit transmissie van vader op zoon!
- hemofilie A en B, ziekte van Duchenne, kleurenblindheid, …
Medische genetica
Inleiding en historiek
medische genetica wordt nu ook belangrijk binnen de geneeskunde
- zeldzame genetische aandoeningen verdienen aandacht
- veel ziekten hebben een genetische oorzaak
- kennis van genetica wordt belangrijker voor elke zorgverlener → groeiende kennis
- evolutie naar gepersonaliseerde geneeskunde
- op basis van genetisch profiel van een patiënt bepalen welk geneesmiddel
het meest geschikt is
medische genetica is een relatief jonge wetenschap
→ eind 19e eeuw
● Gregor Mendel is de voorvader van de genetica
○ bestudeerd monogenetische eigenschappen van erwten
○ op basis van observatie stelt hij de wetten van Mendel op
○ begrippen: dominant en recessief
● 1879: chromosomen in mitose
● 1900: Mendel’s ontdekking wordt bevestigd
● 1902: bradydactylie (korte vingers) ontdekt als overdraagbare eigenschap
● 1909: inborn error of metabolism → stofwisselingsziektes
● 1910: drosophila (fruitvliegjes) genen op chromosomen
● 1935: cytogenetische map van drosophila
● 1941: 1-gen-1-eiwit theorie
● 1944: DNA is de basis van de genetische informatie
● 1953: ontrafeling van de dubbele helix
○ Crick en Watson
○ publicatie van deze bevinding was 1 pagina lang
● 1956: mens heeft 46 chromosomen
○ door bestuderen van genoom in longcellen
○ eerst werd er gedacht dat mensen 48 chromosomen hadden
● 1959: eerste chromosomale afwijking bij de mens
○ er wordt aangetoond dat het syndroom van Down een genetische afwijking
als oorzaak heeft
● jaren ‘50 en ‘60: start van genetische centra
○ aanvankelijk alleen chromosoomonderzoek
● 1980: eerste DNA-analyse (sequencing) van het hemoglobinegen
● 1990: humaan genoom project
○ verschillende labo’s wereldwijd, academische wereld, industrie en
niet-commerciële organisaties werken samen
○ doel: ontrafeling van menselijk genoom in 15 jaar → maar 11 jaar geduurd
○ sequentiebepaling van 3 miljard nucleotiden
○ budget 3 miljard dollar
● nu: minder dan duizend euro en een paar dagen om je eigen DNA te sequencen
, 69
van de 20.000 genen in het menselijk genoom is van 5% gekend waar ze voor coderen
huidige uitdagingen in de medische genetica
- next generation sequencing → snel en efficiënt genoom sequencing
- interpretatie van niet-coderend deel van genoom
- single molecule genome sequencing → kleinere delen aflezen
- meer netwerking tussen onderzoekers en wetenschappers
Basisbegrippen uit de genetica
menselijk genoom
● nucleair genoom
○ 23 verschillende chromosomen met
20.000 genen
○ 3 miljard nucleotiden
○ diploïd
● mitochondriaal genoom
○ bevindt zich in de mitochondriën
○ veel kleiner
DNA
➔ 2 meter lang, maar wordt heel compact
opgerold in chromosomen om in de kern te
passen
➔ 2 polynucleotideketens in tegenovergestelde
richting vormen een dubbele helix
◆ parallel maar in een verschillende
richting
◆ basenparing: C + G en T + A
➔ vorming van nucleosomen = 8 histonen en ca.
