Farmacologie & Farmacodynamiek
Part 5: Inflammation, allergic reactions, diabetes mellitus, oncology,
gastrointestinal system
Nota : synthetische analogen van prostaglandines hebben klinische toepassingen.
Bijv. misoprostol en alprostadil → PGE1-analogen.
- Misoprostol : mucoprotectivum (zie GI).
- Alprostadil : urologie (behandeling erectiestoornissen) en neonatologie (openhouden ductus
arteriosus).
1. Niet-steroïde ontstekingsremmers (NSAID’s)
Meeste remmen zowel COX-1- als COX-2-activiteit → synthese van PG’s en TX’s.
Remming COX-2: beoogde analgetische, antipyretische en ontstekingsremmende effecten
Remming COX-1: oorzaak van ongewenste effecten door verstoring van de normale cel- en
orgaanhomeostase.
1.1 Chemie van NSAID’s
Heterogene groep van verbindingen (meeste afgeleid uit zwakke zuren) met een gemeenschappelijk
werkingsmechanisme.
Aspirine = prototype van NSAID’s → aspirine-achtige geneesmiddelen
1.2 Werkingsmechanisme van NSAID’s
Aspirine: enige NASI dat covalent en dus ONOMKEERBAAR bindt aan COX-1 en COX-2 → alle andere NSAID’s
remmen COX op een REVERSIBELE manier en remmen de synthese van prostanoïden (PG’s en TX’s)
Remming COX → indirect leiden tot ↑ productie LTs door verhoogde aanvoer van substraat naar het
enzym lipoxygenase.
Goede correlatie tussen de in vitro-potentie voor COX-remming en de in vivo ontstekingsremmende activiteit van
NSAID’s.
MAAR: remming COX NIET selectief → COX-1 en COX-2 vertonen WEL verschillende gevoeligheid voor
remming door verschillende NSAID’s.
, 1.2.1 Hoe is COX-remming ontstekingsremmend, analgetisch en antipyretisch?
(a) Calor, rubor, tumor: o.b.v. rol van PG’s in ontstekingen lijkt het ontstekingsremmende effect van
NSAID’s te berusten op verminderde vasodilatatie, oedeem en capillaire lekkage.
(b) Dolor: analgetische effect is krachtiger als ontsteking en weefselschade de oorzaak zijn van de pijn.
- IL-1 en TNF veroorzaken afgifte van PG’s → hyperalgesie (verhoogde gevoeligheid van
pijnvezels).
• Remming van PG-synthese voorkomt deze hyperalgesie.
(c) Koorts: hypothalamus reguleert lichaamstemparatuur, gedeeltelijk onder controle van PGE2 (gevormd
door COX-3 onder invloed van cytokinen (IL-1, TNF))
- PGE2 stimuleert hypothalamus om lichaamstempeartuur ↑
• Remmen PGE2-synthese voorkomt het stimulerende effect → antipyretisch
1.3 Farmacokinetiek van NSAID’s
Meeste: zwakke organische zuren → worden goed opgenomen.
Orale beschikbaarheid wordt NIET beïnvloed door voedsel!
Hoge eiwit-binding (>98%).
Na biotransformatie → via nieren uitgescheiden afhankelijk van de urine-pH.
Praktisch kunnen NSAID’s worden verdeeld in twee groepen o.b.v. de halfwaardetijd:
NSAID’s met korte halfwaardetijd (<6 uur, 3 tot 4 doses/dag)
NSAID’s met lange halfwaardetijd (>10 uur, 1 tot 2 doses/dag).
1.4 Farmacodynamiek van NSAID’s
Ontstekingsremmende, pijnstillende en koortswerende effecten, MAAR er zijn verschillen!
Paracetamol: GEEN ontstekingsremmende effecten
Indometacne: ZEER KRACHTIGE ontstekingsremmende effecten.
Als pijnstillers zijn NSAID’s effectief bij milde tot matige pijn, zonder dat ze effecten op het CZS vertonen → niet-
opioïde pijnstillers.
Post-operatieve pijn en pijn geassocieerd met ontsteking of weefselbeschadiging reageert goed op
NSAID’s.
Remming TXA2-synthese in bloedplaatjes → verminderde bloedplaatjesaggregatie + verlengt bloedingstijd →
NSAID’s: anti-aggregantia (antiplatelet geneesmiddelen).
