1
ALGEMENE FARMACOLOGIE
FARMACODYNAMIEK
WAT IS EEN GENEESMIDDEL?
Grootste deel van geneesmiddelen zijn
small molecules, bv Aspirine. Ondertussen
zijn er ook andere geneesmiddelen zoals
insuline of EPO, dit zijn biologische
moleculen die we in het labo kunnen
aanmaken. Antilichamen, interfering RNA
➔ gen therapie wordt ook meer gebruikt.
Al eindigen op -mab achteraan,
naamgeving is niet willekeurig. Tu-xx-mab
➔ tumor directed.
Blauw bandje op de slide = niet kennen voor
examen.
• Nadeel van een biologische moleculen: moeilijkere opname ➔ IV toedienen, moet dus in een
hospitaal omgeving worden toegediend.
o Small molecules kunnen oraal worden toegediend thuis.
• Voordeel van een biologische moleculen: blijven langer in de bloedbaan.
o Small mol worden klassiek via de lever of de nier geklaard. Lever zorgt voor afbraak, nier zal
filteren.
Hoge cholesterol ➔ statine voorschrijven, werken op de cholesterol synthese in de lever. Minder cholesterol in
de lever aanmaken ➔ meer LDL receptoren op oppervlakte. Meer LDL uit de bloedbaan halen en afbreken.
Systeem obv een EW dat er voor zorgt dat zelf de LDL receptoren worden afgebroken ➔ deel effect statine te
niet gedaan. Systeem willen we inhiberen. EW systeem uitschakelen ➔ Al er tegen of specifieke interfererende
RNA (nanopartiekels die de lever gaan targetten).
CHEMISCHE SELECTIVITEIT
Doelwit, target waar er selectief wordt op ingewerkt. Ruimtelijke
configuratie van moleculen ➔ verliezen = verlies functie. L en D
aminozuren ➔ zijn een spiegelbeeld zullen dus niet “in het zelfde slot
passen”. Soms ook een R of S variant = ruimtelijke ordening die
belangrijk is voor de chemische selectiviteit.
BIOLOGISCHE SELECTIVITEIT
Bv Angiotensine-receptoren ➔ RAAS belangrijk voor perfusie van nier op peil te houden, komt dus vooral op
bloedvaten voor. Zorgt voor een vasoconstrictie en dus de verhoging van de bloeddruk. Geen antiotensine-
receptoren in het GI systeem. Zullen daar dus geen effect hebben, zullen niet in een kramp gaan.
, 2
AANGRIJPINGSPUNTEN VAN GENEESMIDDELEN
Goede overzicht afbeelding. Altijd weten wat is het target van een geneesmiddel.
Heel wat GM gaan inwerken op receptoren. Activeren = agonist, inhiberen = antagonist. Ionkanalen als target:
inhiberen = blokkers of gevoeligheid verminderen = modulatoren. Transport/enzymsystemen: inhiberen =
inhibitor.
, 3
OVERZICHT GENEESMIDDELEN
Selectie van GM die interessant zijn. Deze lijst moet je per GM twee of drie belangrijke aspecten kunnen
zeggen op het EXAMEN.
VB 1: MAAG(ZUUR)KLACHTEN
Maagklachten: te veel aanmaak van zuur, eventueel ook reflux van zuur in de maag ➔ slokdarm aantasting.
Kan ook leiden tot ulceraties, maagzuren. Zuurtegraad van de maag verlagen of zorgen voor een beschermende
laag in de maag.
Protonen gesynthetiseerd in de maag die de pH bepalen. pH ➔ p = negatieve logaritme van H = een
concentratie protonen. Concentratie klassiek in molair uitgedrukt. Bv: een concentratie van 1 microM = 10^-6
➔ negatieve log daarvan = 6. Dus een pH van 6 wil zeggen dat er een concentratie was van 1microM protonen.
, 4
A: PROTECTIE
Alginaat, sucralfaat = polymeer, zorgt voor een beschermende laag.
Alginaat drijft ook, zorgt dus ook voor een soort van afsluiting van de
laag ➔ minder kans dat zuur via de slokdarm zou terugvoeren.
