1
Inhoud
The poisoner ........................................................................................................................................ 4
Mogelijke bronnen van intoxicaties.............................................................................................. 4
Expositiefase................................................................................................................................... 5
Determinanten in de expositie .............................................................................................. 6
Toxicokinetische fase ................................................................................................................... 7
Opname van xenobiotica ......................................................................................................... 7
Distributie van xenobiotica .................................................................................................... 17
Eliminatie van xenobiotica .................................................................................................... 21
Detoxificatie van xenobiotica ............................................................................................... 35
Toxicodynamische fase **snel overgaan** .......................................................................... 36
Toxische respons..................................................................................................................... 36
Incorporatie ...................................................................................................................................38
Eliminatie .......................................................................................................................................38
Detectie: specifiek voor haren en nagels .............................................................................38
Dosage: gedeutereerde standaarden ....................................................................................38
Enkele vergelijkingen ................................................................................................................. 39
Interpretatie: basisvragen in gerechtelijke context .......................................................... 39
Interpretatie .................................................................................................................................. 39
Post-mortem en geweldpleging ............................................................................................. 39
Wat met nagels?.......................................................................................................................... 40
Dosis-respons relatie ................................................................................................................... 40
Grafisch ......................................................................................................................................... 40
Dosis-respons relatie-blokdiagram .......................................................................................41
Isoniazide .......................................................................................................................................43
Debrisoquine .................................................................................................................................43
Choline-esterase .........................................................................................................................43
Potentie vs. toxiciteit ...................................................................................................................... 44
Interacties van producten .............................................................................................................45
Therapeutische incompatibiliteit.............................................................................................45
Modaliteiten van de interactie ................................................................................................. 46
Additief effect ........................................................................................................................... 46
,2
Synergistisch effect ................................................................................................................ 46
Potentiering............................................................................................................................... 46
Antagonisme: tegengestelde van synergisme ............................................................... 46
Interacties van producten: mechanisme .............................................................................. 47
Inductie ....................................................................................................................................... 47
Inhibitie ....................................................................................................................................... 49
Geneesmiddel-receptor interactie .................................................................................... 49
Dosering bij neonaten en kinderen ............................................................................................50
Farmacokinetische verschillen kind-volwassene ............................................................50
Farmacodynamische verschillen ...........................................................................................50
Allergische reacties .........................................................................................................................51
Mechanisme .................................................................................................................................. 52
Karakteristieke symptomen ................................................................................................ 52
Incidentie ........................................................................................................................................ 53
Symptomen ........................................................................................................................................ 53
Behandeling .......................................................................................................................................54
Eliminatietechnieken ..................................................................................................................54
Maagspoeling ...........................................................................................................................54
Braken ........................................................................................................................................54
Inname van adsorberende stoffen .....................................................................................55
Evacuatie uit de darm ............................................................................................................55
Eliminatie uit de longen......................................................................................................... 56
Eliminatie door nieren ........................................................................................................... 57
Eliminatie door extrarenale bloedzuiveringen...............................................................58
Neutralisatiemethoden ............................................................................................................... 61