, 1.5 Indicaties
Traumatische, degeneratieve en ontstekingsziekten van het locomotorische systeem (verstuiking, tendinitis,
bursitas, RA, artrose, spondylitis ankylosans)
Symptomatische verlichting wordt verkregen, ZONDER ziekteprogressie te stoppen.
Milde-matige pijn: postoperatieve pijn, hoofdpijn, tandpijn en spierpijn.
Wanneer pijn een viscerale oorsprong heeft, zijn ze minder efficiënt
Sluiting van de ductus arteriosus (ductus Botalli) bij pasgeborenen
Behandeling primaire dysmenorroe
Behandeling koorts
1.6 Bijwerkingen
In tegenstelling tot de beoogde effecten (veroorzaakt door COX-2 remming), zijn er bijwerkingen (COX-1
remming).
Enkele representatieve NSAID’s: aspirine, ibuprofen, indomethacine, mefenaminezuur, piroxicam, fenylbutazone
1.6.1 Gastro-intestinaal
Bijzonder probleem bij oudere patiënten (>65 jaar) wanneer meerdere NSAID’s worden gecombineerd, of
wanneer NSAID’s worden gecombineerd met corticosteroïden of alcohol (bij langdurig gebruik in hoge does en
bij patiënten met een voorgeschiedenis van maagzweren).
Typische symptomen: dyspepsie, brandend maagzuur, gastritis, zweren (prepylorisch), soms dodelijke afloop:
NSAID innemen met maaltijd + voldoende water
Preventief protonpompremmer (PPI) aan risicopatiënten
Misoprostol (PGE1-analogie) in combinatie met NSAID is cytoprotectief
Tablet met enteric coating (bestendig tegen maagzuur) → minder lokale irritatie van de GI-mucosa →
werkt trager en veroorzaakt nog steeds ongewenste GI-effecten via de systemische route.
1.6.2 Bloedplaatjes
Remming TXA2-synthese → remt bloedplaatjesaggregatie + verlengt bloedingstijd.
In combinatie met GI-zweer → risico voor GI-bloeden
, 1.6.3 Renale en cardiovasculaire effecten
NSAID’s beïnvloeden nierfunctie in gezonde personen in VERWAARLOOSBARE mate.
Patiënten met chronisch nierfalen of pasgeborenen (nierperfusie afhankelijk van endogene PG-
synthese) → acuut nierfalen opwekken.
NSAID’s → onderdrukking diurese, natriurese en kaliurese → oedeem en vloeistofoverbelasting (patiënten met
chronisch hartfalen, levercirrose en nierinsufficiëntie)
NSAID’s → hypertensie door remming PG-synthese en ↑ productie endothelin-1 en aldosteron
1.6.4 Overgevoeligheidsreacties
Milde tolerantie (allergie) → netelroos of andere huiduitslag.
Idiosyncrasie: zelden manifesteert een tolerantie zich in de vorm van een levensbedreigende
overgevoeligheidsreactie
Rhinitis, angio-oedeem, netelroos, bronchospasme, laryngeaal, oedeem, hypotensie en shock
→ (aspirine) allergie beschreven bij patiënten met bekende astma en neuspoliepen (AERD), Samter’s
Triade of APA-syndroom en is een absolute contra-indicatie.
Effecten mogelijk gemedieerd door ↑ LT-synthese als indirect resultaat van COX-remming.
1.6.5 Hepatotoxiciteit en hematologische toxiciteit
Zelden gerapporteerd, MAAR risico het hoogste voor paracetamol en diclofenac.
Hepatotoxiciteit (DILI = Drug-Induced Liver Injury) al optreden aan het begin van de behandeling.
1.7 Contra-indicaties en risicogroepen
Zwangerschap (3e trimester) is een relatieve contra-indicatie
Vertraagd begin en verloop van de bevalling
Invloed op de bloedingstijd van moeder en foetus
Voortijdige sluiting van de ductus arteriosus bij de foetus.
Anamnese van GI-zweren en/of bloedingen bij oudere patiënten (>65 jaar). Preventie door maagbescherming
met een protonpompremmer.