Protonen neutraliseren door een base toe te voegen: Na-bicarbonaat
➔ antacida resorbeerbaar. Bicarbonaat neemt de proton op, vormt
dan water en CO2. Dit is een fysiologische, chemische reactie. We
rekenen niet op de biologische of chemische selectiviteit. Antacida
werken dus met een niet-selectief proces ➔ grote hoeveelheden van
een geneesmiddel moeten toedienen. In gram toedienen ipv milligram.
Nadeel van Na opname ➔ verhoogde osmolariteit van het bloed.
Vocht ophouden ➔ verhoging van de bloeddruk. Grotere belasting op
de nier. Kan dus een nefast effect hebben op de bloeddruk. Antacida
niet resorbeerbaar zoals Mg(OH)2 interessanter om te geven bij
patiënten met een hogere bloeddruk. Veel GM bevatten Na ➔
bruistabletten. Niet altijd te verkiezen bij mensen met een hogere bloeddruk.
Mg zouten gaan eerder laxatief werken terwijl Al zouten zijn eerder constiperend. Oudere personen, drinken
minder ➔ sneller last van constipatie. Dus eerder kiezen voor een Mg-zout.
B: VERMINDERDE H PRODUCTIE
Pariëtale cellen in de maagwand ➔ productie protonen. Staan onder een regeling van receptoren: histamine 2
receptoren. Goede target waar je selectief kan op inwerken. Inhibitie van de maagzuur secretie.
, 5
H2 antagonisten
Normaal: histamine die gaat binden op zijn H2-
receptor ➔ productie van bicarbonaat ➔ vormen
protonen. Protonen gaan door de proton pomp naar
het maag lumen gepompt worden.
Antagonisten kunnen irreversibel of reversibel binden
en al dan niet competitief. Dit is een voorbeeld van
een competitieve, reversibele antagonist: blokkeren
receptor ➔ minder histamine kan binden, minder
signaal = minder protonen naar het lumen gepompt.
Protonpomp inhibitoren (PPI)
Pariëtale cellen met H/K-ATPase ➔ energie nodig
om protonen tegen concentratie gradiënt naar het
maag lumen te pompen. Protonpomp inhibitoren =
pro-drug ➔ pas actief in het lichaam. Meeste pro-
drugs zijn GM die in de lever geactiveerd worden.
Hier zal het gebeuren in de pariëtale cellen.
Omdat in dit geval de activatie gebaseerd is op een
zuur milieu.
Omeprazole (alle PPI eindigen op azole). Chemische mol die geactiveerd wordt oiv protonen in het zure milieu.
Omlegging gebeuren: stikstof atoom wordt geprotoneerd ➔ chemische reactie: tussenstap ring = zeer reactief
product ➔ zal covalent binden met een SH groep van de proton pomp. Proton pomp irreversibel inhiberen:
drug effect is deels losgekoppeld van de actuele plasma concentratie. We krijgen dus een veel langere
werkingsduur H2 antagonisten.
EXAMEN: vraag over
de figuur ➔ begrijpen
waarom enterische
coating, pro-drug,
irreversibele werking
en ion-trapping.
Opmerking: tablet omeprazole geven ➔ in lumen van de maag al zuur krijgen. Labiele mol al in de maag
gevormd maar zit dan nog niet in de cel. Dus daarmee van belang, pas geactiveerd als deze in de pariëtale
cellen zitten. We gaan deze dus eerst enterisch moeten gaan coaten: speciaal tablet maken met een maagzuur
resistent omhulsel. Pas degradatie in de dunne darm, kan passeren langs de maag. Opname in bloedbaan via
de dunne darm ➔ zo in de pariëtale cel terecht komen.
In de pariëtale cel geprotoneerd worden = ion-trapping. Basische GM dat geprotoneerd kan worden, waardoor
het pos geladen is ➔ gaan accumuleren in zuur milieu. Zure GM gaan accumuleren in een basisch milieu. Om
vlot doorheen een membraan te migreren best niet geladen zijn. Mol die geladen zijn hebben geen transport
over membranen. Eenmaal in de pariëtale cellen zitten ze er dus gevangen. Ze gaan daar aangrijpen of
accumuleren = ion trapping. Zo daar al pro-drug geactiveerd en een irreversibele werking hebben.