Antidota ....................................................................................................................................... 61
Chelators ................................................................................................................................... 62
Alcoholgehalte .................................................................................................................................. 62
Symptomatologie van intoxicatie ................................................................................................ 63
Dronkenschap ................................................................................................................................... 63
Chronische vorm: alcoholisme .................................................................................................... 65
Symptomenreeks ........................................................................................................................ 65
Alcoholisme: afhankelijkheid bestaat uit een psychische en fysische component 66
Psychisch ................................................................................................................................... 66
,3
Fysisch ....................................................................................................................................... 66
Complicaties van alcoholisme ..................................................................................................... 67
Opname en verdeling van alcohol na een eenmalig alcoholverbruik ............................. 67
Afbraak en eliminatie alcohol ...................................................................................................... 69
Behandeling acute vergiftiging ..................................................................................................... 71
Behandeling chronische vergiftiging .......................................................................................... 71
Berekening BAC ............................................................................................................................... 72
Methanol ............................................................................................................................................. 73
Formaldehyde ................................................................................................................................... 73
Symptomen van vergiftiging ......................................................................................................... 74
Methanol......................................................................................................................................... 74
Formaldehyde ............................................................................................................................... 74
Mechanisme van toxiciteit............................................................................................................. 74
Methanol......................................................................................................................................... 74
Formaldehyde ............................................................................................................................... 74
Behandeling ....................................................................................................................................... 75
Etiologie van loodvergiftiging....................................................................................................... 76
Huishoudelijke vergiftiging ....................................................................................................... 76
Industriële blootstelling ............................................................................................................ 76
Blootstelling via atmosferische stofpollutie ....................................................................... 77
Metabolisme van lood .................................................................................................................... 77
Opname........................................................................................................................................... 77
Excretie........................................................................................................................................... 77
Fysiologisch werkingsmechanisme van loodvergiftiging ............................................... 78
Symptomen van loodvergiftiging ............................................................................................ 79
Acute vergiftiging .................................................................................................................... 79
Chronische vergiftiging (saturnisme, plumbisme) ....................................................... 79
Behandeling en wettelijke maatregelen i.v.m. het saturnisme .......................................... 79
Introductie les
Examen is mondeling: 2 hoofdvragen en bijvragen (overheen heel de cursus)
Extra seminaries mogelijk
,4
The poisoner
- Sommige intoxicaties zijn niet te zien (geen vervorming) bv. alcoholvergiftiging
(niet zichtbaar van buitenaf dat het gaat over een alcoholvergiftiging)
- Haaranalyses leren ons dat we goed kunnen reconstrueren => tijdshistoriek
opstellen over aan wat de persoon onbewust/bewust is blootgesteld
o Bv. casus arsenicum in voeding => na 2-3 weken is persoon beter maar cyclus
herhaalt zich: er worden haaranalyses + metaalanalyses uitgevoerd (metalen in
haren opsporen, hoofdhaar groeit 1 a 2 cm per maand)
▪ Arseenconcentratie in hoofdhaar gevonden (in y-as) vs tijd (x-as): periodisch
verloop ( aanwezigheid – afwezigheid - …) en de aanwezigheid weken
kwamen overeen met de weken dat de persoon thuis was = bewijs
o Haaranalyses zeggen niks over acute intoxicaties, maar zijn een
trajectcontrole (zeggen iets over geschiedenis) (want moet uit haar
groeien)
- Kleine kinderen beginnen vanaf 1j te lopen, dit is de periode dat het vaakst
accidentele intoxicaties plaatsvinden (zeepblokjes, zeepjes) = echt gevaarlijk!
- Top 3 gebruikte middelen voor vergiftiging:
1) Arsenicum: meest toxische vorm is As2O3 => werkt in op bloedstolling van
mensen & werkt kankerverwekkend bij langdurig gebruik
2) Cyaniden: blauwzuur, gaskamers bij Nazi’s => heel snel werkend gas, dat
biochemisch mechanisme heeft waardoor energie in cellen platgelegd
worden (ademnood)
3) Strychnine: hierdoor worden spieren zeer snel zeer stijf, waardoor ook
ademhalingsspieren
➔ Andere vb’en zijn insuline (instabiel eiwit dus bewijs/reconstructie is meestal niet
meer mogelijk), TTX, CO vergiftiging
Mogelijke bronnen van intoxicaties
- Benzeen: solvent => kankerverwekkend voor beenmerg (myelotoxisch)
- Geneesmiddelen
- Medische hulpmiddelen: bv. polymere kunstheup met lekkage,..
- Genotsmiddelen
- Neutraceuticals
- Voedingsadditieven of voeding
- Natuur: toxines, schimmels, giftige planten
- Verontreiniging: dioxines, fijn stof, hormoonverstoorders, uitlaatgassen
o Hormoonverstoorders: kunnen doorheen placenta gaan en de foetus in de
problemen brengen
- Bestrijdingsmiddelen = pesticiden
- Huis-&tuinproducten: fenomeen van dryland drowning => longen vullen zich
geleidelijk aan met vocht door combinatie van javel + …
- Chemicaliën
- Cosmetica
,5
Toxicologische werking DEEL 2
- Expositie fase
- Toxicokinetische fase: wat doet lichaam?
o Bv. XTC: lichaam wilt dit elimineren
- Toxicodynamische fase: wat wilt stof doen met lichaam?
