Farmacologie & Farmacokinetiek
Part 1: An introduction to pharmacology and concepts of pharmacokinetics
Effect op het lichaam = farmacodynamiek. Effecten op het lichaam zijn afhankelijk van de concentratie.
Om een effect te kunnen hebben → plasmaconcentratie (Cp) nodig. Een geneesmiddel zal in de meeste gevallen niet
werken wanneer het niet in het plasma binnengeraakt (absorptie).
Uitgezonderd; antibioticum voor bacteriële infectie in de darmen.
- Antibioticum dood de bacteriën, maar wordt niet geabsorbeerd → geen toxische effecten, minder
bijwerkingen hebben op de patiënt
Voor de meeste geneesmiddelen moet het in het plasma binnengeraken om een effect te hebben.
1. Absorptie: transport van geneesmiddelen door biologische membranen.
De absorptiefase die typisch optreedt na de orale inname van medicijnen geldt uiteraard niet voor intraveneus
toegediende geneesmiddelen.
Geneesmiddel wordt oraal (d.w.z. via de mond) ingenomen als tablet of capsule
Meest ideale omstandigheden = nuchter + 240 mL water
- Meeste geneesmiddelen zijn bedoelt om in te slikken, NIET om op te KAUWEN
• Geneesmiddelen (moleculen) kunnen niet stabiel zijn. Actieve stof kan dan al vrijkomen in de
mond en kan op deze manier te snel worden afgebroken.
• Actieve stof kan lokaal toxische effecten hebben.
Na orale inname en passage door de slokdarm komt het medicijn in de maag
Waterrijk (door inname medicijn met water op nuchtere maag) en zuur (pH= 2) milieu
- Productie HCl door de pariëtaal cellen in de maag
Medicijn wordt verbrokkeld (= desintegratie) en geleidelijk aan wordt de actieve stof vrijgesteld.
- Medicijn blijft ± 1 uur in de maag aanwezig, wanneer de patiënt nuchter is
Maag = desintegratie en dissolutie (in oplossing gaan) = farmaceutische fase
- In geval van bruisende tabletten vindt de farmaceutische fase niet in de patiënt plaats, maar in het
glas → kan de aanvang van de medicijnactiviteit doen versnellen
Na farmaceutische fase → verplaatsing van het geneesmiddel naar de dunne darm
In de maag zelf is er nog niet zo veel absorptie, deze vindt voornamelijk plaats in de dunne darm.
De maag = “poort” die snelheid beïnvloed waarmee het medicijn aan de dunne darm wordt gepresenteerd.
- Invloed op snelheid van opname en, indirect, snelheid waarmee het medicijn effect heeft.
, 1.1 Mechanismen met betrekking tot de opname van stoffen door biologische membranen.
Hoe geraakt het geneesmiddel vanuit het lumen in de darm in de circulatie?
Enterocyten:: aan de basolaterale kant zijn er de bloedvaten en capillairen waar we het geneesmiddel graag
willen krijgen.
- Brushborder van enterocyten zorgt voor ↑ oppervlak
1.1.1 Paracellulair transport.
Paracellulair transport = transport van stoffen door de poriën tussen cellen, enterocyten.
Moleculen die tussen de cellen doorgaan = kleine moleculen die zeer goed oplossen in water. Bijv. Li +.
Levert een beperkte bijdrage aan de totale opname van geneesmiddelen.
- Slechts kleine, zeer wateroplosbare verbindingen worden op deze manier opgenomen.
1.1.2 Transcellulair transport.
Transcellulair transport = transport van stoffen door het celmembraan.
Kwantitatief gezien de belangrijkste route voor de opname van verbindingen door de darmwand.
A. Passieve diffusie: maakt gebruik van de concentratiegradiënt als drijvende kracht (spontaan).
Geneesmiddelen moeten door lipidendubbellaag geraken. Vanuit hydrofiel milieu naar hydrofoob milieu.
- Molecule moet zekere vetoplosbaarheid hebben. Dit bepaald of een geneesmiddel oraal ingenomen
kan worden, of niet.
