Infectie & Afweer: Immunologie
Inhoud
1. Microbiologie in beweging .............................................................................................................. 4
1.1 Introductie.............................................................................................................................. 4
1.2 De 3 domeinen van het leven ................................................................................................ 4
1.2.1 Van zichtbare kenmerken tot moleculaire kenmerken ...................................................... 4
1.3 De kiemtheorie (germ theory) ............................................................................................... 6
1.4 Interacties tussen species in 1 niche ...................................................................................... 7
1.4.1 Commensale bacteriën: niet-ziekmakende symbionten ................................................... 7
1.4.2 Next Generation Seguencing (NGS): de niches in ons lichaam.......................................... 7
1.4.3 Samenstelling van het humaan viroom ............................................................................. 7
1.5 Infectieziekten: impact op de mens en zijn genoom ............................................................. 8
1.6 Oude, nieuwe en terugkerende pathogenen ......................................................................... 8
2. Anatomie van afweer & Virussen .................................................................................................... 9
2.1 Barrières ................................................................................................................................. 9
2.2 Aangeboren en specifiek immuunsysteem .......................................................................... 10
2.3 Immuuncellen ...................................................................................................................... 11
2.4 Anatomie van het immuunapparaat .................................................................................... 13
2.5 Virussen................................................................................................................................ 14
2.5.1 Classificatie ...................................................................................................................... 14
2.5.2 Structuur van het virion ................................................................................................... 14
2.5.3 Eigenschappen ................................................................................................................. 14
2.5.4 Virale levenscyclus (zie filmpje Ufora) ............................................................................. 15
2.5.5 Aantonen van virussen .................................................................................................... 16
3. Inflammatie ................................................................................................................................... 17
3.1 Aangeboren immuunsysteem – Specifiek immuunsysteem........................................................ 17
3.2 Principes van pathogeenherkenning door het aangeboren immuunsysteem ............................ 17
3.2.1 Positieve herkenning: herkenning van pathogenen door het immuunsysteem................... 17
3.2.2 Negatieve herkenning: herkenning van pathogenen door het immuunsysteem ................. 18
3.2.3 Vragen van een wachtwoord (aangeboren IS) ..................................................................... 18
3.2.4 Detectie van schade aan lichaamscellen (aangeboren IS).................................................... 18
3.3 . Inflammatie ≠ infectie, Chronische inflammatie → weefselschade .......................................... 18
3.4 Herkenning pathogenen/schade ................................................................................................. 19
3.4.1 Het complementsysteem en factor C3 ................................................................................. 19
1
, 3.4.2 Ziekteverwekkende herkenningsreceptor: TLR .................................................................... 21
3.4.3 Pathogeenherkenningsreceptor: cytoplasmatische receptoren .......................................... 22
3.4.4 Ziekteverwekkende herkenningsreceptor: NLR en inflammasomen.................................... 22
3.4.5 RNA en DNA sensors: Pathogen recognition receptor voor virussen en bacteriën.............. 22
3.5 Inflammatie .......................................................................................................................... 23
3.5.1 Kenmerken............................................................................................................................ 23
3.5.2 Inflammatie, cytokinestorm en septische shock .................................................................. 23
3.5.3 Inflammatie en bloedstolling ................................................................................................ 24
3.5.4 Inflammatie en botresorptie ................................................................................................ 24
3.5.5 Genezing, chronische inflammatie en fibrose ................................................................. 24
3.5.6 Systematische effecten van inflammatie ......................................................................... 24
3.6 Effectormechanismen van het aangeboren immuunsysteem ............................................. 25
3.6.1 Monocyt/macrofaag ........................................................................................................ 25
3.6.2 Neutrofielen (neutrofiele granulocyten) ......................................................................... 25
3.6.3 Natural killer cells (NK) and innate lymphoid cells .......................................................... 27