Als gevolg van verstoring van de normale vloeistof- en zoutbalans kan hartfalen en hypertensie toenemen of zelfs
worden opgewekt → zorg bij geriatrische en hartpatiënten
Part 5: Inflammation, allergic reactions, diabetes mellitus, oncology,
gastrointestinal system
Nota : synthetische analogen van prostaglandines hebben klinische toepassingen.
Bijv. misoprostol en alprostadil → PGE1-analogen.
- Misoprostol : mucoprotectivum (zie GI).
- Alprostadil : urologie (behandeling erectiestoornissen) en neonatologie (openhouden ductus
arteriosus).
1. Niet-steroïde ontstekingsremmers (NSAID’s)
Meeste remmen zowel COX-1- als COX-2-activiteit → synthese van PG’s en TX’s.
Remming COX-2: beoogde analgetische, antipyretische en ontstekingsremmende effecten
Remming COX-1: oorzaak van ongewenste effecten door verstoring van de normale cel- en
orgaanhomeostase.
1.1 Chemie van NSAID’s
Heterogene groep van verbindingen (meeste afgeleid uit zwakke zuren) met een gemeenschappelijk
werkingsmechanisme.
Aspirine = prototype van NSAID’s → aspirine-achtige geneesmiddelen
1.2 Werkingsmechanisme van NSAID’s
Aspirine: enige NASI dat covalent en dus ONOMKEERBAAR bindt aan COX-1 en COX-2 → alle andere NSAID’s
remmen COX op een REVERSIBELE manier en remmen de synthese van prostanoïden (PG’s en TX’s)
Remming COX → indirect leiden tot ↑ productie LTs door verhoogde aanvoer van substraat naar het
enzym lipoxygenase.
Goede correlatie tussen de in vitro-potentie voor COX-remming en de in vivo ontstekingsremmende activiteit van
NSAID’s.
MAAR: remming COX NIET selectief → COX-1 en COX-2 vertonen WEL verschillende gevoeligheid voor
remming door verschillende NSAID’s.
, 1.2.1 Hoe is COX-remming ontstekingsremmend, analgetisch en antipyretisch?
(a) Calor, rubor, tumor: o.b.v. rol van PG’s in ontstekingen lijkt het ontstekingsremmende effect van
NSAID’s te berusten op verminderde vasodilatatie, oedeem en capillaire lekkage.
(b) Dolor: analgetische effect is krachtiger als ontsteking en weefselschade de oorzaak zijn van de pijn.
- IL-1 en TNF veroorzaken afgifte van PG’s → hyperalgesie (verhoogde gevoeligheid van
pijnvezels).
• Remming van PG-synthese voorkomt deze hyperalgesie.
(c) Koorts: hypothalamus reguleert lichaamstemparatuur, gedeeltelijk onder controle van PGE2 (gevormd
door COX-3 onder invloed van cytokinen (IL-1, TNF))
- PGE2 stimuleert hypothalamus om lichaamstempeartuur ↑
• Remmen PGE2-synthese voorkomt het stimulerende effect → antipyretisch
1.3 Farmacokinetiek van NSAID’s
Meeste: zwakke organische zuren → worden goed opgenomen.
Orale beschikbaarheid wordt NIET beïnvloed door voedsel!
Hoge eiwit-binding (>98%).
Na biotransformatie → via nieren uitgescheiden afhankelijk van de urine-pH.
Praktisch kunnen NSAID’s worden verdeeld in twee groepen o.b.v. de halfwaardetijd:
NSAID’s met korte halfwaardetijd (<6 uur, 3 tot 4 doses/dag)
NSAID’s met lange halfwaardetijd (>10 uur, 1 tot 2 doses/dag).
1.4 Farmacodynamiek van NSAID’s
Ontstekingsremmende, pijnstillende en koortswerende effecten, MAAR er zijn verschillen!
Paracetamol: GEEN ontstekingsremmende effecten
Indometacne: ZEER KRACHTIGE ontstekingsremmende effecten.
Als pijnstillers zijn NSAID’s effectief bij milde tot matige pijn, zonder dat ze effecten op het CZS vertonen → niet-
opioïde pijnstillers.
Post-operatieve pijn en pijn geassocieerd met ontsteking of weefselbeschadiging reageert goed op
NSAID’s.
Remming TXA2-synthese in bloedplaatjes → verminderde bloedplaatjesaggregatie + verlengt bloedingstijd →
NSAID’s: anti-aggregantia (antiplatelet geneesmiddelen).
