DEEL 1 – FARMACOLOGIE
KLINISCHE FARMACOLOGIE
- Farmacokinetiek: wat het lichaam doet met het GM: concentratie / tijd
o Determinanten: ADME = concentratie/tijd profiel
▪ Absorptie – distributie – metabolisme – excretie
▪ Metabolisme + excretie = klaring
▪ Dit met receptor/target interactie: bepaalt de concentratie/effect relatie
- Farmacodynamiek: wat het GM doet met het lichaam: concentratie / effect
FARMACOKINETIEK
,- Maag – vrijstellen, oplossen
o Referentie
▪ Nuchter
▪ Water 240ml
o “Pre”absorptie - desintegratie – dissolutie
▪ Dissolutie: waterig milieu, zuur pH 1-2
▪ Duur: 1u
o Maag = soort wachtbekken – voorvertering
o Gewone pil <> bruistablet
▪ Bruistablet sneller opgenomen en sneller in bloedbaan
• Sneller effectief maar onaangenaam gevoel en vieze smaak
• Fel alkalisch (natriumbicarbonaat) maag trekt wat samen dus sneller
in dunne darm
• Theoretisch risico voor cardiaal belaste patiënt – zoutdieet
- Dunne darm – absorptie, eliminatie
F = D x fb x abs x fpe
o F = biologische beschikbaarheid
▪ Mate waarin het GM onveranderd de bloedbaan bereikt
▪ Hoe hoger – hoe meer van GM zal verschijnen in bloedbaan
o D = dosis van GM
▪ Hoe hoger dosis – hoe hoger exposure
o Fb = farmaceutische beschikbaarheid of resultaat van farmaceutische fase
▪ Mate waarin het GM uiteenvalt en oplost in de maag
o Abs = mate van absorptie door darmwand
▪ Vetoplosbare GM diffunderen gemakkelijker door darmwand dan
wateroplosbare GM
o Fpe = first-pass effect in darmwand of in lever door enzymen
Absorptie
o Transcellulair transport: passieve diffusie – transporteiwitten – pinocytose
o Paracellulair transport: filtratie doorheen poriën
Passieve diffusie
J = D . P . (A/d) . () Co-Ci
o J = transportsnelheid of flux
o D = diffusieconstante
o A = oppervlakte
o d = dikte celmembraan
o P = partitie coëfficiënt
▪ P = [D]vet / [D]water
▪ Wet van Fick
, o Maag-darm membraan = vetrijke massa
o Visco-chemische eigenschappen van GM
▪ Bepalen hoe makkelijk het over membraan kan bewegen
o Hoge dosis wordt sneller opgenomen want verplaatsing van hoge naar lage
concentratie
Transporteiwitten
- Waar: apicaal of basolateraal
o Transporters die faciliteren dat GM wordt opgenomen
o Transporters die opname GM bemoeilijken als bescherming tegen toxische effecten
- Principes
1. transcellulair
2. Paracellulair
3. Transcytose
4. Actief carriergemedieerd – influx transport =
makkelijke opname
5. Transcellulair gemoduleerd door actieve
efflux mechanismen (P-glycoproteïne) – efflux
transport = minder makkelijke opname
- Concept van absorptie door transporteiwitten
o Vb: alcohol
▪ Beetje drinken: goed inschatbaar wanneer je weer met auto mag rijden
▪ Veel drinken: moeilijkere inschatting owv verzadigingsprincipe
▪ Verzadigingsprincipe: duurt langer voor GM uit lichaam verdwijnt
, - Transmembranair transport
o Verzadigbaar fenomeen
o Transportfenomen over maag-darmstelsel op 2
manieren
▪ Concentratie gradiënt = passief
▪ Transporters aan luminale (maag-darm)
of basolaterale (bloedbaan)
o Beïnvloedbaar door andere omstandigheden
o Passief transport
▪ Door hoge concentratie zal bepaalde
hoeveelheid GM verplaatst worden
▪ Ook andere transportfenomenen bezig -> verzadiging
Eliminatie
o Via actieve secretie: P-gp (MDR-gen)
o Via lumineel metabolisme (CYP3A4)
o GIS:
▪ GM afbreken en verbouwen
▪ Actieve filter
▪ Dankzij first pass: bep hoeveelheid GM al afgebroken
voor het in systeemcirculatie zit
o Vb; P-glycoproteïne = breast cell cancer resistent proteïne
▪ Efflux van GM
▪ Multidrug-resistentiegen MDR1
• Codeert voor celoppervlakmolecuul P-
glycoproteïne (PGP)
▪ Zorgt voor verlenen van resistentie tegen breed scala aan
GM dankzij ‘uitspuw’-mechanisme richting lumen
▪ Opstapeling van GM vermijden op deze manier
- Lever - systeemcirculatie
o Lichaam zorgt er altijd voor dat GM niet in systeemcirculatie komt
o Dankzij:
▪ Actieve transporters
▪ Effluxtransporters: ‘spuwen’ middel uit naar lumen als het in de cel zit ter
bescherming
▪ Afbraakmechanisme cel zelf (cytochromen)
o Vb. sommige pat met actieve effluxtransporters
▪ Hierdoor niet goed reageren op anti-kanker therapieën want concentraties in
cel geraken niet hoog genoeg
- First-pass metabolisme concept
o Pre-absorptie: maag → dunne darm