3.6.4 Defensines ....................................................................................................................... 27
3.6.5 Interferonen ..................................................................................................................... 27
3.6.6 Celautonoom mechanisme: autofagie............................................................................. 29
3.6.7 Celautonoom mechanisme: AID/APOBEC cytidine deaminasen ..................................... 29
4. Specifieke immuniteit .................................................................................................................... 30
4.1 Principes van adaptief immuunsysteem .............................................................................. 30
4.2 Structuur antilichamen en TCR ............................................................................................ 33
4.3 Functie van antilichamen ..................................................................................................... 35
4.4 Genereren van de miljarden verschillende receptoren (T en B), RAG gemedieerd .................... 37
4.4 Veranderen van Ig isotype en somatische hypermutatie, AID gemedieerd......................... 40
4.6 Major Histocompatibility Complex (MHC) of HLA................................................................ 42
4.7 Antigen-presentatie en herkenning door TCR ...................................................................... 43
5. Aanmaak van B en T cellen ............................................................................................................ 47
5.1 Ontwikkeling van B cellen .................................................................................................... 47
5.1.1 Fase 1: samenstellen van het repertoire ......................................................................... 47
5.1.2 Fase 2: negatieve selectie ................................................................................................ 49
10.1.3 Fase 3-4: positieve selectie en recirculatie ......................................................................... 49
10.1.4 Fase 5: ontmoeten van het antigeen .................................................................................. 50
10.1.5 Fase 6: immuniteit .............................................................................................................. 50
5.2 Ontwikkeling van T cellen .................................................................................................... 51
5.2.1 Fase 1: samenstellen van het repertoire ......................................................................... 51
2
, 5.2.2 Fase 2: positieve selectie ................................................................................................. 54
5.2.3 Fase 3: negatieve selectie ................................................................................................ 55
5.2.4 Fase 4-6: recirculatie, ontmoeten van het antigeen, immuniteit .................................... 55
6. T-cel immuniteit............................................................................................................................. 58
6.1 Fase 5: ontmoeten van het antigeen (T cellen) ........................................................................... 58
6.1.1 APC: dendritische cellen ....................................................................................................... 58
6.1.2 T cel activatie ........................................................................................................................ 60
6.2 Fase 6: effector fase (T cellen) (NK cellen)................................................................................... 65
6.2.1 De stages van activatie van de CD4 T cellen ......................................................................... 65
6.2.2 CTL: cytotoxische T cel (CD8) ................................................................................................ 71
6.2.3 NK: natural killer cel ............................................................................................................. 73
7. Humorale immuniteit .................................................................................................................... 76
7.1 Fase 5: ontmoeten van het antigeen (B cellen) ........................................................................... 76
7.1.1 B cel stimulatie ..................................................................................................................... 76
7.1.2 Thymus independent (TI) respons: TI1 en TI2 ...................................................................... 77
7.1.3 Thymus dependent (TD) response ....................................................................................... 78
7.1.4 Mucosale immuniteit............................................................................................................ 82
7.2 Fase 6: effectorfunctie (antilichamen) ......................................................................................... 85
8. Antilichamen en T-celreceptoren ............................................................................................. 91
8.1 Polyklonale antistoffen ................................................................................................................ 91
8.2 Monoklonale antistoffen ............................................................................................................. 91
8.3 Gehumaniseerde monoklonale antistoffen ................................................................................. 92
8.4 Enzyme-linked immunosorbent assay - ELISA ............................................................................. 92
8.5 Flowcytometrie of FACS: fluorescentie-geactiveerde cel sortering........................................ 93
8.6 Diagnostiek: anemie door rode bloedcel destructie ................................................................... 93