200 baseparen
➔ chromatinevezels winden zich tot lussen
➔ bij maximale condensatie (bv. in metafase) is
DNA streng gereduceerd naar 1/10.000 van
zijn oorspronkelijke lengte
➔ belang van het georganiseerd opwinden is
omdat ze gelijk verdeeld moeten worden bij
de mitose
genen liggen op chromosomen → gen is een
segment van de dubbele helix
replicatie is belangrijk voor mitose
- transcriptie is het overschrijven DNA naar
mRNA (eiwitten kunnen niet in de kern
gemaakt worden)
- translatie is aflezen van mRNA voor het
aanmaken van eiwitten
, 70
genen coderen voor de opbouw van eiwitten
→ niet-coderende genen coderen voor RNA (maakt deel uit van ribosomen en
RNA-polymerase)
Hoofdstuk 1: Stamboom en overerving
diagnose bereiken
➔ anamnese
➔ nazicht van medische dossiers
➔ stamboom → familiale anamnese
➔ klinische evaluatie en onderzoek
➔ aanvullende investigaties
◆ genetisch zoals chromosoomonderzoek en DNA-onderzoek
◆ niet-genetisch onderzoek zoals bloedanalyse, radiologisch onderzoek, andere
medische disciplines, …
→ symbolen bij het
opmaken van een
stamboom
°geslacht kan bv. niet
gekend zijn prenataal
°proband is de persoon
die op consultatie komt
°belangrijk om te weten
dat gehuwden verwant
zijn want hebben grotere
risico’s op recessieve
aandoeningen (dragers)
generaties worden met een romeins cijfer aangeduid en individuen met een normaal cijfer
drie grote groepen genetische afwijkingen
- monogenetische aandoeningen
- chromosomale afwijkingen zoals het syndroom van Down
- multifactoriële aandoeningen (niet chromosomaal en niet genetisch) → combinatie
van omgeving en genen
Monogenetische aandoeningen
= genetische aandoening als gevolg van een defecte mutatie in 1 gen
● volgen de regels van de Mendeliaanse overerving
○ autosomaal dominant/recessief
○ X-gebonden dominant/recessief
○ Y-gebonden
, 71
mucoviscidose, sikkelcelanemie, ziekte van duchenne (spierziekte), ziekte van huntington,
bepaalde vormen van bortskanker, … → meer dan 6000 aandoeningen
van elk gen op een autosoom heeft een individu twee exemplaren
→ homologe genen noemen we allelen (liggen op homologe chromosomen)
→ verschillen in genen zitten in de DNA-sequentie
X-chromosoom
● man heeft 1 allel voor een gen op het X-chromosoom
○ hij is hemizygoot voor die genen
● vrouw heeft 2 allelen voor een gen op het X-chromosoom
○ in elke cel één van de twee chromosomen geïnactiveerd = Lyon hypothese
○ geïnactiveerde X is het Barr lichaampje
■ in interfase cellen
○ inactivatie vindt vroegtijdig plaats in de ontwikkeling en gebeurt at random
■ irreversibel naar dochtercellen toe
■ vaderlijk of moederlijk chromosoom 50/50 kans
○ vrouw is mozaïsch voor genen op het X-chromosoom
°aandoening is dominant als ziektebeeld tot uiting komt zodra één van beide allelen
afwijkend is → expressie bij heterozygoten van afwijkend allel
°aandoening is recessief wanneer ziektebeeld tot uiting komt enkel wanneer beide allelen
afwijkend zijn → expressie bij homozygoten van afwijkende allel
autosomaal dominante overerving
- 4 mogelijke combinaties bij 1 aangetaste ouder
- overerven van deze aandoeningen → verticale transmissie
- elk aangetast individu heeft 50% risico om bij elke zwangerschap de aandoening
door te geven naar kinderen
- zowel mannen als vrouwen zijn aangetast
autosomaal recessieve overerving
- 25% kans op aangetast kind wanneer beide ouders drager zijn
- beide ouders van een aangetast individu zijn drager van de aandoening
- horizontale transmissie in stambomen
- komen vaak over meerdere generaties voor bij familiehuwelijken → consanguiniteit
X-gebonden recessieve overerving
- bij mannen voldoende om 1 afwijkend allel te krijgen, bij vrouwen 2 nodig
- in de regel zijn enkel mannen aangetast
- alle dochters van een aangetaste man zijn draagster
- activatie en inactivatie van X-chromosomen bij vrouwen is onvoldoende om bij een
heterozygote voor een ziekte deze te veroorzaken → zijn gezond
- voor een moeder die draagster is, bestaat er voor elke zwangerschap 50% kans dat
een zoon aangedaan is
- nooit transmissie van vader op zoon!
- hemofilie A en B, ziekte van Duchenne, kleurenblindheid, …