Snelheid van diffusie (flux, J), of het aantal deeltjes dat per tijdseenheid door een membraan wordt
getransporteerd = wet van Fick
𝑑𝑆 𝐴
𝐽= = 𝐷 . ( ) . 𝑃 . (𝐶𝑜 − 𝐶𝑖 )
𝑑𝑡 𝑑
- De wet van Fick beschrijft een lineaire correlatie tussen de snelheid van diffusie en de
concentratiegradiënt.
• Partitiecoëfficiënt (P) = verhouding van de concentratie in de lipidenlaag en de concentratie in
de waterige laag.
P = [D]lipiden / [D]water
Sommige geneesmiddelen kunnen we niet oraal innemen omdat ze te hydrofiel zijn,
en kunnen niet door de membraan geraken. Kan dus geen effect hebben. MAAR, wel
handig bij bijv. antibioticum.
Grote P-waarde = gunstig → leidt tot een meer efficiënte opname
→ ! Wanneer P te extreem wordt (P>5), kan diffusie problematisch worden,
omdat geneesmiddelen zich in de celmembranen kunnen ophopen.
, • Oppervlakte (A): hoe ↑ de absorberende oppervlakte, hoe ↑ deeltjes genomen kunnen
worden (dunne darm > maag).
Inefficiënte opname van geneesmiddelen bij mensen met een restrictie, want deze is
verkleind.
• Dikte (d): dikte van de mucosa kan de snelheid bemoeilijken
• Diffusieconstante (D): kleine moleculen hebben een grote diffusieconstante.
Transport zal efficiënter verlopen → molecuulgewicht < 500Da, leidt tot grote D.
Grotere moleculen zullen vaak intraveneus toegediend worden.
Flux van de deeltjes is recht evenredig met de
concentratiegradiënt. Lineair verband tussen het aantal
deeltjes/tijdseenheid en de concentratiegradiënt.
Naarmate P ↑ (lipofiel): helling verloopt steiler
Naarmate P (hydrofiel): helling verloopt vlakker
Let op dat de oplossing van een medicijn in de waterige omgeving van de maag en de gastro-intestinale tractus
gemakkelijker is wanneer het medicijn meer hydrofiel is.
Daarentegen: ↑ absorptiesnelheid als gevolg van diffusie wanneer een medicijn meer lipofiel is.
Bij sommige geneesmiddelen is het beter om deze in te nemen met een vetrijke maaltijd i.p.v. met water.
De combinatie van (water)oplosbaarheid en (lipide)permeabiliteit stelt ons in staat om geneesmiddelen in vier
klassen te verdelen.
Biopharmaceutical Classification System (BCS):
Klasse Oplosbaarheid Permeabiliteit Voorbeeld
I Goed Goed Acetaminofen, theofylline
II Slecht Goed Dioxine, cyclosporine
III Goed Slecht ACE-remmers, ranitidine, bisfofonaten
IV Slechts Slecht Tobramycine, paromycine
Klasse IV: Probleem zit niet in de partitiecoëfficiënt, maar wel in de grootte van het molecuul! De
partitiecoëfficiënt zal hier dus niet als enige een rol spelen → intraveneus moeten toedienen.
Niet alleen de fysische-chemische eigenschappen beïnvloeden de oplossing en absorptie; ook de pKa van het
medicijn en de omgevings-pH.
De relatie tussen deze parameters bepaalt de mate van ionisatie van de verbinding, daarmee ook de
verhouding tussen de lipofiele (niet-geïoniseerde vorm) en hydrofiele (geïoniseerde vorm).
Meeste verbindingen zijn zwakke zuren of zwakke basen. Verschillen in pH tussen de twee zijden van een
membraan waarover transport plaatsvindt → verschillen in de mate van ionisatie van de verbinding en dus in
de wateroplosbaarheid.
, De pH-partitietheorie stelt dat een verbinding zich ophoopt aan die zijde van het membraan waar deze de
HOOGSTE MATE VAN IONISATIE HEEFT (d.w.z. wateroplosbaarheid).
- Alleen niet-geïoniseerde vormen kunnen door membraan diffunderen.
- Zwak zuur wordt snel opgenomen in de zure omgeving van de maag (pH 1-2), terwijl een zwakke base
onder dezelfde omstandigheden slecht zal worden opgenomen.
