HOOFDSTUK 1
Het humaan genoom porject (HGP) Het project had als doel het volledige
menselijke genoom in kaart te brengen
Humaan genoomsequentie in
kaart brengen
Het werd gedreven door een
competitie tussen 2 groepen
Het humane genoom De som van de erfelijke of genetische
informatie die onder de vorm DNA
aanwezig is in een menselijke cel
Meerderheid van informatie zit
in het nucleair DNA
(gecondenseerd tot 46 chr)
Minderheid zal in het
motochondriaal DNA
opgeslagen worden
Gen Een gen is een stukje DNA dat de
instructies bevat voor het maken van
een specifiek eiwit of een functioneel
RNA-molecuul. (coderende DNA)
Coderend mRNA Achter het uitsplitsen van intronen
Niet codernd RNA (ncRNA) Omvat RNA moleculen die niet tot
eiwitten wordenv vertaald en
regulatorische functies gaan uitoefenen
Spliceosoom Het gaat specifieke sequenties gaan
= ribonucleoproteine uitknippen (intronen)
Fouten in de het splicing proces
zou zorgen voor verschillende
genetische aandoeningen
Regulatie genexpressie Regulatie van genexpressie bepaalt de
unieke identiteit van elk celtype
Cis-regulatorische netwerk Het bestaat dus uit DNA sequenties die
de expressie van nabijgelegen genen
reguleren en die kunnen intergenisch
(tussen) of intragenisch (in genen)
gelegen zijn
Cis-regulatorische elementen (CREs) zijn DNA- Zoals:
sequenties die de expressie van nabijgelegen - Promotors
genen reguleren - Proximale promotor (bevat veel
CRE en TFB)
- Enhancers (positieve invloed)
- Silencers (negatieve invloed)
- 5’ en 3’ onvertaatlde regio’s
(UTR) bevatten veel CRE voor
translatie!
3 promotors (deel van Cis-regulatorische - Basale of core promotor
elemeten die dus intragenisch gelegegen zijn = = minimale regio die nodig is
liggen in het gen dat ze gaan reguleren) om transcriptie te starten dus
waar dat de RNA-polymerase op
gaat binden
, - Proximale promotor
= ligt 1000 bp stroomopwaarts
= bevat extra bindingsplaatsen
voor de transcriptiefactoren!
- Distale promotors (soms
aanwezig)
5’ UTR Bevat meerdere cis regulerende
elementen die nodig zijn om translatie
te reguleren
3’ UTR Bevat CRE’s die
- de stabiliteit
- de polyadenylatie
- correcte localisatie
van het mRNA beinvloeden
bevat ook bindingsplaatsen voor
miRNAs
miRNAs Kleine niet-coderende regulatorische
RNAs die nodig zijn voor de correcte
vorming van de polyadenylatie staart te
vormen
POLYADENYLATIE STAART is
essentieel voor de stabiliteit van mRNA
Enhancers en silencers Kunnen zich intragenisch en
intergenisch bevinden (intergenisch:
kunnen zich tussen genen bevinden en
in dit geval tot 10^6 bp = enkele Mb)
Samen met hun genen bevinden ze zich
in topologically associating domains
(TADS)
= structurele en functionele
geïsoleerde chromosmale regio’s die
trancriptionele regulatorische
eenheden bevatten
(dit geval de enhancers en silencers +
hun genen)
- zijn 100kb – 5 mb groot
TAD Een TAD is een regionaal afgebakend
gebied van de chromatine waarin DNA-
segmenten meer interacties met elkaar
hebben dan met segmenten buiten het
domein die transcriptionele eenheden
bevatten
,In de afbeelding die je hebt gedeeld, worden
TADs weergegeven als grotere structuren die
verschillende lussen (loops) bevatten.
De architecturale loops binnen een TAD
helpen bij het vormen van de
basisstructuur, terwijl
de regulatory loops specifieke
regulerende elementen zoals enhancers
dichter bij hun doelgen brengen
Monogenentische aandoeningen Worden veroorzaakt door genetische
variatie in het coderend DNA (1,2%)
Waarbij genetische variatie een
verandering is in de DNA sequentie
die veranderingen in de DNA
sequentie gebeuren door de
pathogene varianten
Germinaal of constitutionele variant Genetische variatie, variant die
voorkomt in alle lichaamscellen en in de
germinale cellen (eicellen/zaadcellen)
constitutionele variant kan
doorgegeven worden naar een
volgende generatie
Somatische variant Variant die enkel kan voorkomen in de
somatische lichaamscellen
deze is post-zygotisch (= een
genetische variant die
plaatsvindt na de vorming van
de zygote) en wordt niet
doorgegeven naar de volgende
generatie
De novo variant Variant die niet bij de ouders voorkomt
maar enkel in jouw genoom
genoom bevat gemiddeld 64 de
novo varianten
een de novo mutatie ontstaat
tijdens de meiose in een
germinale cel van 1 ouder terwijl
andere germinale cellen normaal
zijn
laag herhalingsrisico
Een de novo mutatie ontstaat vaak
tijdens de meiose, het proces waarbij
geslachtscellen (eicellen en zaadcellen)
worden gevormd. Dit gebeurt in een
germinale cel (een voorloper van de
geslachtscellen) van één van de ouders.