, 6
VB 2: ISCHEMISCHE HERSENINFARCT
1: WEEFSELBESCHADIGING
Artherosclerose of PTCA chirurgie (Percutane Transluminale Coronaire Angioplastie)
REMMERS VAN DE PLAATJESAGGREGATIE
GPCR: G Proteïn Coupled Receptor = thromboxaan receptor. Receptoren zitten in het plasmamembraan. Ligand
of agonist kan erop binden ➔ koppeling met G-EW, kunnen verschillende types zijn: Gq, Gs of Gi (etc.).
• Gq = activatie van fosfolipase C ➔ IP3 (inositol 3 fosfaat) gevormd
o IP3 ➔ Ca vrijgave ➔ vasoconstrictie
• Gs = gekoppeld aan AC (adenylaat cyclase), s ➔ stimulerend Belangrijk overzicht
o AC ➔ meer cAMP (cyclisch AMP)
• Gi = gekoppeld aan AC, i ➔ inhiberend
o AC ➔ minder cAMP
cAMP afhankelijk van het celtype een andere werking. In een hartspiercel en zenuwcel zal cAMP ervoor
zorgen dat er een verhoogde activiteit is, werkt activerend. In een gladde spiercel (ook in een bloedplaatje) zal
cAMP eerder inhiberend zijn.
Bèta receptoren aanwezig zowel
op het hart als op de gladde
spiercellen: op het hart activatie
door adrenaline ➔ verhoogde
contractiekracht en verhoogd HR.
Op een gladde spiercel ➔
vasodilatatie + bronchodilatatie
(astma medicatie).
Positief feedback: inwerken op
COX-enzyme, stimulatie ➔ meer
TXA2 ➔ Gq ➔ meer bloedplaatjes activatie + VC.
NSAID kunnen ook inwerken op COX ➔ inhibitie. Gaan we niet specifiek inzetten als plaatjesremmer.
Ongewenst effect: maag aantasting en verhoogde kans op bloedingen.
A: ASPIRINE = ACETYLSALICYLZUUR
FARMACOKINETISCHE “SELECTIVITEIT” ASA
ASA: acetylsalicylacid = asperine, in een
lage dosis geven voor pijnstillend of
koortswerend effect. GM zal dan sterk
afgebroken worden in de lever. First pass
effect ➔ inname aspirine ➔ opgenomen
worden door de darmwand ➔ heel GI
systeem zal het afvoeren naar de portale
vene die rechtstreeks naar de lever gaat.
Sterke afbraak in de lever = first pass effect.
In een lage dosis zal het grotendeels afgebroken worden in de lever, in de systemische circulatie na de lever zal
er dan zo goed als geen aspirine zijn. Enkel werkzaamheid in de lever, bloedplaatjes passeren daar.
, 7
FARMACODYNAMISCHE “SELECTIVITEIT” ASA
Acetylsalicylzuur zal COX inhiberen op een irreversibele wijze ➔ bloedplaatjes kunnen zelf geen nieuwe
enzymes aanmaken = geen de novo EW synthese. Zal een week duren voor er nieuwe bloedplaatjes gaan
aangemaakt worden die wel het nieuwe COX bevatten.
B: CLOPIDOGREL
Pro-drug, klassiek waarbij ze geactiveerd worden in de lever, onder invloed van CYP-enzymes. Maken een labiel
intermediair ➔ covalente binden met receptor. Irreversibel ➔ receptor definitief uitschakelen. Receptor
behoort tot de Gi klasse van GCPR (daling AC). Als de receptor dus wordt uitgeschakeld zal AC stijgen ➔ cAMP
stijgen (heeft een inhiberende werking op de bloedplaatjes activatie) ➔ plaatjesremmer.
Clopidogrel en ASA zijn additief. Hartinfarct: stent plaatsen, beschadigen van endotheel ➔ grotere kans op
thrombus vorming. Plaatjesremmers geven na het plaatsen van een stent. Dual anti-plate effect: toevoegen van
clopidogrel met ASA, krijgen we een lagere curve ➔ minder kans op een thrombus vorming. Waarom
synergistisch effect: ze grijpen in op andere pathways. Zo krijgen we een bijkomend risico reductie.