, 1.5 Indicaties
Traumatische, degeneratieve en ontstekingsziekten van het locomotorische systeem (verstuiking, tendinitis,
bursitas, RA, artrose, spondylitis ankylosans)
Symptomatische verlichting wordt verkregen, ZONDER ziekteprogressie te stoppen.
Milde-matige pijn: postoperatieve pijn, hoofdpijn, tandpijn en spierpijn.
Wanneer pijn een viscerale oorsprong heeft, zijn ze minder efficiënt
Sluiting van de ductus arteriosus (ductus Botalli) bij pasgeborenen
Behandeling primaire dysmenorroe
Behandeling koorts
1.6 Bijwerkingen
In tegenstelling tot de beoogde effecten (veroorzaakt door COX-2 remming), zijn er bijwerkingen (COX-1
remming).
Enkele representatieve NSAID’s: aspirine, ibuprofen, indomethacine, mefenaminezuur, piroxicam, fenylbutazone
1.6.1 Gastro-intestinaal
Bijzonder probleem bij oudere patiënten (>65 jaar) wanneer meerdere NSAID’s worden gecombineerd, of
wanneer NSAID’s worden gecombineerd met corticosteroïden of alcohol (bij langdurig gebruik in hoge does en
bij patiënten met een voorgeschiedenis van maagzweren).
Typische symptomen: dyspepsie, brandend maagzuur, gastritis, zweren (prepylorisch), soms dodelijke afloop:
NSAID innemen met maaltijd + voldoende water
Preventief protonpompremmer (PPI) aan risicopatiënten
Misoprostol (PGE1-analogie) in combinatie met NSAID is cytoprotectief
Tablet met enteric coating (bestendig tegen maagzuur) → minder lokale irritatie van de GI-mucosa →
werkt trager en veroorzaakt nog steeds ongewenste GI-effecten via de systemische route.
1.6.2 Bloedplaatjes
Remming TXA2-synthese → remt bloedplaatjesaggregatie + verlengt bloedingstijd.
In combinatie met GI-zweer → risico voor GI-bloeden
, 1.6.3 Renale en cardiovasculaire effecten
NSAID’s beïnvloeden nierfunctie in gezonde personen in VERWAARLOOSBARE mate.
Patiënten met chronisch nierfalen of pasgeborenen (nierperfusie afhankelijk van endogene PG-
synthese) → acuut nierfalen opwekken.
NSAID’s → onderdrukking diurese, natriurese en kaliurese → oedeem en vloeistofoverbelasting (patiënten met
chronisch hartfalen, levercirrose en nierinsufficiëntie)
NSAID’s → hypertensie door remming PG-synthese en ↑ productie endothelin-1 en aldosteron
1.6.4 Overgevoeligheidsreacties
Milde tolerantie (allergie) → netelroos of andere huiduitslag.
Idiosyncrasie: zelden manifesteert een tolerantie zich in de vorm van een levensbedreigende
overgevoeligheidsreactie
Rhinitis, angio-oedeem, netelroos, bronchospasme, laryngeaal, oedeem, hypotensie en shock
→ (aspirine) allergie beschreven bij patiënten met bekende astma en neuspoliepen (AERD), Samter’s
Triade of APA-syndroom en is een absolute contra-indicatie.
Effecten mogelijk gemedieerd door ↑ LT-synthese als indirect resultaat van COX-remming.
1.6.5 Hepatotoxiciteit en hematologische toxiciteit
Zelden gerapporteerd, MAAR risico het hoogste voor paracetamol en diclofenac.
Hepatotoxiciteit (DILI = Drug-Induced Liver Injury) al optreden aan het begin van de behandeling.
1.7 Contra-indicaties en risicogroepen
Zwangerschap (3e trimester) is een relatieve contra-indicatie
Vertraagd begin en verloop van de bevalling
Invloed op de bloedingstijd van moeder en foetus
Voortijdige sluiting van de ductus arteriosus bij de foetus.
Anamnese van GI-zweren en/of bloedingen bij oudere patiënten (>65 jaar). Preventie door maagbescherming
met een protonpompremmer.
Als gevolg van verstoring van de normale vloeistof- en zoutbalans kan hartfalen en hypertensie toenemen of zelfs
worden opgewekt → zorg bij geriatrische en hartpatiënten