8.7 Passieve immunisatie .................................................................................................................. 94
8.8 Antilichaam engineering.............................................................................................................. 94
8.9 Chimere antigeen receptoren...................................................................................................... 94
8.9.1 Targeting tumor-specific antigens (TSA) ............................................................................... 96
9. Immuungeheugen en vaccinatie ................................................................................................... 97
9.1 Immuunrespons en immuungeheugen ....................................................................................... 97
9.2 Vaccinatie................................................................................................................................... 101
9.2.1 Samenstelling vaccin........................................................................................................... 101
9.2.2 Soorten vaccins................................................................................................................... 101
3
, 1. Microbiologie in beweging
1.1 Introductie
• De zichtbare (planten, dieren…) en de niet-zichtbare (micro-organismen…) wereld
➔ Niet-zichtbare is belangrijker
• Micro-organismen:
- belangrijk voor de gezondheid
- leven ermee samen: als symbionten en als pathogenen
• Bacteriën evolueren veel sneller dan de mens: komt door snellere delingstijd (20min i.t.t. 20
jaar
1.2 De 3 domeinen van het leven
17de eeuw: Leeuwenhoek microscoop: eerste microscoop, hij zag dat overal waar hij keek er kleine
organismen zaten
- Levende organismen worden beschreven: kokken en staven
19de eeuw: bestaan wordt gelinkt met rottingsprocessen, met wijnproductie, met ziekte
Aangetoond dat er ‘uit het niets’ wel leven kon ontstaan →Door
zwanenhalsexperiment
➔ Maakte kolf met rijk medium in (rijke voedingsstoffen…) en liet het
koken zodat het steriel werd → zette proces stop en liet het staan , kon
het weken laten staan zonder dat er iets gebeurde of zonder er iets
groeide → als hij kolf scheef hield bleek er opeens op heel korte tijd leven
te ontstaan => spontane generatie klopt eig niet: ze waren er al maar
kregen de kans niet om zich te vermenigvuldigen en hun zichtbaar te
maken
Protisten = eencelligen met celkern
Monera = eencelligen zonder celkern vb bacteriën en archaea
Toenmalige visie: het onzichtbare leven ontstaat uit het levenloze, het
zichtbare leven is door God geschapen
1.2.1 Van zichtbare kenmerken tot moleculaire kenmerken
16S rRNA: kleine subunit van het ribosoom die
- Bij alle levende wezens voorkomt
- Functioneel identiek is bij alle levende wezens
- Wordt gebruikt voor taxonomie/fylogenie
16 S bij prokaryoten, 18S bij eukaryoten (sterk verwant)
Bacteriën: diversiteit is vele malen groter dan deze van de multicellulaire visuele wereld (Carl Woese)
Geschiedenis:
4
Inhoud
1. Microbiologie in beweging .............................................................................................................. 4
1.1 Introductie.............................................................................................................................. 4
1.2 De 3 domeinen van het leven ................................................................................................ 4
1.2.1 Van zichtbare kenmerken tot moleculaire kenmerken ...................................................... 4
1.3 De kiemtheorie (germ theory) ............................................................................................... 6
1.4 Interacties tussen species in 1 niche ...................................................................................... 7
1.4.1 Commensale bacteriën: niet-ziekmakende symbionten ................................................... 7
1.4.2 Next Generation Seguencing (NGS): de niches in ons lichaam.......................................... 7
1.4.3 Samenstelling van het humaan viroom ............................................................................. 7
1.5 Infectieziekten: impact op de mens en zijn genoom ............................................................. 8
1.6 Oude, nieuwe en terugkerende pathogenen ......................................................................... 8
2. Anatomie van afweer & Virussen .................................................................................................... 9
2.1 Barrières ................................................................................................................................. 9
2.2 Aangeboren en specifiek immuunsysteem .......................................................................... 10
2.3 Immuuncellen ...................................................................................................................... 11
2.4 Anatomie van het immuunapparaat .................................................................................... 13
2.5 Virussen................................................................................................................................ 14
2.5.1 Classificatie ...................................................................................................................... 14
2.5.2 Structuur van het virion ................................................................................................... 14
2.5.3 Eigenschappen ................................................................................................................. 14
2.5.4 Virale levenscyclus (zie filmpje Ufora) ............................................................................. 15
2.5.5 Aantonen van virussen .................................................................................................... 16
3. Inflammatie ................................................................................................................................... 17