2: STASE
Voorkamerfibrilatie ➔ klonters krijgen in atria ➔ naar hersenen: herseninfarct.
REMMERS VAN DE STOLLINGSCASCADE
Extrinsieke pathway ➔ activatie door weefselfactor dat vrijkomt na weefselschade. Intrinsieke pathway door
factor XII. Komen samen in de common pathway. Factor X geactiveerd ➔ prothrombine omzetten naar
thrombine ➔ fibrinogeen omzetten naar fibrine ➔ stabiele klonter. Wisselwerking: trombine is ook een
activator van de bloedplaatjes aggregatie, stollingscascade loopt ook veel efficiënter op het oppervlak van
geactiveerde bloedplaatjes.
Positief feedback systeem (cascade): 1
mol weefselfactor kan meerdere mol
factor X aanmaken ➔ meerdere mol
thrombine activeren. Op gaan
inwerken: hoe hoger in de cascade =
hoe krachtiger het GM.
VIT K ANTAGONISTEN (WARFARINE)
Tussen haakjes: niet zuiver ➔ geen receptor. Vit K nodig voor de aanmaak van stollingsfactor. Antagonisten: vit
K opgebruiken, moet gegenereerd worden door een enzym. Antagonisten zullen ervoor zorgen dat de
regeneratie niet zal gebeuren, vit K wordt opgebruikt.
, 8
Snelle absorptie: small mol, maar toch een vertraagd effect. Pas na 36uur effect = vertraagde
farmacodynamiek. Vit K en stollingsfactoren moeten eerst opgebruikt worden. Kan makkelijk oraal worden
opgenomen, makkelijk verdelen over lichaam. Warfarine is terratogeen: schadelijk voor de foetus.
Warfarine heeft een nauwe therapeutische marge: te veel = risico op bloedingen, te weinig = risico op
embolieën die gevormd worden. Heel wat variatie doordat:
• Vit K in de lever afgebroken door CYP enzymes ➔ veel variatie in lever metabolisme tussen patiënten
• GM interactie: pompelmoes sap is een krachtige remmer van de lever waardoor andere GM trager
worden afgebroken
Belang van drug monitoring. Meten van
plasmaconcentratie = TDM (therapeutic drug monitoring).
Hier willen we rechtstreeks kijken naar het bloedingsrisico.
Kunnen we doen door bij de patiënten bloed te nemen ➔
citraat ➔ plasma met stollingsfactoren. Op plasma
weefselfactor toedienen. Meten via machine hoe lang het
duurt voor aan fibrine prop wordt gevormd. INR (intensiteit
van anticoagulatie) = hoeveel lang duurt het voordat het
bloed begint te stollen. In geval van voorkamer fibrilatie,
liefst in factor 2-3.
HEPARINE
Inwerken op anti-thrombine III = EW die in het bloed voorkomt ➔ bindt vooral een heparansulfaat dat
voorkomt op endotheel. Doordat heparine zo op heparansulfaat lijkt, kan ook heparine binden met anti-
trombine III. Waardoor anti-thrombine zeer efficiënt thrombine kan binden ➔ wordt geïnactiveerd.
Ongefractioneed heparine (UFH) werken eerder op
thrombine, low molecule weight heparine (LMWH) werken
eerder in factor Xa ➔ hoger in de cascade, zijn dus
krachtiger. UFH is langer, heeft een staart ➔ in geval van
thrombine zorgt deze voor versteviging, terwijl in geval van
factor Xa zorgt deze voor hindering. LMWH zijn korter gaan
beter factor Xa kunnen inhiberen.
Heparine zijn gesulfateerde suikermoleculen. Opname GM doorheen MD ➔ moet membranen passeren, mag
dus vooral niet geladen zijn. Hier sulfaatgroepen: sterk negatief geladen, zal dus niet oraal kunnen worden
opgenomen. Heparine wordt subcutaan toegediend.
Verdelingsvolume = maat voor de weefsel affiniteit van een GM. Heparine laag verdelingsvolume. Hoog
verdelingsvolume: goed door de membranen. Warfarine makkelijk opgenomen maar toch een klein
verdelingsvolume ➔ sterk binden aan plasma-EW (albumine). Anti-coagulans moeten werken in de bloedbaan,
voordeel dat ze enkel daar werken.