[𝐻𝐴]
• D.m.v. de Henderson-Hasselbalch-vergelijking: 𝑝𝐾𝑎 − 𝑝𝐻 = log
[𝐴− ]
Belangrijk bij het behandelen van patiënten met een intoxicatie. Toxine zo snel mogelijk uit e patiënt
drijven door te spelen met de pH om excretie te bevorderen.
Lokale anesthetica = zwakke basen. Moleculen met een amine-functie → nemen proton op. Bijv. bij
een tandabsces (verzuring van het milieu) werkt lokale verdoving dus niet.
pH → milieu zuurder: meer protonen. Als langs de linkerkant in de vergelijking ↑ protonen, dan krijg
je een verschuiving naar rechts en dus ↑ # geladen deeltjes (bij een zwakke base).
Andere mogelijke reden voor het verschil in medicijnconcentratie over een membraan is de affiniteit van het
medicijn voor weefsel en/of plasma-eiwitten. Door binding kan een verbinding zich ophopen in specifieke
weefsels of het plasma.
Wat zijn de effecten als de patiënt het geneesmiddel niet heeft ingenomen met water, maar met voedsel?
↑ pH (pH 3-4): kalium gaat naar binnen gepompt worden (K+/H+-ATPase).
Maag maakt meer zuur aan, MAAR we kunnen bufferen (verdunnen) met het eten en drinken.
Tijd dat het geneesmiddel in de maag blijft wordt langer (2-4 uur). Vertraging an het aanbieden aan de dunne
darm → vertraging van de werking van het geneesmiddel.
- Vezels waarop geneesmiddelen vastgezet kunnen worden. Een deel van het geneesmiddel kan
verloren gaan.
Aanwezigheid van kationen (K, Mg, Fe) die kunnen binden → chelatie → neerslaan
- Tetracyclines & quinelonen (2 groepen antibiotica) die sterk neerslaan in de aanwezigheid van
kationen → kunnen niet geabsorbeerd worden wanneer je deze inneemt met voedsel.
B. Carrier-gemedieerd actief transport: gepolariseerd transport tegen een concentratiegradiënt in (vereist ATP).
Enterocyten gaan in dit geval het geneesmiddel opnemen door te binden aan een dragermolecule (ATP-
afhankelijk).
Part 1: An introduction to pharmacology and concepts of pharmacokinetics
Effect op het lichaam = farmacodynamiek. Effecten op het lichaam zijn afhankelijk van de concentratie.
Om een effect te kunnen hebben → plasmaconcentratie (Cp) nodig. Een geneesmiddel zal in de meeste gevallen niet
werken wanneer het niet in het plasma binnengeraakt (absorptie).
Uitgezonderd; antibioticum voor bacteriële infectie in de darmen.
- Antibioticum dood de bacteriën, maar wordt niet geabsorbeerd → geen toxische effecten, minder
bijwerkingen hebben op de patiënt
Voor de meeste geneesmiddelen moet het in het plasma binnengeraken om een effect te hebben.
1. Absorptie: transport van geneesmiddelen door biologische membranen.
De absorptiefase die typisch optreedt na de orale inname van medicijnen geldt uiteraard niet voor intraveneus
toegediende geneesmiddelen.
Geneesmiddel wordt oraal (d.w.z. via de mond) ingenomen als tablet of capsule
Meest ideale omstandigheden = nuchter + 240 mL water
- Meeste geneesmiddelen zijn bedoelt om in te slikken, NIET om op te KAUWEN
• Geneesmiddelen (moleculen) kunnen niet stabiel zijn. Actieve stof kan dan al vrijkomen in de
mond en kan op deze manier te snel worden afgebroken.
• Actieve stof kan lokaal toxische effecten hebben.
Na orale inname en passage door de slokdarm komt het medicijn in de maag
Waterrijk (door inname medicijn met water op nuchtere maag) en zuur (pH= 2) milieu
- Productie HCl door de pariëtaal cellen in de maag
Medicijn wordt verbrokkeld (= desintegratie) en geleidelijk aan wordt de actieve stof vrijgesteld.
- Medicijn blijft ± 1 uur in de maag aanwezig, wanneer de patiënt nuchter is
Maag = desintegratie en dissolutie (in oplossing gaan) = farmaceutische fase
- In geval van bruisende tabletten vindt de farmaceutische fase niet in de patiënt plaats, maar in het
glas → kan de aanvang van de medicijnactiviteit doen versnellen
Na farmaceutische fase → verplaatsing van het geneesmiddel naar de dunne darm
In de maag zelf is er nog niet zo veel absorptie, deze vindt voornamelijk plaats in de dunne darm.