o Bv. XTC: zal persoon doen zweten,…
Expositiefase
- Acute intoxicatie: 1x blootstelling in korte tijd (bv. OD heroïne) => structuur komt
door morfine omzetting naar meer vetoplosbare variant (doorheen BBB) door
acetylatie
o Heroïne is pro-drug: in de hersenen splitst azijnzuur af + metaboliet (6-MAM =
6-monoacetylmorfine => 1 acetylgroep minder)
▪ 6-MAM blijft langer aanwezig in de hersenen: belangrijk metaboliet voor
bewijsfase van intoxicatie
o Onderdrukking ademhaling, coma & geraakt hier niet meer uit
o Spuit met vuile vloeistof, lepels verbrand om in te dikken, riempje rond arm
▪ Indikking dient om concentratie te verhogen
o Er wordt meer en meer gechineesd (chinezen) (of van cocaïne): betekent het
inhaleren ipv injectie
o Omzetting van morfine wordt van nature bereidt door bedrijven (van
papaverblad) => heroïne: azijnzuuranhydride druppelen op morfine waardoor er
een acetylatie reactie plaatsvindt
▪ Je kan azijnzuur ruiken in poeder = teken dat het gaat om morfine
▪ Citroen op crime scene: is een alkaloïde dus indien menging met organisch
zuur => zout = sterker product
o Reageert met µ-receptor: is een GPCR = metabotrope receptor
▪ Receptor vormt geen kanaal (dan zou het een ionotrope receptor zijn; bv.
GABA-A receptor)
▪ Gekoppeld aan andere eiwitten: kinasen of ionenkanalen
- Subacute intoxicatie: herhaalde inname van een niet-toxische dosis
o Concentratietoename overheen tijd => toxisch effect
o Irreversibele effecten door herhaalde inname (salicylaten): geven bv.
ototoxiciteit
- Chronische intoxicatie: langdurige blootstelling (Pb & Cd intoxicatie)
o Bv. lood
o Cadmium vrijzetting bij verbranding rubber
- Laattijdige effecten: belangrijkste intoxicaties
o Oorzaak & gevolgen moeilijk te achterhalen
o Immunologische, carcinogene, neurologische problemen
o Vb. dioxines => identificatie van soort dioxine & bepalen wat de toxiciteit is van
deze soort want niet elk dioxine is even toxisch
,6
▪ Bepaling TEQ waarde = toxische equivalentie … => normaliseren naar 1
▪ Sommige auteurs integreren de furanen (organische groep) als dioxines
o Vb. chlooracne = typisch beeld => alarmbel, gelukkig reversibel
Determinanten in de expositie
- Toedieningsvorm: ook belangrijk
o Opgeloste vorm = beschikbaar voor resorptie
o Wijze van inname (oraal, rectaal, parenteraal)
▪ Oraal: moet maag, lever passeren
▪ Rectaal: vooral voor baby’s = suppo => veel bloedvaten aanwezig in rectum
▪ Parenteraal bij ernstig zieke patiënten
- Farmaceutische & biologische beschikbaarheid
o Toenemende vrijzetting van actieve middel
o Is dit meetbaar? => Ja, tijd tot effect
- Bloedconcentratie actieve stof in functie van de tijd is afhankelijk van snelheid
van vrijzetten:
Toxicologie = extensie van de
farmacologie
- Externe factoren:
o Voedsel inname:
▪ Verminderde resorptie => langere tijd in de maag => afbraak zuurgevoelige
geneesmiddelen => ↓resorptie
▪ Vertraagde resorptie: zelfde totale hoeveelheid maar tragere resorptie => ↓
maximale plasmaspiegel
o Deeltjesgrootte
o Lipofiele stoffen via de huid
▪ olie/water <=> water/olie
▪ vochtigheidsgraad
,7
▪ omgevingstemperatuur
Toxicokinetische fase
Opname van xenobiotica
OPNAME VIA MOND
Celmembranen: biologische membranen
- 20% bimoleculaire fosfolipiden laag
o => discontinu met poriën
- 80% eiwitten => perifere proteïnen en integrale proteïnen
o selectief permeabel
- Xenobiotica = vreemde stof voor het organisme
- Opname via orale weg:
o Voeding
o Overdosering geneesmiddelen
o Accidentele inname chemicaliën: bestrijdingsmiddelen & reinigingsproducten
- Opname:
o Over volledig maag-darm-stelsel
o via mond en tongslijmvliezen
- Belangrijke verschillen in effectieve oppervlakte en pH van oplossingen
- Voorbeelden:
o Barbituraten (zwakke zuren)
▪ Geen opname in de mond (↑pH)
▪ Opname maag en duodenum (↓ pH)
o Neutrale producten:
▪ Opname in maag en darm
▪ Opname afhankelijk van vetoplosbaarheid
- Opname via de huid:
o Huid
▪ Constante blootstelling xenobiotica (gas, solvent)
▪ Groot lichaamsoppervlak voor resorptie
▪ Weinig toegankelijk owv samenstelling huid => passage meerdere lagen
longen, maag-darm (1 barrière)
• Bv. slapen zijn gevoelig (hele efficiënte opname)
o Epidermis (stratum corneum (keratine)) – dermis of subcutis – hypodermis of
subcutis
▪ Staan in contact met haren (ook tot huid gerekend),
o Polaire stoffen enkel bij sterk gehydrateerde hoornlaag (passieve diffusie)
o Lipofiele stoffen via lipide matrix celmembranen (passieve diffusie) => M.G. <
1000
o Na passage dermis kunnen xenobiotica via interstitieel transport de bloedvaten
en lymfevaten bereiken
▪ Bij iemand met een droge huid kan de opname verschillen met iemand die
een normale ‘bevochtiging’ heeft
o Bepalende factoren:
,8
▪
Molecuulgrootte
▪
Lipofiel karakter xenobiotica
▪
Plaatselijke omstandigheden: vochtigheid (genetisch bepaald),
omgevingstemperatuur, huidtype,…
o Cutane absorptiepromotoren:
▪ Helpen stoffen doorheen de huid te brengen
▪ Doorgang intracellulair en intercellulair
▪ Aprotische solventen (DMSO), glycolen (ethyleenglycol), vetalcoholen en
vetzuuresters (laurylalcohol)
▪ Gebruikt bij geneesmiddelen via transdermale pleisters zoals: Nicotinel®
(nicotine) -- Oestrogel® (estradiol)
1. Passieve diffusie
*Algemene uitleg op examen is genoeg*
- 3 voorwaarden:
o Concentratiegradiënt over het membraan
o Vet oplosbaar xenobioticum
o Niet-geïoniseerde substantie
- Diffusiewet van Fick: voorwaarde 1
= wel examenvraag apart
o Vdiff is recht evenredig met het concentratie- verschil aan beide zijden van het
membraan
o
,9
o Snelheid diffusie heeft lineair stijgend verloop met stijgende
concentratieverschillen
- Voorwaarde 2:
o In vivo => diffusie van waterig milieu naar (meestal eveneens) waterig milieu
gescheiden door een lipofiel membraan