Hoewel de meeste germinale cellen
normaal blijven, kan een enkele cel een
, mutatie ondergaan, waardoor de mutatie
wordt doorgegeven aan de nakomeling.
Het risico dat dezelfde de novo mutatie
bij een volgend kind voorkomt, is
meestal laag. Omdat de mutatie niet in
het DNA van de ouders aanwezig is,
maar toevallig in de geslachtscellen is
ontstaan, is de kans klein dat deze
mutatie opnieuw optreedt bij
toekomstige nakomelingen.
Polymorfe of benigne variant Genetische variatie waarbij er dus een
verandering is in de DNA sequentie
maar geen fenotype
Pathogenische of causale variant Genetische variatie dat leidt tot een
veranderd fenotype of een erfelijk ziekte
Mutatie wordt nu vervangen
door pathogene variant
Pathogene variant is onderverdeeld in :
- Single-gene variaties =
Puntmutaties (= substutie van
een single base) (niet zichtbaar
onder microscoop
Single nucleotide variatie
(SNV)
Veranderingen op DNA niveau
(subsitutie)
Het gevolg ervan op RNA, eiwit
niveau (onderverdeling
substitutie)
(missense, nonsense, splice site
variant)
- Chromosomale afwijkingen (wel
zichtbaar in microscoop)
Aneuploidie (= afwijking aantal
chromosomen)
interstitiële deleties
(=verwijderingen van
chromosoomsegmenten)
translocaties (verplaatsing van
chromosoomsegmenten naar andere
chromosomen
multiple nucleotide varianten,
Het humaan genoom porject (HGP) Het project had als doel het volledige
menselijke genoom in kaart te brengen
Humaan genoomsequentie in
kaart brengen
Het werd gedreven door een
competitie tussen 2 groepen
Het humane genoom De som van de erfelijke of genetische
informatie die onder de vorm DNA
aanwezig is in een menselijke cel
Meerderheid van informatie zit
in het nucleair DNA
(gecondenseerd tot 46 chr)
Minderheid zal in het
motochondriaal DNA
opgeslagen worden
Gen Een gen is een stukje DNA dat de
instructies bevat voor het maken van
een specifiek eiwit of een functioneel
RNA-molecuul. (coderende DNA)
Coderend mRNA Achter het uitsplitsen van intronen
Niet codernd RNA (ncRNA) Omvat RNA moleculen die niet tot
eiwitten wordenv vertaald en
regulatorische functies gaan uitoefenen
Spliceosoom Het gaat specifieke sequenties gaan
= ribonucleoproteine uitknippen (intronen)
Fouten in de het splicing proces
zou zorgen voor verschillende
genetische aandoeningen
Regulatie genexpressie Regulatie van genexpressie bepaalt de
unieke identiteit van elk celtype
Cis-regulatorische netwerk Het bestaat dus uit DNA sequenties die
de expressie van nabijgelegen genen
reguleren en die kunnen intergenisch
(tussen) of intragenisch (in genen)
gelegen zijn
Cis-regulatorische elementen (CREs) zijn DNA- Zoals:
sequenties die de expressie van nabijgelegen - Promotors
genen reguleren - Proximale promotor (bevat veel
CRE en TFB)
- Enhancers (positieve invloed)
- Silencers (negatieve invloed)
- 5’ en 3’ onvertaatlde regio’s
(UTR) bevatten veel CRE voor
translatie!
3 promotors (deel van Cis-regulatorische - Basale of core promotor
elemeten die dus intragenisch gelegegen zijn = = minimale regio die nodig is
liggen in het gen dat ze gaan reguleren) om transcriptie te starten dus
waar dat de RNA-polymerase op
gaat binden
, - Proximale promotor
= ligt 1000 bp stroomopwaarts
= bevat extra bindingsplaatsen
voor de transcriptiefactoren!