De maag = “poort” die snelheid beïnvloed waarmee het medicijn aan de dunne darm wordt gepresenteerd.
- Invloed op snelheid van opname en, indirect, snelheid waarmee het medicijn effect heeft.
, 1.1 Mechanismen met betrekking tot de opname van stoffen door biologische membranen.
Hoe geraakt het geneesmiddel vanuit het lumen in de darm in de circulatie?
Enterocyten:: aan de basolaterale kant zijn er de bloedvaten en capillairen waar we het geneesmiddel graag
willen krijgen.
- Brushborder van enterocyten zorgt voor ↑ oppervlak
1.1.1 Paracellulair transport.
Paracellulair transport = transport van stoffen door de poriën tussen cellen, enterocyten.
Moleculen die tussen de cellen doorgaan = kleine moleculen die zeer goed oplossen in water. Bijv. Li +.
Levert een beperkte bijdrage aan de totale opname van geneesmiddelen.
- Slechts kleine, zeer wateroplosbare verbindingen worden op deze manier opgenomen.
1.1.2 Transcellulair transport.
Transcellulair transport = transport van stoffen door het celmembraan.
Kwantitatief gezien de belangrijkste route voor de opname van verbindingen door de darmwand.
A. Passieve diffusie: maakt gebruik van de concentratiegradiënt als drijvende kracht (spontaan).
Geneesmiddelen moeten door lipidendubbellaag geraken. Vanuit hydrofiel milieu naar hydrofoob milieu.
- Molecule moet zekere vetoplosbaarheid hebben. Dit bepaald of een geneesmiddel oraal ingenomen
kan worden, of niet.
Snelheid van diffusie (flux, J), of het aantal deeltjes dat per tijdseenheid door een membraan wordt
getransporteerd = wet van Fick
𝑑𝑆 𝐴
𝐽= = 𝐷 . ( ) . 𝑃 . (𝐶𝑜 − 𝐶𝑖 )
𝑑𝑡 𝑑
- De wet van Fick beschrijft een lineaire correlatie tussen de snelheid van diffusie en de
concentratiegradiënt.
• Partitiecoëfficiënt (P) = verhouding van de concentratie in de lipidenlaag en de concentratie in
de waterige laag.
P = [D]lipiden / [D]water
Sommige geneesmiddelen kunnen we niet oraal innemen omdat ze te hydrofiel zijn,
en kunnen niet door de membraan geraken. Kan dus geen effect hebben. MAAR, wel
handig bij bijv. antibioticum.
Grote P-waarde = gunstig → leidt tot een meer efficiënte opname
→ ! Wanneer P te extreem wordt (P>5), kan diffusie problematisch worden,
omdat geneesmiddelen zich in de celmembranen kunnen ophopen.
, • Oppervlakte (A): hoe ↑ de absorberende oppervlakte, hoe ↑ deeltjes genomen kunnen
worden (dunne darm > maag).
Inefficiënte opname van geneesmiddelen bij mensen met een restrictie, want deze is
verkleind.
• Dikte (d): dikte van de mucosa kan de snelheid bemoeilijken
• Diffusieconstante (D): kleine moleculen hebben een grote diffusieconstante.
Transport zal efficiënter verlopen → molecuulgewicht < 500Da, leidt tot grote D.
Grotere moleculen zullen vaak intraveneus toegediend worden.
Flux van de deeltjes is recht evenredig met de
concentratiegradiënt. Lineair verband tussen het aantal
deeltjes/tijdseenheid en de concentratiegradiënt.
Naarmate P ↑ (lipofiel): helling verloopt steiler
Naarmate P (hydrofiel): helling verloopt vlakker
Let op dat de oplossing van een medicijn in de waterige omgeving van de maag en de gastro-intestinale tractus
gemakkelijker is wanneer het medicijn meer hydrofiel is.
Daarentegen: ↑ absorptiesnelheid als gevolg van diffusie wanneer een medicijn meer lipofiel is.