o Passage van een stof (S) => afhankelijk van evenwicht hydrofiele en lipofiele
centra binnen een molecule
o Lipoïde/water verdelingscoëfficiënt P:
▪
↑ P & ↓ P => weinig of niet geresorbeerd
▪
▪
middelmatig hydrofiele moleculen dringen gemakkelijkst door de membraan:
alcoholen en barbituraten
• Barbituraten worden niet meer gebruikt door chronische toxiciteit
- Voorwaarde 3:
o Passieve diffusie enkel in niet geïoniseerde vorm: pH is belangrijk voor zuren
en basen
▪ veel geneesmiddelen zijn zwakke zuren of basen:
o Henderson-Hasselbalch: GEEN LEERSTOF => ENKEL VOORSPELLING KUNNEN
MAKEN (GEEN BEREKENINGEN MAKEN)
▪ Zuren: pKa = pH + log [niet geïoniseerd zuur] / [geïoniseerd zuur]
▪ Basen: pKa = pH + log [geïoniseerd zuur] / [niet geïoniseerd zuur]
▪ maaginhoud: pH ≈ 1
▪ bloed: pH ≈ 7.4 -- darminhoud: pH ≈ 6.3
o Voorbeeld aspirine:
▪ Molecule is niet geïoniseerd = goed voor opname => in de maag wordt
aspirine vlot opgenomen
▪ Bij hogere pH dissocieert aspirine wel (geïoniseerd)
2. Filtratie via poriën
- Passage kleine, polaire & wateroplosbare xenobiotica
- Concentratie gradiënt:
o passief transport
o MW: 100-400 Da
o bv. ethanol, glycerol, ureum
o ionen: + elektrische gradiënt
- Wet van Nernst
, 10
- Membraan-toxicologie: neurologische aandoeningen bij intoxicatie door zware
metalen
o Oppervlakteladingen
o
3. Actief transport
- Actief transport van substanties over biomembranen:
o Membraan-carrier
o Metabole energie
o Metabole vergiften inhiberen actief transport
o Hoge concentraties substraat => verzadiging proces
- Na+/K+ pomp:
- Ouabaïne = inhibitor Na+/K+ pomp => hartglycosiden: hypotensie
- Aantal moleculen/tijdseenheid is afhankelijk van de capaciteit van het
transportsysteem
o Aantal bindingsplaatsen
o “Turnover” per bindingsplaats = Kd van het farmacon-carriërcomplex
- Selectiviteit transportsysteem => competitie tussen stoffen: Passief diffusie
waar er geen competitie optreedt
Michaelis-Menten (niet in detail kennen)
Verhoging van concentratie substraat => verzadiging systeem => vertraging
transportsnelheid
Inhoud
The poisoner ........................................................................................................................................ 4
Mogelijke bronnen van intoxicaties.............................................................................................. 4
Expositiefase................................................................................................................................... 5
Determinanten in de expositie .............................................................................................. 6
Toxicokinetische fase ................................................................................................................... 7
Opname van xenobiotica ......................................................................................................... 7
Distributie van xenobiotica .................................................................................................... 17
Eliminatie van xenobiotica .................................................................................................... 21
Detoxificatie van xenobiotica ............................................................................................... 35
Toxicodynamische fase **snel overgaan** .......................................................................... 36
Toxische respons..................................................................................................................... 36
Incorporatie ...................................................................................................................................38
Eliminatie .......................................................................................................................................38
Detectie: specifiek voor haren en nagels .............................................................................38
Dosage: gedeutereerde standaarden ....................................................................................38
Enkele vergelijkingen ................................................................................................................. 39
Interpretatie: basisvragen in gerechtelijke context .......................................................... 39
Interpretatie .................................................................................................................................. 39
Post-mortem en geweldpleging ............................................................................................. 39
Wat met nagels?.......................................................................................................................... 40
Dosis-respons relatie ................................................................................................................... 40
Grafisch ......................................................................................................................................... 40
Dosis-respons relatie-blokdiagram .......................................................................................41
Isoniazide .......................................................................................................................................43
Debrisoquine .................................................................................................................................43
Choline-esterase .........................................................................................................................43
Potentie vs. toxiciteit ...................................................................................................................... 44
