samenvatting ontstaansmechanismen van ziekten: KUL BMW3 semester 2

WILMER: ONTSTAANSMECHANISMEN V ZIEKTEN

VEROUDERING


LEVENSVERWACHTING:
Levensverwachting enorm gestegen over de tijd heen, vrouw hogere levensverwachting
maar dus langer afhankelijk (afhankelijk vanaf 10jaar na pensioen/65j)


DEFINITIES + CONCEPTEN:
Definities:

= Tijdsafhankelijke, algemene vermindering van de fysiologische functies, verbonden met
een progressief toenemend risico voor ziekte en overlijden

= Falen van ons lichaam om homeostase stabiel te houden onder omstandigheden die de
fysiologische stress niet overschrijden

= Accumulatie van persisterende veranderingen tussen conceptie en dood



Enkele fundamentele observaties bij ouderen:

 Veroudering is progressief, intrinsiek, nadelig, en universeel proces
 Veroudering gaat gepaard met een reductie in de herstelfunctie en het regeneratieve
potentieel van weefsels en organen
 Veroudering gebeurt op moleculair, cellulair, orgaan en organisme niveau met
modulatie door genetische, epigenetische en omgevingsfactoren
 Veroudering is dikwijls geassocieerd aan chronische laaggradige inflammatie (steriele
inflammatie)
 Veroudering is de belangrijkste risicofactor voor chronische ziekten


Hoe veroudering bestuderen?

 Lifespan = max lifespan = max aantal jaren voor specifieke populatie
 Diermodellen : wormen, fruitvlieg, muis, aap
 Genetische analyses, populatie studies
 Moleculaire pathways, stamcellen


Functionele capaciteit bij leeftijd:

 Functionele capaciteit bij adults verschilt zelf v
Persoon tot persoon
 Ook afhankelijk v activiteit en leven vd persoon

,Wat gebeurt er als we verouderen? Veel veranderingen op de # systemen met
gevolgen

 Reactievermogen vertraagd door verslechterde geleidingssnelheid zenuwen
 Veel meer ventilatie/perfusiemismatch in longen, geeft mindere max O2 opname
 …



THEORIEËN + CONCEPTEN:

INDELING V CONCEPTEN OVER VEROUDEREN:
Verstoord evenwicht tss afbraak en herstel !!!

Waarom verouderen wij?

 Antagonistische pleiotrope theorie: bepaalde genen op jonge leeftijd nuttig en
nu niet meer
 Accumulatie v mutaties:
o Genen die na reproductieve leeftijd actief blijven worden schadelijk
o Na vermenigv is er geen druk meer om persisterend overleven v organisme te
verzekeren

Hoe verouderen wij? Welke mechanismen?



THEORIEËN:
Veroudering is resultante v verandering in genen tgv vastgelegd intrinsiek
programma

Bv siglec genen:

 Coderen voor eiwitten nodig voor neutraliseren Oradicalen
 Conclusies getrokken:
o Muis leeft veel minder lang dan mens maar heeft ook minder siglec genen
o Maar mens met dubbel zoveel siglec genen leeft niet direct dubbel zolang


Bv. Hayflick experimenten = ingebouwde clock

 Fibroblasten nemen, na tijdje bereiken deze piek v celcyclussen en sterven af
 1 fibroblast kan max 60-70x delen/vermenigv : dat maximum = hayflick limit
 Telomeerhypothese = TE = onderdrukt tijdens embryogenese: telomeer
verkort tot hayflick limiet


Hoe komt dit? TELOMEREN = staarten v repetitieve nt sequenties aan menselijke chr

 Onderhouden door telomerase enzym (TE)

,  Lengte belangrijk voor replicatie en veroudering (positieve correlatie tss lengte en
leeftijd)
o Geimmortaliseerde tumorcellen = telomeren v cste lengte
o Lengte v telomeren in stamcellen >> somatische cellen

Experiment:

 Inspuiten v adenovirus met telomerase enzym in muis
 Genen ingebouwd in genoom muis, en krijgt dus overexpressie v TE
 Korte telomeren worden verlengd, muizen konden langer leven



Veroudering is gevolg van toevallige of specifieke schade aan organen, cellulaire,
subcellulaire structuren of aan genen of tgv. van onvoldoende functionaliteit van
stam cellen




MECHANISMEN: HALLMARK OF AGING:

Moleculair niveau : genomische
instabiliteit, telomeer verkorting,
epigenetische verandering, verlies v
proteastase, verslechterde autofagie,
mitochondrische dysfunctie

Cellulair niveau : cellulaire senescence,
stam cell uitputting, verslechterde
celcommunicatie

Systeem niveau : nutritie dysregulatie




MOLECULAIR NIVEAU:
Genomische instabiliteit:


 Accumulatie v DNA beschadiging thv nucleus
 Toenemende mutaties in mitoch DNA met leeftijd >
nucleair DNA
o In mitochondrien oxidatie en dus meer Oradicalen
 Toenemende hvlh vrije cytoplasmatische DNA




Epigenetische veranderingen:

,  Histonmodificatie, chromatine remodeling, RNA modificatie, DNA methylatie
 Niet gevolg v mutatie maar na DNA gewerkt heeft: niet overerven



Verlies v protease ;

 Hitte, ER stress of oxidatieve stress zorgen dat eiwit ontvouwt
 In nrmle omstandigheden: autofagie, proteasoomdegradatie of chaperone mediated
folding
 Eventueel blijft eiwit ongevouwen en aggregeert en dit geeft snellere veroudering


Redox veranderingen leiden tot proteasis

 In nrmle omstandigheden: proteinen ubiquinileren en afbreken
 Bij oudere mensen werkt de proteasoomactiviteit niet meer goed
o Reactieve O schade: natief eiwit aggregeert, geen autofagie, en eiwit blijft




CELLULAIR NIVEAU :
Cellulaire senescentie:

 Reguleert physiologische en homeostatische processen vooral bij embryogenese +
wondgenezing
 Kan pathologisch zijn en veroorzaakt veroudering, # ziekten en metabolische
stoornissen
 Uitgelokt door meerdere genetische alternaties door oxidatieve stress, DNA of
telomeer schade
 Cellen groeien niet meer, meer inhibitoren v celcyclus aanwezig
 Kan versterkt worden op autocriene of paracriene manier
o naburige tumorcellen door vrijzetten van SASP of SMS = senscence
messaging secretome

, Bij jonge mensen: voorkomt en
beschermt tegen kanker (proliferatie
beschadigde cellen)

Bij ouderen:

 Meer beschadiging, verminderd
herstel / klaring / …
 Blokkeert proliferatie:
antikanker
 Maar verminderde
weefselfunctie, verhoogde
inflammatie, stamcel uitputting,
… = pro-veroudering




SYSTEEM NIVEAU:
Nutritie dysregulatie:
 Silencing IGF1 pathway : effect op wormen, muizen en
fruitvliegen
o verlenging levensduur
o IGF1 nrml activeren v mTOR en deze is pro-aging
o Blokkeren v IGF1 bij calorische restrictie

 Sirtuin genen reguleren metabolisme in alle cellen
o Stimulatie door calorische restirictie
o Een extra kopie: verlengd leven: remt mTOR

 mTOR controleren de cell rate of protein synthese
o inhiberen met rapamycine verhoogd levenstijd



WELK MECHANISME IS DE DRIVER?
= vrije radicalen veroorzaken oxidatieve stress

Oxidatie v basen in het DNA:

 kwantitatief meest belangrijk mechanisme v oxidatieve stress
 ook aan andere macromolec: eiwitten en lipiden
 mitochondriaal DNA kwetsbaarder dan genomisch DNA

, Hoe ontstaat het?

 Vrije radicalen + andere Ospecies door splitsing v covalente bindingen
 Nrml physiologisch proces:
o Nodig voor modulatie redoxstatus, activatie factoren v gentranscriptie,
transductie signalen
 Niet gecontroleerde reacties v vrije radicalen: geven nadelen en veroudering



Intracellulaire oxidentia:

 In nrmle omstandigheden O2 omgezet in mitochondrien tot ATP en H2O
 Een deel v O2 ontsnapt: ontstaan v H2O2 en reageert met Fe² tot hydroxyl
radicalen
 UV, ultratonen, ioniserende straling, chemische stoffen,… : O2reageren met elektron
tot superoxide

 Superoxide + hydroxylradicalen à peroxidatie v lipiden à malondialdehyde
wordt gevormd
o Dit heeft mutageen + carcinogeen potential



Bescherming tegen vrije radicalen:

 Vitamine E + gluthathion + catalasen en peroxidasen + superoxide dismutase (SOD)
 Vrije radicalen nodig voor chemische reacties maar:
o Telomeer atrofie, celdood, inflammatie, senesence, epigenet veranderingen,
verlies protease, gedereguleerde autofagie,…
o à functionele effecten waarbij verouderingen en andere leeftijd gerelateerde
aandoening


In vivo evidentie: oxidatieve stress

 Drosophila melanogastaer + overexpressie SOD en catalase à leven langer
 Calorische restrictie : minder eten zorgt voor langer leven
 Invloed op mitochondriale functie




ONTSTEKING – INFLAMMATIE:

= reactie op weefselbeschadiging = ketting v verdedingsreacties met als doel
herstel homeostase = som v gecoordineerde werking van:

 Microcirculatie  Immuunsysteem
 Cellulaire elementen in bloed  Stollings en
 Chemische mediatoren antistollingscasca
den