ALGEMENE FARMACOLOGIE
FARMACODYNAMIEK
WAT IS EEN GENEESMIDDEL?
Grootste deel van geneesmiddelen zijn
small molecules, bv Aspirine. Ondertussen
zijn er ook andere geneesmiddelen zoals
insuline of EPO, dit zijn biologische
moleculen die we in het labo kunnen
aanmaken. Antilichamen, interfering RNA
➔ gen therapie wordt ook meer gebruikt.
Al eindigen op -mab achteraan,
naamgeving is niet willekeurig. Tu-xx-mab
➔ tumor directed.
Blauw bandje op de slide = niet kennen voor
examen.
• Nadeel van een biologische moleculen: moeilijkere opname ➔ IV toedienen, moet dus in een
hospitaal omgeving worden toegediend.
o Small molecules kunnen oraal worden toegediend thuis.
• Voordeel van een biologische moleculen: blijven langer in de bloedbaan.
o Small mol worden klassiek via de lever of de nier geklaard. Lever zorgt voor afbraak, nier zal
filteren.
Hoge cholesterol ➔ statine voorschrijven, werken op de cholesterol synthese in de lever. Minder cholesterol in
de lever aanmaken ➔ meer LDL receptoren op oppervlakte. Meer LDL uit de bloedbaan halen en afbreken.
Systeem obv een EW dat er voor zorgt dat zelf de LDL receptoren worden afgebroken ➔ deel effect statine te
niet gedaan. Systeem willen we inhiberen. EW systeem uitschakelen ➔ Al er tegen of specifieke interfererende
RNA (nanopartiekels die de lever gaan targetten).
CHEMISCHE SELECTIVITEIT
Doelwit, target waar er selectief wordt op ingewerkt. Ruimtelijke
configuratie van moleculen ➔ verliezen = verlies functie. L en D
aminozuren ➔ zijn een spiegelbeeld zullen dus niet “in het zelfde slot
passen”. Soms ook een R of S variant = ruimtelijke ordening die
belangrijk is voor de chemische selectiviteit.
BIOLOGISCHE SELECTIVITEIT
Bv Angiotensine-receptoren ➔ RAAS belangrijk voor perfusie van nier op peil te houden, komt dus vooral op
bloedvaten voor. Zorgt voor een vasoconstrictie en dus de verhoging van de bloeddruk. Geen antiotensine-
receptoren in het GI systeem. Zullen daar dus geen effect hebben, zullen niet in een kramp gaan.
, 2
AANGRIJPINGSPUNTEN VAN GENEESMIDDELEN
Goede overzicht afbeelding. Altijd weten wat is het target van een geneesmiddel.
Heel wat GM gaan inwerken op receptoren. Activeren = agonist, inhiberen = antagonist. Ionkanalen als target:
inhiberen = blokkers of gevoeligheid verminderen = modulatoren. Transport/enzymsystemen: inhiberen =
inhibitor.
, 3
OVERZICHT GENEESMIDDELEN
Selectie van GM die interessant zijn. Deze lijst moet je per GM twee of drie belangrijke aspecten kunnen
zeggen op het EXAMEN.
VB 1: MAAG(ZUUR)KLACHTEN
Maagklachten: te veel aanmaak van zuur, eventueel ook reflux van zuur in de maag ➔ slokdarm aantasting.
Kan ook leiden tot ulceraties, maagzuren. Zuurtegraad van de maag verlagen of zorgen voor een beschermende
laag in de maag.
Protonen gesynthetiseerd in de maag die de pH bepalen. pH ➔ p = negatieve logaritme van H = een
concentratie protonen. Concentratie klassiek in molair uitgedrukt. Bv: een concentratie van 1 microM = 10^-6
➔ negatieve log daarvan = 6. Dus een pH van 6 wil zeggen dat er een concentratie was van 1microM protonen.
, 4
A: PROTECTIE
Alginaat, sucralfaat = polymeer, zorgt voor een beschermende laag.
Alginaat drijft ook, zorgt dus ook voor een soort van afsluiting van de
laag ➔ minder kans dat zuur via de slokdarm zou terugvoeren.