Interacties van producten .............................................................................................................45
Therapeutische incompatibiliteit.............................................................................................45
Modaliteiten van de interactie ................................................................................................. 46
Additief effect ........................................................................................................................... 46
,2
Synergistisch effect ................................................................................................................ 46
Potentiering............................................................................................................................... 46
Antagonisme: tegengestelde van synergisme ............................................................... 46
Interacties van producten: mechanisme .............................................................................. 47
Inductie ....................................................................................................................................... 47
Inhibitie ....................................................................................................................................... 49
Geneesmiddel-receptor interactie .................................................................................... 49
Dosering bij neonaten en kinderen ............................................................................................50
Farmacokinetische verschillen kind-volwassene ............................................................50
Farmacodynamische verschillen ...........................................................................................50
Allergische reacties .........................................................................................................................51
Mechanisme .................................................................................................................................. 52
Karakteristieke symptomen ................................................................................................ 52
Incidentie ........................................................................................................................................ 53
Symptomen ........................................................................................................................................ 53
Behandeling .......................................................................................................................................54
Eliminatietechnieken ..................................................................................................................54
Maagspoeling ...........................................................................................................................54
Braken ........................................................................................................................................54
Inname van adsorberende stoffen .....................................................................................55
Evacuatie uit de darm ............................................................................................................55
Eliminatie uit de longen......................................................................................................... 56
Eliminatie door nieren ........................................................................................................... 57
Eliminatie door extrarenale bloedzuiveringen...............................................................58
Neutralisatiemethoden ............................................................................................................... 61
Antidota ....................................................................................................................................... 61
Chelators ................................................................................................................................... 62
Alcoholgehalte .................................................................................................................................. 62
Symptomatologie van intoxicatie ................................................................................................ 63
Dronkenschap ................................................................................................................................... 63
Chronische vorm: alcoholisme .................................................................................................... 65
Symptomenreeks ........................................................................................................................ 65
Alcoholisme: afhankelijkheid bestaat uit een psychische en fysische component 66
Psychisch ................................................................................................................................... 66
,3
Fysisch ....................................................................................................................................... 66
Complicaties van alcoholisme ..................................................................................................... 67
Opname en verdeling van alcohol na een eenmalig alcoholverbruik ............................. 67
Afbraak en eliminatie alcohol ...................................................................................................... 69
Behandeling acute vergiftiging ..................................................................................................... 71