- Distale promotors (soms
aanwezig)
5’ UTR Bevat meerdere cis regulerende
elementen die nodig zijn om translatie
te reguleren
3’ UTR Bevat CRE’s die
- de stabiliteit
- de polyadenylatie
- correcte localisatie
van het mRNA beinvloeden
bevat ook bindingsplaatsen voor
miRNAs
miRNAs Kleine niet-coderende regulatorische
RNAs die nodig zijn voor de correcte
vorming van de polyadenylatie staart te
vormen
POLYADENYLATIE STAART is
essentieel voor de stabiliteit van mRNA
Enhancers en silencers Kunnen zich intragenisch en
intergenisch bevinden (intergenisch:
kunnen zich tussen genen bevinden en
in dit geval tot 10^6 bp = enkele Mb)
Samen met hun genen bevinden ze zich
in topologically associating domains
(TADS)
= structurele en functionele
geïsoleerde chromosmale regio’s die
trancriptionele regulatorische
eenheden bevatten
(dit geval de enhancers en silencers +
hun genen)
- zijn 100kb – 5 mb groot
TAD Een TAD is een regionaal afgebakend
gebied van de chromatine waarin DNA-
segmenten meer interacties met elkaar
hebben dan met segmenten buiten het
domein die transcriptionele eenheden
bevatten
,In de afbeelding die je hebt gedeeld, worden
TADs weergegeven als grotere structuren die
verschillende lussen (loops) bevatten.
De architecturale loops binnen een TAD
helpen bij het vormen van de
basisstructuur, terwijl
de regulatory loops specifieke
regulerende elementen zoals enhancers
dichter bij hun doelgen brengen
Monogenentische aandoeningen Worden veroorzaakt door genetische
variatie in het coderend DNA (1,2%)
Waarbij genetische variatie een
verandering is in de DNA sequentie
die veranderingen in de DNA
sequentie gebeuren door de
pathogene varianten
Germinaal of constitutionele variant Genetische variatie, variant die
voorkomt in alle lichaamscellen en in de
germinale cellen (eicellen/zaadcellen)
constitutionele variant kan
doorgegeven worden naar een
volgende generatie
Somatische variant Variant die enkel kan voorkomen in de
somatische lichaamscellen
deze is post-zygotisch (= een
genetische variant die
plaatsvindt na de vorming van
de zygote) en wordt niet
doorgegeven naar de volgende
generatie
De novo variant Variant die niet bij de ouders voorkomt
maar enkel in jouw genoom
genoom bevat gemiddeld 64 de
novo varianten
een de novo mutatie ontstaat
tijdens de meiose in een
germinale cel van 1 ouder terwijl
andere germinale cellen normaal
zijn
laag herhalingsrisico
Een de novo mutatie ontstaat vaak
tijdens de meiose, het proces waarbij
geslachtscellen (eicellen en zaadcellen)
worden gevormd. Dit gebeurt in een
germinale cel (een voorloper van de
geslachtscellen) van één van de ouders.
Hoewel de meeste germinale cellen
normaal blijven, kan een enkele cel een
, mutatie ondergaan, waardoor de mutatie
wordt doorgegeven aan de nakomeling.
Het risico dat dezelfde de novo mutatie
bij een volgend kind voorkomt, is
meestal laag. Omdat de mutatie niet in
het DNA van de ouders aanwezig is,
maar toevallig in de geslachtscellen is
ontstaan, is de kans klein dat deze
mutatie opnieuw optreedt bij
toekomstige nakomelingen.
Polymorfe of benigne variant Genetische variatie waarbij er dus een
verandering is in de DNA sequentie
maar geen fenotype
Pathogenische of causale variant Genetische variatie dat leidt tot een
veranderd fenotype of een erfelijk ziekte
Mutatie wordt nu vervangen
door pathogene variant
Pathogene variant is onderverdeeld in :
- Single-gene variaties =
Puntmutaties (= substutie van
een single base) (niet zichtbaar
onder microscoop
Single nucleotide variatie
(SNV)
Veranderingen op DNA niveau
(subsitutie)
Het gevolg ervan op RNA, eiwit
niveau (onderverdeling
substitutie)
(missense, nonsense, splice site
variant)
- Chromosomale afwijkingen (wel
zichtbaar in microscoop)
Aneuploidie (= afwijking aantal
chromosomen)
interstitiële deleties
(=verwijderingen van
chromosoomsegmenten)
translocaties (verplaatsing van
chromosoomsegmenten naar andere
chromosomen
multiple nucleotide varianten,