Protonen neutraliseren door een base toe te voegen: Na-bicarbonaat
➔ antacida resorbeerbaar. Bicarbonaat neemt de proton op, vormt
dan water en CO2. Dit is een fysiologische, chemische reactie. We
rekenen niet op de biologische of chemische selectiviteit. Antacida
werken dus met een niet-selectief proces ➔ grote hoeveelheden van
een geneesmiddel moeten toedienen. In gram toedienen ipv milligram.
Nadeel van Na opname ➔ verhoogde osmolariteit van het bloed.
Vocht ophouden ➔ verhoging van de bloeddruk. Grotere belasting op
de nier. Kan dus een nefast effect hebben op de bloeddruk. Antacida
niet resorbeerbaar zoals Mg(OH)2 interessanter om te geven bij
patiënten met een hogere bloeddruk. Veel GM bevatten Na ➔
bruistabletten. Niet altijd te verkiezen bij mensen met een hogere bloeddruk.
Mg zouten gaan eerder laxatief werken terwijl Al zouten zijn eerder constiperend. Oudere personen, drinken
minder ➔ sneller last van constipatie. Dus eerder kiezen voor een Mg-zout.
B: VERMINDERDE H PRODUCTIE
Pariëtale cellen in de maagwand ➔ productie protonen. Staan onder een regeling van receptoren: histamine 2
receptoren. Goede target waar je selectief kan op inwerken. Inhibitie van de maagzuur secretie.
, 5
H2 antagonisten
Normaal: histamine die gaat binden op zijn H2-
receptor ➔ productie van bicarbonaat ➔ vormen
protonen. Protonen gaan door de proton pomp naar
het maag lumen gepompt worden.
Antagonisten kunnen irreversibel of reversibel binden
en al dan niet competitief. Dit is een voorbeeld van
een competitieve, reversibele antagonist: blokkeren
receptor ➔ minder histamine kan binden, minder
signaal = minder protonen naar het lumen gepompt.
Protonpomp inhibitoren (PPI)
Pariëtale cellen met H/K-ATPase ➔ energie nodig
om protonen tegen concentratie gradiënt naar het
maag lumen te pompen. Protonpomp inhibitoren =
pro-drug ➔ pas actief in het lichaam. Meeste pro-
drugs zijn GM die in de lever geactiveerd worden.
Hier zal het gebeuren in de pariëtale cellen.
Omdat in dit geval de activatie gebaseerd is op een
zuur milieu.
Omeprazole (alle PPI eindigen op azole). Chemische mol die geactiveerd wordt oiv protonen in het zure milieu.
Omlegging gebeuren: stikstof atoom wordt geprotoneerd ➔ chemische reactie: tussenstap ring = zeer reactief
product ➔ zal covalent binden met een SH groep van de proton pomp. Proton pomp irreversibel inhiberen:
drug effect is deels losgekoppeld van de actuele plasma concentratie. We krijgen dus een veel langere
werkingsduur H2 antagonisten.
EXAMEN: vraag over
de figuur ➔ begrijpen
waarom enterische
coating, pro-drug,
irreversibele werking
en ion-trapping.
Opmerking: tablet omeprazole geven ➔ in lumen van de maag al zuur krijgen. Labiele mol al in de maag
gevormd maar zit dan nog niet in de cel. Dus daarmee van belang, pas geactiveerd als deze in de pariëtale
cellen zitten. We gaan deze dus eerst enterisch moeten gaan coaten: speciaal tablet maken met een maagzuur
resistent omhulsel. Pas degradatie in de dunne darm, kan passeren langs de maag. Opname in bloedbaan via
de dunne darm ➔ zo in de pariëtale cel terecht komen.
In de pariëtale cel geprotoneerd worden = ion-trapping. Basische GM dat geprotoneerd kan worden, waardoor
het pos geladen is ➔ gaan accumuleren in zuur milieu. Zure GM gaan accumuleren in een basisch milieu. Om
vlot doorheen een membraan te migreren best niet geladen zijn. Mol die geladen zijn hebben geen transport
over membranen. Eenmaal in de pariëtale cellen zitten ze er dus gevangen. Ze gaan daar aangrijpen of
accumuleren = ion trapping. Zo daar al pro-drug geactiveerd en een irreversibele werking hebben.