Behandeling chronische vergiftiging .......................................................................................... 71
Berekening BAC ............................................................................................................................... 72
Methanol ............................................................................................................................................. 73
Formaldehyde ................................................................................................................................... 73
Symptomen van vergiftiging ......................................................................................................... 74
Methanol......................................................................................................................................... 74
Formaldehyde ............................................................................................................................... 74
Mechanisme van toxiciteit............................................................................................................. 74
Methanol......................................................................................................................................... 74
Formaldehyde ............................................................................................................................... 74
Behandeling ....................................................................................................................................... 75
Etiologie van loodvergiftiging....................................................................................................... 76
Huishoudelijke vergiftiging ....................................................................................................... 76
Industriële blootstelling ............................................................................................................ 76
Blootstelling via atmosferische stofpollutie ....................................................................... 77
Metabolisme van lood .................................................................................................................... 77
Opname........................................................................................................................................... 77
Excretie........................................................................................................................................... 77
Fysiologisch werkingsmechanisme van loodvergiftiging ............................................... 78
Symptomen van loodvergiftiging ............................................................................................ 79
Acute vergiftiging .................................................................................................................... 79
Chronische vergiftiging (saturnisme, plumbisme) ....................................................... 79
Behandeling en wettelijke maatregelen i.v.m. het saturnisme .......................................... 79
Introductie les
Examen is mondeling: 2 hoofdvragen en bijvragen (overheen heel de cursus)
Extra seminaries mogelijk
,4
The poisoner
- Sommige intoxicaties zijn niet te zien (geen vervorming) bv. alcoholvergiftiging
(niet zichtbaar van buitenaf dat het gaat over een alcoholvergiftiging)
- Haaranalyses leren ons dat we goed kunnen reconstrueren => tijdshistoriek
opstellen over aan wat de persoon onbewust/bewust is blootgesteld
o Bv. casus arsenicum in voeding => na 2-3 weken is persoon beter maar cyclus
herhaalt zich: er worden haaranalyses + metaalanalyses uitgevoerd (metalen in
haren opsporen, hoofdhaar groeit 1 a 2 cm per maand)
▪ Arseenconcentratie in hoofdhaar gevonden (in y-as) vs tijd (x-as): periodisch
verloop ( aanwezigheid – afwezigheid - …) en de aanwezigheid weken
kwamen overeen met de weken dat de persoon thuis was = bewijs
o Haaranalyses zeggen niks over acute intoxicaties, maar zijn een
trajectcontrole (zeggen iets over geschiedenis) (want moet uit haar
groeien)
- Kleine kinderen beginnen vanaf 1j te lopen, dit is de periode dat het vaakst
accidentele intoxicaties plaatsvinden (zeepblokjes, zeepjes) = echt gevaarlijk!
- Top 3 gebruikte middelen voor vergiftiging:
1) Arsenicum: meest toxische vorm is As2O3 => werkt in op bloedstolling van
mensen & werkt kankerverwekkend bij langdurig gebruik
2) Cyaniden: blauwzuur, gaskamers bij Nazi’s => heel snel werkend gas, dat
biochemisch mechanisme heeft waardoor energie in cellen platgelegd
worden (ademnood)
3) Strychnine: hierdoor worden spieren zeer snel zeer stijf, waardoor ook
ademhalingsspieren
➔ Andere vb’en zijn insuline (instabiel eiwit dus bewijs/reconstructie is meestal niet
meer mogelijk), TTX, CO vergiftiging
Mogelijke bronnen van intoxicaties
- Benzeen: solvent => kankerverwekkend voor beenmerg (myelotoxisch)
- Geneesmiddelen
- Medische hulpmiddelen: bv. polymere kunstheup met lekkage,..
- Genotsmiddelen
- Neutraceuticals
- Voedingsadditieven of voeding
- Natuur: toxines, schimmels, giftige planten
- Verontreiniging: dioxines, fijn stof, hormoonverstoorders, uitlaatgassen
o Hormoonverstoorders: kunnen doorheen placenta gaan en de foetus in de
problemen brengen
- Bestrijdingsmiddelen = pesticiden
- Huis-&tuinproducten: fenomeen van dryland drowning => longen vullen zich
geleidelijk aan met vocht door combinatie van javel + …
- Chemicaliën
- Cosmetica
,5
Toxicologische werking DEEL 2
- Expositie fase
- Toxicokinetische fase: wat doet lichaam?
o Bv. XTC: lichaam wilt dit elimineren
- Toxicodynamische fase: wat wilt stof doen met lichaam?