3.1 Aangeboren immuunsysteem – Specifiek immuunsysteem........................................................ 17
3.2 Principes van pathogeenherkenning door het aangeboren immuunsysteem ............................ 17
3.2.1 Positieve herkenning: herkenning van pathogenen door het immuunsysteem................... 17
3.2.2 Negatieve herkenning: herkenning van pathogenen door het immuunsysteem ................. 18
3.2.3 Vragen van een wachtwoord (aangeboren IS) ..................................................................... 18
3.2.4 Detectie van schade aan lichaamscellen (aangeboren IS).................................................... 18
3.3 . Inflammatie ≠ infectie, Chronische inflammatie → weefselschade .......................................... 18
3.4 Herkenning pathogenen/schade ................................................................................................. 19
3.4.1 Het complementsysteem en factor C3 ................................................................................. 19
1
, 3.4.2 Ziekteverwekkende herkenningsreceptor: TLR .................................................................... 21
3.4.3 Pathogeenherkenningsreceptor: cytoplasmatische receptoren .......................................... 22
3.4.4 Ziekteverwekkende herkenningsreceptor: NLR en inflammasomen.................................... 22
3.4.5 RNA en DNA sensors: Pathogen recognition receptor voor virussen en bacteriën.............. 22
3.5 Inflammatie .......................................................................................................................... 23
3.5.1 Kenmerken............................................................................................................................ 23
3.5.2 Inflammatie, cytokinestorm en septische shock .................................................................. 23
3.5.3 Inflammatie en bloedstolling ................................................................................................ 24
3.5.4 Inflammatie en botresorptie ................................................................................................ 24
3.5.5 Genezing, chronische inflammatie en fibrose ................................................................. 24
3.5.6 Systematische effecten van inflammatie ......................................................................... 24
3.6 Effectormechanismen van het aangeboren immuunsysteem ............................................. 25
3.6.1 Monocyt/macrofaag ........................................................................................................ 25
3.6.2 Neutrofielen (neutrofiele granulocyten) ......................................................................... 25
3.6.3 Natural killer cells (NK) and innate lymphoid cells .......................................................... 27
3.6.4 Defensines ....................................................................................................................... 27
3.6.5 Interferonen ..................................................................................................................... 27
3.6.6 Celautonoom mechanisme: autofagie............................................................................. 29
3.6.7 Celautonoom mechanisme: AID/APOBEC cytidine deaminasen ..................................... 29
4. Specifieke immuniteit .................................................................................................................... 30
4.1 Principes van adaptief immuunsysteem .............................................................................. 30
4.2 Structuur antilichamen en TCR ............................................................................................ 33
4.3 Functie van antilichamen ..................................................................................................... 35
4.4 Genereren van de miljarden verschillende receptoren (T en B), RAG gemedieerd .................... 37
4.4 Veranderen van Ig isotype en somatische hypermutatie, AID gemedieerd......................... 40
4.6 Major Histocompatibility Complex (MHC) of HLA................................................................ 42
4.7 Antigen-presentatie en herkenning door TCR ...................................................................... 43
5. Aanmaak van B en T cellen ............................................................................................................ 47
5.1 Ontwikkeling van B cellen .................................................................................................... 47
5.1.1 Fase 1: samenstellen van het repertoire ......................................................................... 47
5.1.2 Fase 2: negatieve selectie ................................................................................................ 49
10.1.3 Fase 3-4: positieve selectie en recirculatie ......................................................................... 49
10.1.4 Fase 5: ontmoeten van het antigeen .................................................................................. 50
10.1.5 Fase 6: immuniteit .............................................................................................................. 50
5.2 Ontwikkeling van T cellen .................................................................................................... 51
5.2.1 Fase 1: samenstellen van het repertoire ......................................................................... 51
2
, 5.2.2 Fase 2: positieve selectie ................................................................................................. 54
5.2.3 Fase 3: negatieve selectie ................................................................................................ 55
5.2.4 Fase 4-6: recirculatie, ontmoeten van het antigeen, immuniteit .................................... 55