, 6
VB 2: ISCHEMISCHE HERSENINFARCT
1: WEEFSELBESCHADIGING
Artherosclerose of PTCA chirurgie (Percutane Transluminale Coronaire Angioplastie)
REMMERS VAN DE PLAATJESAGGREGATIE
GPCR: G Proteïn Coupled Receptor = thromboxaan receptor. Receptoren zitten in het plasmamembraan. Ligand
of agonist kan erop binden ➔ koppeling met G-EW, kunnen verschillende types zijn: Gq, Gs of Gi (etc.).
• Gq = activatie van fosfolipase C ➔ IP3 (inositol 3 fosfaat) gevormd
o IP3 ➔ Ca vrijgave ➔ vasoconstrictie
• Gs = gekoppeld aan AC (adenylaat cyclase), s ➔ stimulerend Belangrijk overzicht
o AC ➔ meer cAMP (cyclisch AMP)
• Gi = gekoppeld aan AC, i ➔ inhiberend
o AC ➔ minder cAMP
cAMP afhankelijk van het celtype een andere werking. In een hartspiercel en zenuwcel zal cAMP ervoor
zorgen dat er een verhoogde activiteit is, werkt activerend. In een gladde spiercel (ook in een bloedplaatje) zal
cAMP eerder inhiberend zijn.
Bèta receptoren aanwezig zowel
op het hart als op de gladde
spiercellen: op het hart activatie
door adrenaline ➔ verhoogde
contractiekracht en verhoogd HR.
Op een gladde spiercel ➔
vasodilatatie + bronchodilatatie
(astma medicatie).
Positief feedback: inwerken op
COX-enzyme, stimulatie ➔ meer
TXA2 ➔ Gq ➔ meer bloedplaatjes activatie + VC.
NSAID kunnen ook inwerken op COX ➔ inhibitie. Gaan we niet specifiek inzetten als plaatjesremmer.
Ongewenst effect: maag aantasting en verhoogde kans op bloedingen.
A: ASPIRINE = ACETYLSALICYLZUUR
FARMACOKINETISCHE “SELECTIVITEIT” ASA
ASA: acetylsalicylacid = asperine, in een
lage dosis geven voor pijnstillend of
koortswerend effect. GM zal dan sterk
afgebroken worden in de lever. First pass
effect ➔ inname aspirine ➔ opgenomen
worden door de darmwand ➔ heel GI
systeem zal het afvoeren naar de portale
vene die rechtstreeks naar de lever gaat.
Sterke afbraak in de lever = first pass effect.
In een lage dosis zal het grotendeels afgebroken worden in de lever, in de systemische circulatie na de lever zal
er dan zo goed als geen aspirine zijn. Enkel werkzaamheid in de lever, bloedplaatjes passeren daar.
, 7
FARMACODYNAMISCHE “SELECTIVITEIT” ASA
Acetylsalicylzuur zal COX inhiberen op een irreversibele wijze ➔ bloedplaatjes kunnen zelf geen nieuwe
enzymes aanmaken = geen de novo EW synthese. Zal een week duren voor er nieuwe bloedplaatjes gaan
aangemaakt worden die wel het nieuwe COX bevatten.
B: CLOPIDOGREL
Pro-drug, klassiek waarbij ze geactiveerd worden in de lever, onder invloed van CYP-enzymes. Maken een labiel
intermediair ➔ covalente binden met receptor. Irreversibel ➔ receptor definitief uitschakelen. Receptor
behoort tot de Gi klasse van GCPR (daling AC). Als de receptor dus wordt uitgeschakeld zal AC stijgen ➔ cAMP
stijgen (heeft een inhiberende werking op de bloedplaatjes activatie) ➔ plaatjesremmer.
Clopidogrel en ASA zijn additief. Hartinfarct: stent plaatsen, beschadigen van endotheel ➔ grotere kans op
thrombus vorming. Plaatjesremmers geven na het plaatsen van een stent. Dual anti-plate effect: toevoegen van
clopidogrel met ASA, krijgen we een lagere curve ➔ minder kans op een thrombus vorming. Waarom
synergistisch effect: ze grijpen in op andere pathways. Zo krijgen we een bijkomend risico reductie.
2: STASE
Voorkamerfibrilatie ➔ klonters krijgen in atria ➔ naar hersenen: herseninfarct.