o Bv. XTC: zal persoon doen zweten,…
Expositiefase
- Acute intoxicatie: 1x blootstelling in korte tijd (bv. OD heroïne) => structuur komt
door morfine omzetting naar meer vetoplosbare variant (doorheen BBB) door
acetylatie
o Heroïne is pro-drug: in de hersenen splitst azijnzuur af + metaboliet (6-MAM =
6-monoacetylmorfine => 1 acetylgroep minder)
▪ 6-MAM blijft langer aanwezig in de hersenen: belangrijk metaboliet voor
bewijsfase van intoxicatie
o Onderdrukking ademhaling, coma & geraakt hier niet meer uit
o Spuit met vuile vloeistof, lepels verbrand om in te dikken, riempje rond arm
▪ Indikking dient om concentratie te verhogen
o Er wordt meer en meer gechineesd (chinezen) (of van cocaïne): betekent het
inhaleren ipv injectie
o Omzetting van morfine wordt van nature bereidt door bedrijven (van
papaverblad) => heroïne: azijnzuuranhydride druppelen op morfine waardoor er
een acetylatie reactie plaatsvindt
▪ Je kan azijnzuur ruiken in poeder = teken dat het gaat om morfine
▪ Citroen op crime scene: is een alkaloïde dus indien menging met organisch
zuur => zout = sterker product
o Reageert met µ-receptor: is een GPCR = metabotrope receptor
▪ Receptor vormt geen kanaal (dan zou het een ionotrope receptor zijn; bv.
GABA-A receptor)
▪ Gekoppeld aan andere eiwitten: kinasen of ionenkanalen
- Subacute intoxicatie: herhaalde inname van een niet-toxische dosis
o Concentratietoename overheen tijd => toxisch effect
o Irreversibele effecten door herhaalde inname (salicylaten): geven bv.
ototoxiciteit
- Chronische intoxicatie: langdurige blootstelling (Pb & Cd intoxicatie)
o Bv. lood
o Cadmium vrijzetting bij verbranding rubber
- Laattijdige effecten: belangrijkste intoxicaties
o Oorzaak & gevolgen moeilijk te achterhalen
o Immunologische, carcinogene, neurologische problemen
o Vb. dioxines => identificatie van soort dioxine & bepalen wat de toxiciteit is van
deze soort want niet elk dioxine is even toxisch
,6
▪ Bepaling TEQ waarde = toxische equivalentie … => normaliseren naar 1
▪ Sommige auteurs integreren de furanen (organische groep) als dioxines
o Vb. chlooracne = typisch beeld => alarmbel, gelukkig reversibel
Determinanten in de expositie
- Toedieningsvorm: ook belangrijk
o Opgeloste vorm = beschikbaar voor resorptie
o Wijze van inname (oraal, rectaal, parenteraal)
▪ Oraal: moet maag, lever passeren
▪ Rectaal: vooral voor baby’s = suppo => veel bloedvaten aanwezig in rectum
▪ Parenteraal bij ernstig zieke patiënten
- Farmaceutische & biologische beschikbaarheid
o Toenemende vrijzetting van actieve middel
o Is dit meetbaar? => Ja, tijd tot effect
- Bloedconcentratie actieve stof in functie van de tijd is afhankelijk van snelheid
van vrijzetten:
Toxicologie = extensie van de
farmacologie
- Externe factoren:
o Voedsel inname:
▪ Verminderde resorptie => langere tijd in de maag => afbraak zuurgevoelige
geneesmiddelen => ↓resorptie
▪ Vertraagde resorptie: zelfde totale hoeveelheid maar tragere resorptie => ↓
maximale plasmaspiegel
o Deeltjesgrootte
o Lipofiele stoffen via de huid
▪ olie/water <=> water/olie
▪ vochtigheidsgraad
,7
▪ omgevingstemperatuur
Toxicokinetische fase
Opname van xenobiotica
OPNAME VIA MOND
Celmembranen: biologische membranen
- 20% bimoleculaire fosfolipiden laag
o => discontinu met poriën
- 80% eiwitten => perifere proteïnen en integrale proteïnen
o selectief permeabel
- Xenobiotica = vreemde stof voor het organisme
- Opname via orale weg:
o Voeding
o Overdosering geneesmiddelen
o Accidentele inname chemicaliën: bestrijdingsmiddelen & reinigingsproducten
- Opname:
o Over volledig maag-darm-stelsel
o via mond en tongslijmvliezen
- Belangrijke verschillen in effectieve oppervlakte en pH van oplossingen
- Voorbeelden:
o Barbituraten (zwakke zuren)
▪ Geen opname in de mond (↑pH)
▪ Opname maag en duodenum (↓ pH)
o Neutrale producten:
▪ Opname in maag en darm
▪ Opname afhankelijk van vetoplosbaarheid
- Opname via de huid:
o Huid
▪ Constante blootstelling xenobiotica (gas, solvent)
▪ Groot lichaamsoppervlak voor resorptie
▪ Weinig toegankelijk owv samenstelling huid => passage meerdere lagen
longen, maag-darm (1 barrière)
• Bv. slapen zijn gevoelig (hele efficiënte opname)
o Epidermis (stratum corneum (keratine)) – dermis of subcutis – hypodermis of
subcutis
▪ Staan in contact met haren (ook tot huid gerekend),
o Polaire stoffen enkel bij sterk gehydrateerde hoornlaag (passieve diffusie)
o Lipofiele stoffen via lipide matrix celmembranen (passieve diffusie) => M.G. <
1000
o Na passage dermis kunnen xenobiotica via interstitieel transport de bloedvaten
en lymfevaten bereiken
▪ Bij iemand met een droge huid kan de opname verschillen met iemand die
een normale ‘bevochtiging’ heeft
o Bepalende factoren:
,8
▪
Molecuulgrootte
▪
Lipofiel karakter xenobiotica
▪
Plaatselijke omstandigheden: vochtigheid (genetisch bepaald),
omgevingstemperatuur, huidtype,…
o Cutane absorptiepromotoren:
▪ Helpen stoffen doorheen de huid te brengen
▪ Doorgang intracellulair en intercellulair
▪ Aprotische solventen (DMSO), glycolen (ethyleenglycol), vetalcoholen en
vetzuuresters (laurylalcohol)
▪ Gebruikt bij geneesmiddelen via transdermale pleisters zoals: Nicotinel®
(nicotine) -- Oestrogel® (estradiol)
1. Passieve diffusie
*Algemene uitleg op examen is genoeg*
- 3 voorwaarden:
o Concentratiegradiënt over het membraan
o Vet oplosbaar xenobioticum
o Niet-geïoniseerde substantie
- Diffusiewet van Fick: voorwaarde 1
= wel examenvraag apart
o Vdiff is recht evenredig met het concentratie- verschil aan beide zijden van het
membraan
o
,9
o Snelheid diffusie heeft lineair stijgend verloop met stijgende
concentratieverschillen
- Voorwaarde 2:
o In vivo => diffusie van waterig milieu naar (meestal eveneens) waterig milieu
gescheiden door een lipofiel membraan
o Passage van een stof (S) => afhankelijk van evenwicht hydrofiele en lipofiele
centra binnen een molecule
o Lipoïde/water verdelingscoëfficiënt P:
▪
↑ P & ↓ P => weinig of niet geresorbeerd
▪
▪
middelmatig hydrofiele moleculen dringen gemakkelijkst door de membraan:
alcoholen en barbituraten
• Barbituraten worden niet meer gebruikt door chronische toxiciteit
- Voorwaarde 3:
o Passieve diffusie enkel in niet geïoniseerde vorm: pH is belangrijk voor zuren
en basen
▪ veel geneesmiddelen zijn zwakke zuren of basen:
o Henderson-Hasselbalch: GEEN LEERSTOF => ENKEL VOORSPELLING KUNNEN
MAKEN (GEEN BEREKENINGEN MAKEN)
▪ Zuren: pKa = pH + log [niet geïoniseerd zuur] / [geïoniseerd zuur]
▪ Basen: pKa = pH + log [geïoniseerd zuur] / [niet geïoniseerd zuur]
▪ maaginhoud: pH ≈ 1
▪ bloed: pH ≈ 7.4 -- darminhoud: pH ≈ 6.3
o Voorbeeld aspirine:
▪ Molecule is niet geïoniseerd = goed voor opname => in de maag wordt
aspirine vlot opgenomen
▪ Bij hogere pH dissocieert aspirine wel (geïoniseerd)
2. Filtratie via poriën
- Passage kleine, polaire & wateroplosbare xenobiotica
- Concentratie gradiënt:
o passief transport
o MW: 100-400 Da
o bv. ethanol, glycerol, ureum
o ionen: + elektrische gradiënt
- Wet van Nernst
, 10
- Membraan-toxicologie: neurologische aandoeningen bij intoxicatie door zware
metalen
o Oppervlakteladingen
o
3. Actief transport
- Actief transport van substanties over biomembranen:
o Membraan-carrier
o Metabole energie
o Metabole vergiften inhiberen actief transport
o Hoge concentraties substraat => verzadiging proces
- Na+/K+ pomp:
- Ouabaïne = inhibitor Na+/K+ pomp => hartglycosiden: hypotensie
- Aantal moleculen/tijdseenheid is afhankelijk van de capaciteit van het
transportsysteem
o Aantal bindingsplaatsen
o “Turnover” per bindingsplaats = Kd van het farmacon-carriërcomplex
- Selectiviteit transportsysteem => competitie tussen stoffen: Passief diffusie
waar er geen competitie optreedt
Michaelis-Menten (niet in detail kennen)
Verhoging van concentratie substraat => verzadiging systeem => vertraging
transportsnelheid