6. T-cel immuniteit............................................................................................................................. 58
6.1 Fase 5: ontmoeten van het antigeen (T cellen) ........................................................................... 58
6.1.1 APC: dendritische cellen ....................................................................................................... 58
6.1.2 T cel activatie ........................................................................................................................ 60
6.2 Fase 6: effector fase (T cellen) (NK cellen)................................................................................... 65
6.2.1 De stages van activatie van de CD4 T cellen ......................................................................... 65
6.2.2 CTL: cytotoxische T cel (CD8) ................................................................................................ 71
6.2.3 NK: natural killer cel ............................................................................................................. 73
7. Humorale immuniteit .................................................................................................................... 76
7.1 Fase 5: ontmoeten van het antigeen (B cellen) ........................................................................... 76
7.1.1 B cel stimulatie ..................................................................................................................... 76
7.1.2 Thymus independent (TI) respons: TI1 en TI2 ...................................................................... 77
7.1.3 Thymus dependent (TD) response ....................................................................................... 78
7.1.4 Mucosale immuniteit............................................................................................................ 82
7.2 Fase 6: effectorfunctie (antilichamen) ......................................................................................... 85
8. Antilichamen en T-celreceptoren ............................................................................................. 91
8.1 Polyklonale antistoffen ................................................................................................................ 91
8.2 Monoklonale antistoffen ............................................................................................................. 91
8.3 Gehumaniseerde monoklonale antistoffen ................................................................................. 92
8.4 Enzyme-linked immunosorbent assay - ELISA ............................................................................. 92
8.5 Flowcytometrie of FACS: fluorescentie-geactiveerde cel sortering........................................ 93
8.6 Diagnostiek: anemie door rode bloedcel destructie ................................................................... 93
8.7 Passieve immunisatie .................................................................................................................. 94
8.8 Antilichaam engineering.............................................................................................................. 94
8.9 Chimere antigeen receptoren...................................................................................................... 94
8.9.1 Targeting tumor-specific antigens (TSA) ............................................................................... 96
9. Immuungeheugen en vaccinatie ................................................................................................... 97
9.1 Immuunrespons en immuungeheugen ....................................................................................... 97
9.2 Vaccinatie................................................................................................................................... 101
9.2.1 Samenstelling vaccin........................................................................................................... 101
9.2.2 Soorten vaccins................................................................................................................... 101
3
, 1. Microbiologie in beweging
1.1 Introductie
• De zichtbare (planten, dieren…) en de niet-zichtbare (micro-organismen…) wereld
➔ Niet-zichtbare is belangrijker
• Micro-organismen:
- belangrijk voor de gezondheid
- leven ermee samen: als symbionten en als pathogenen
• Bacteriën evolueren veel sneller dan de mens: komt door snellere delingstijd (20min i.t.t. 20
jaar
1.2 De 3 domeinen van het leven
17de eeuw: Leeuwenhoek microscoop: eerste microscoop, hij zag dat overal waar hij keek er kleine
organismen zaten
- Levende organismen worden beschreven: kokken en staven
19de eeuw: bestaan wordt gelinkt met rottingsprocessen, met wijnproductie, met ziekte
Aangetoond dat er ‘uit het niets’ wel leven kon ontstaan →Door
zwanenhalsexperiment
➔ Maakte kolf met rijk medium in (rijke voedingsstoffen…) en liet het
koken zodat het steriel werd → zette proces stop en liet het staan , kon
het weken laten staan zonder dat er iets gebeurde of zonder er iets
groeide → als hij kolf scheef hield bleek er opeens op heel korte tijd leven
te ontstaan => spontane generatie klopt eig niet: ze waren er al maar
kregen de kans niet om zich te vermenigvuldigen en hun zichtbaar te
maken
Protisten = eencelligen met celkern
Monera = eencelligen zonder celkern vb bacteriën en archaea
Toenmalige visie: het onzichtbare leven ontstaat uit het levenloze, het
zichtbare leven is door God geschapen
1.2.1 Van zichtbare kenmerken tot moleculaire kenmerken
16S rRNA: kleine subunit van het ribosoom die
- Bij alle levende wezens voorkomt
- Functioneel identiek is bij alle levende wezens
- Wordt gebruikt voor taxonomie/fylogenie
16 S bij prokaryoten, 18S bij eukaryoten (sterk verwant)
Bacteriën: diversiteit is vele malen groter dan deze van de multicellulaire visuele wereld (Carl Woese)
Geschiedenis:
4