Bij sommige geneesmiddelen is het beter om deze in te nemen met een vetrijke maaltijd i.p.v. met water.
De combinatie van (water)oplosbaarheid en (lipide)permeabiliteit stelt ons in staat om geneesmiddelen in vier
klassen te verdelen.
Biopharmaceutical Classification System (BCS):
Klasse Oplosbaarheid Permeabiliteit Voorbeeld
I Goed Goed Acetaminofen, theofylline
II Slecht Goed Dioxine, cyclosporine
III Goed Slecht ACE-remmers, ranitidine, bisfofonaten
IV Slechts Slecht Tobramycine, paromycine
Klasse IV: Probleem zit niet in de partitiecoëfficiënt, maar wel in de grootte van het molecuul! De
partitiecoëfficiënt zal hier dus niet als enige een rol spelen → intraveneus moeten toedienen.
Niet alleen de fysische-chemische eigenschappen beïnvloeden de oplossing en absorptie; ook de pKa van het
medicijn en de omgevings-pH.
De relatie tussen deze parameters bepaalt de mate van ionisatie van de verbinding, daarmee ook de
verhouding tussen de lipofiele (niet-geïoniseerde vorm) en hydrofiele (geïoniseerde vorm).
Meeste verbindingen zijn zwakke zuren of zwakke basen. Verschillen in pH tussen de twee zijden van een
membraan waarover transport plaatsvindt → verschillen in de mate van ionisatie van de verbinding en dus in
de wateroplosbaarheid.
, De pH-partitietheorie stelt dat een verbinding zich ophoopt aan die zijde van het membraan waar deze de
HOOGSTE MATE VAN IONISATIE HEEFT (d.w.z. wateroplosbaarheid).
- Alleen niet-geïoniseerde vormen kunnen door membraan diffunderen.
- Zwak zuur wordt snel opgenomen in de zure omgeving van de maag (pH 1-2), terwijl een zwakke base
onder dezelfde omstandigheden slecht zal worden opgenomen.
[𝐻𝐴]
• D.m.v. de Henderson-Hasselbalch-vergelijking: 𝑝𝐾𝑎 − 𝑝𝐻 = log
[𝐴− ]
Belangrijk bij het behandelen van patiënten met een intoxicatie. Toxine zo snel mogelijk uit e patiënt
drijven door te spelen met de pH om excretie te bevorderen.
Lokale anesthetica = zwakke basen. Moleculen met een amine-functie → nemen proton op. Bijv. bij
een tandabsces (verzuring van het milieu) werkt lokale verdoving dus niet.
pH → milieu zuurder: meer protonen. Als langs de linkerkant in de vergelijking ↑ protonen, dan krijg
je een verschuiving naar rechts en dus ↑ # geladen deeltjes (bij een zwakke base).
Andere mogelijke reden voor het verschil in medicijnconcentratie over een membraan is de affiniteit van het
medicijn voor weefsel en/of plasma-eiwitten. Door binding kan een verbinding zich ophopen in specifieke
weefsels of het plasma.
Wat zijn de effecten als de patiënt het geneesmiddel niet heeft ingenomen met water, maar met voedsel?
↑ pH (pH 3-4): kalium gaat naar binnen gepompt worden (K+/H+-ATPase).
Maag maakt meer zuur aan, MAAR we kunnen bufferen (verdunnen) met het eten en drinken.
Tijd dat het geneesmiddel in de maag blijft wordt langer (2-4 uur). Vertraging an het aanbieden aan de dunne
darm → vertraging van de werking van het geneesmiddel.
- Vezels waarop geneesmiddelen vastgezet kunnen worden. Een deel van het geneesmiddel kan
verloren gaan.
Aanwezigheid van kationen (K, Mg, Fe) die kunnen binden → chelatie → neerslaan
- Tetracyclines & quinelonen (2 groepen antibiotica) die sterk neerslaan in de aanwezigheid van
kationen → kunnen niet geabsorbeerd worden wanneer je deze inneemt met voedsel.
B. Carrier-gemedieerd actief transport: gepolariseerd transport tegen een concentratiegradiënt in (vereist ATP).
Enterocyten gaan in dit geval het geneesmiddel opnemen door te binden aan een dragermolecule (ATP-
afhankelijk).