REMMERS VAN DE STOLLINGSCASCADE
Extrinsieke pathway ➔ activatie door weefselfactor dat vrijkomt na weefselschade. Intrinsieke pathway door
factor XII. Komen samen in de common pathway. Factor X geactiveerd ➔ prothrombine omzetten naar
thrombine ➔ fibrinogeen omzetten naar fibrine ➔ stabiele klonter. Wisselwerking: trombine is ook een
activator van de bloedplaatjes aggregatie, stollingscascade loopt ook veel efficiënter op het oppervlak van
geactiveerde bloedplaatjes.
Positief feedback systeem (cascade): 1
mol weefselfactor kan meerdere mol
factor X aanmaken ➔ meerdere mol
thrombine activeren. Op gaan
inwerken: hoe hoger in de cascade =
hoe krachtiger het GM.
VIT K ANTAGONISTEN (WARFARINE)
Tussen haakjes: niet zuiver ➔ geen receptor. Vit K nodig voor de aanmaak van stollingsfactor. Antagonisten: vit
K opgebruiken, moet gegenereerd worden door een enzym. Antagonisten zullen ervoor zorgen dat de
regeneratie niet zal gebeuren, vit K wordt opgebruikt.
, 8
Snelle absorptie: small mol, maar toch een vertraagd effect. Pas na 36uur effect = vertraagde
farmacodynamiek. Vit K en stollingsfactoren moeten eerst opgebruikt worden. Kan makkelijk oraal worden
opgenomen, makkelijk verdelen over lichaam. Warfarine is terratogeen: schadelijk voor de foetus.
Warfarine heeft een nauwe therapeutische marge: te veel = risico op bloedingen, te weinig = risico op
embolieën die gevormd worden. Heel wat variatie doordat:
• Vit K in de lever afgebroken door CYP enzymes ➔ veel variatie in lever metabolisme tussen patiënten
• GM interactie: pompelmoes sap is een krachtige remmer van de lever waardoor andere GM trager
worden afgebroken
Belang van drug monitoring. Meten van
plasmaconcentratie = TDM (therapeutic drug monitoring).
Hier willen we rechtstreeks kijken naar het bloedingsrisico.
Kunnen we doen door bij de patiënten bloed te nemen ➔
citraat ➔ plasma met stollingsfactoren. Op plasma
weefselfactor toedienen. Meten via machine hoe lang het
duurt voor aan fibrine prop wordt gevormd. INR (intensiteit
van anticoagulatie) = hoeveel lang duurt het voordat het
bloed begint te stollen. In geval van voorkamer fibrilatie,
liefst in factor 2-3.
HEPARINE
Inwerken op anti-thrombine III = EW die in het bloed voorkomt ➔ bindt vooral een heparansulfaat dat
voorkomt op endotheel. Doordat heparine zo op heparansulfaat lijkt, kan ook heparine binden met anti-
trombine III. Waardoor anti-thrombine zeer efficiënt thrombine kan binden ➔ wordt geïnactiveerd.
Ongefractioneed heparine (UFH) werken eerder op
thrombine, low molecule weight heparine (LMWH) werken
eerder in factor Xa ➔ hoger in de cascade, zijn dus
krachtiger. UFH is langer, heeft een staart ➔ in geval van
thrombine zorgt deze voor versteviging, terwijl in geval van
factor Xa zorgt deze voor hindering. LMWH zijn korter gaan
beter factor Xa kunnen inhiberen.
Heparine zijn gesulfateerde suikermoleculen. Opname GM doorheen MD ➔ moet membranen passeren, mag
dus vooral niet geladen zijn. Hier sulfaatgroepen: sterk negatief geladen, zal dus niet oraal kunnen worden
opgenomen. Heparine wordt subcutaan toegediend.
Verdelingsvolume = maat voor de weefsel affiniteit van een GM. Heparine laag verdelingsvolume. Hoog
verdelingsvolume: goed door de membranen. Warfarine makkelijk opgenomen maar toch een klein
verdelingsvolume ➔ sterk binden aan plasma-EW (albumine). Anti-coagulans moeten werken in de bloedbaan,
voordeel dat ze enkel daar werken.