KLINISCHE FARMACOLOGIE
- Farmacokinetiek: wat het lichaam doet met het GM: concentratie / tijd
o Determinanten: ADME = concentratie/tijd profiel
▪ Absorptie – distributie – metabolisme – excretie
▪ Metabolisme + excretie = klaring
▪ Dit met receptor/target interactie: bepaalt de concentratie/effect relatie
- Farmacodynamiek: wat het GM doet met het lichaam: concentratie / effect
FARMACOKINETIEK
,- Maag – vrijstellen, oplossen
o Referentie
▪ Nuchter
▪ Water 240ml
o “Pre”absorptie - desintegratie – dissolutie
▪ Dissolutie: waterig milieu, zuur pH 1-2
▪ Duur: 1u
o Maag = soort wachtbekken – voorvertering
o Gewone pil <> bruistablet
▪ Bruistablet sneller opgenomen en sneller in bloedbaan
• Sneller effectief maar onaangenaam gevoel en vieze smaak
• Fel alkalisch (natriumbicarbonaat) maag trekt wat samen dus sneller
in dunne darm
• Theoretisch risico voor cardiaal belaste patiënt – zoutdieet
- Dunne darm – absorptie, eliminatie
F = D x fb x abs x fpe
o F = biologische beschikbaarheid
▪ Mate waarin het GM onveranderd de bloedbaan bereikt
▪ Hoe hoger – hoe meer van GM zal verschijnen in bloedbaan
o D = dosis van GM
▪ Hoe hoger dosis – hoe hoger exposure
o Fb = farmaceutische beschikbaarheid of resultaat van farmaceutische fase
▪ Mate waarin het GM uiteenvalt en oplost in de maag
o Abs = mate van absorptie door darmwand
▪ Vetoplosbare GM diffunderen gemakkelijker door darmwand dan
wateroplosbare GM
o Fpe = first-pass effect in darmwand of in lever door enzymen
Absorptie
o Transcellulair transport: passieve diffusie – transporteiwitten – pinocytose
o Paracellulair transport: filtratie doorheen poriën
Passieve diffusie
J = D . P . (A/d) . () Co-Ci
o J = transportsnelheid of flux
o D = diffusieconstante
o A = oppervlakte
o d = dikte celmembraan
o P = partitie coëfficiënt
▪ P = [D]vet / [D]water
▪ Wet van Fick
, o Maag-darm membraan = vetrijke massa
o Visco-chemische eigenschappen van GM
▪ Bepalen hoe makkelijk het over membraan kan bewegen
o Hoge dosis wordt sneller opgenomen want verplaatsing van hoge naar lage
concentratie
Transporteiwitten
- Waar: apicaal of basolateraal
o Transporters die faciliteren dat GM wordt opgenomen
o Transporters die opname GM bemoeilijken als bescherming tegen toxische effecten
- Principes
1. transcellulair
2. Paracellulair
3. Transcytose
4. Actief carriergemedieerd – influx transport =
makkelijke opname
5. Transcellulair gemoduleerd door actieve
efflux mechanismen (P-glycoproteïne) – efflux
transport = minder makkelijke opname
- Concept van absorptie door transporteiwitten
o Vb: alcohol
▪ Beetje drinken: goed inschatbaar wanneer je weer met auto mag rijden
▪ Veel drinken: moeilijkere inschatting owv verzadigingsprincipe
▪ Verzadigingsprincipe: duurt langer voor GM uit lichaam verdwijnt
, - Transmembranair transport
o Verzadigbaar fenomeen
o Transportfenomen over maag-darmstelsel op 2
manieren
▪ Concentratie gradiënt = passief
▪ Transporters aan luminale (maag-darm)
of basolaterale (bloedbaan)
o Beïnvloedbaar door andere omstandigheden
o Passief transport
▪ Door hoge concentratie zal bepaalde
hoeveelheid GM verplaatst worden
▪ Ook andere transportfenomenen bezig -> verzadiging
Eliminatie
o Via actieve secretie: P-gp (MDR-gen)
o Via lumineel metabolisme (CYP3A4)
o GIS:
▪ GM afbreken en verbouwen
▪ Actieve filter
▪ Dankzij first pass: bep hoeveelheid GM al afgebroken
voor het in systeemcirculatie zit
o Vb; P-glycoproteïne = breast cell cancer resistent proteïne
▪ Efflux van GM
▪ Multidrug-resistentiegen MDR1
• Codeert voor celoppervlakmolecuul P-
glycoproteïne (PGP)
▪ Zorgt voor verlenen van resistentie tegen breed scala aan
GM dankzij ‘uitspuw’-mechanisme richting lumen
▪ Opstapeling van GM vermijden op deze manier
- Lever - systeemcirculatie
o Lichaam zorgt er altijd voor dat GM niet in systeemcirculatie komt
o Dankzij:
▪ Actieve transporters
▪ Effluxtransporters: ‘spuwen’ middel uit naar lumen als het in de cel zit ter
bescherming
▪ Afbraakmechanisme cel zelf (cytochromen)
o Vb. sommige pat met actieve effluxtransporters
▪ Hierdoor niet goed reageren op anti-kanker therapieën want concentraties in
cel geraken niet hoog genoeg
- First-pass metabolisme concept
o Pre-absorptie: maag → dunne darm
