Inleiding tot farmacologie en farmacokinetiek
INLEIDING
Farmacokinetiek (PK) = studie van wat er in het lichaam gebeurt met het geneesmiddel, hoe de concentratie van het
geneesmiddel veranderd in functie van de tijd (Cp(t))
➔ Vaak weergave in grafiek met Cp (= concentratie in patiënt) als y-as en t als x-as = concentratie-tijd curve
Toxicologie = studie van de ongewenste effecten van geneesmiddelen
MEC = minimale effectieve concentratie, minimale concentratie van geneesmiddel die nodig om werkzaam te zijn
MIC = minimale inhiberende concentratie (bij bacteriologie), gelijkaardig aan MEC
MTC = minimale toxische concentratie, maximale concentratie die tolereerbaar is
Therapeutisch venster = gebied tussen MEC en MTC (op concentratie-tijd curve)
➔ Zorgt voor gewenste effect
➔ In realiteit grijze zone, bij ene patiënt al sneller werking en toxiciteit dan bij anderen
Farmacodynamiek (PD) = geeft weer wat het effect van een geneesmiddel is op het lichaam
EC50 = concentratie die aanleiding geeft tot de helft van het maximale effect
➔ Sigmoïdale curve met R (als effect) in y-as en log(D) als verandering van concentratie in x-as
1
,H1 - ABSORPTIE: TRANSPORT VAN GENEESMIDDELEN OVER BIOLOGISCHE MEMBRANEN
Geneesmiddelen moeten in de circulatie geraken om te kunnen werken
➔ Moeten over membranen kunnen passeren
➔ Is dus een cruciaal gegeven
Voorbeeld p.2:
Patiënt neemt tablet in via de mond (oraal, meest frequent) als test
➔ Experiment moet gestandaardiseerd worden als geneesmiddelen bestudeerd worden:
- Patiënt moet nuchter zijn
- Standaard hoeveelheid water gebruiken (beker van 240 mL) bij inname van orale tablet
- Deze hoeveelheid is belangrijk omdat geneesmiddel in maag in oplossing moet gaan, hoeveelheid water heeft
invloed op kinetiek (= snelheid waarmee geneesmiddel wordt opgenomen)
➔ Met capsule/tablet gebeurd niets in de mond, zeker niet op kauwen!!
- Geneesmiddel zelf zou lokaal toxische effecten kunnen hebben op de mucosa (lokaal etsend)
- Actieve stof zou zelf beschadigd kunnen raken door enzymes in de mond van het speeksel of stoffen in je
maagsap waardoor geneesmiddel vroegtijdig wordt afgebroken en het niet meer werkzaam is
- Uitzondering: kauwtabletten
➔ Tablet komt dan in de maag terecht
- Maag is waterig milieu (water + maagsap) en heel erg zuur (pH = 1-2)
- Zuur wordt gesecreteerd door pariëtale cellen in de fundus van de maag via K+/H ATP-ase
- Toename van pH in de maag als we eten (daarom moeten mensen nuchter zijn als farmacologie bestudeerd
moet worden)
- pH heeft invloed op de oplosbaarheid van de medicatie en de snelheid waarmee de medicatie wordt
opgenomen!
➔ Tablet zal in de maag verbrokkelen en de actieve stof zal geleidelijk aan vrijkomen
- API = Active Pharmaceutical Ingredient, actieve stof, verantwoordelijk voor de werkzaamheid van de tablet
- Tablet zelf is dus veel meer dan de actieve stof, ook vulstoffen etc.
- Desintegratie en desolutie = farmaceutische fase, gebeurt dus in de maag
- Afhankelijk van hoe de tablet samengesteld is zal deze fase sneller of langzamer geworden
➔ De actieve stof zal moeten opgenomen worden, gebeurt in de dunne darm
- Dunne darm is opgebouwd uit enterocyten, geen spleten tussen de cellen
- Brush-border = cellen die heel veel villi hebben en het geneesmiddel kunnen absorberen (is enorm groot in
dunne darm)
- Actieve stof komt vanuit de maag in het lumen van de dunne darm terecht
- Actieve stof moet dus vanuit lumen door enterocyten in de circulatie terecht moeten komen
1.1 HOE GERAAKT DE MOLECULE NU DOOR DIT MEMBRAAN?
➔ 2 manieren:
- Paracellulair transport: molecule kruipt tussen het membraan/cellen door, maar cellen liggen vaak heel dicht
bij elkaar dus dit transport is vaak onbestaande vb. Li
- Transcellulair transport: molecule gaat over membraan heen, belangrijkste vorm van transport
a. Passieve diffusie: moleculen in hoge concentratie aanwezig in lumen (C0) , gaan omw diffusie bewegen
naar circulatie omdat de concentratie daar lager is (Ci), snelheid (v) waarmee diffusie gebeurd is
afhankelijk van:
∆C (= C0 – Ci)
A (= oppervlakte ter beschikking voor opname, heel groot)
d (= dikte van de mucosa)
D (= diffusieconstante, heeft te maken met molecuulgrootte, grote diffusiecontante bij kleine
molecules want kunnen beter diffuseren)
2
, P (= partitie-coëfficiënt2, vetoplosbaarheid van een geneesmiddel, nodig om doorheen lipidenlaag van
celmembraan te geraken, bepaald permeabiliteit)
= WET VAN FICK
• Experiment om de P (partitie-coëfficiënt2) te bepalen is om geneesmiddel in buisje te doen
met deel H2O en deel N-octanol (vetlaag nabootsen) en kijken waar het het beste oplost:
• P = partitiecoëfficiënt
= mate waarin paracetamol vetoplosbaar is wordt uitgedrukt in = [D]L/[D]H 20
= verhouding concentratie geneesmiddel in lipidenlaag meten t.o.v. concentratie
geneesmiddel in water
→ • als geneesmiddel heel vetoplosbaar, dan teller heel groot en P heel groot
• als geneesmiddel heel wateroplosbaar, dan noemer heel groot en P heel klein
→ iets wat extreem lipofiel is gaat blijven zitten, accumuleren in membranen (P waarde te
groot), dit is vaak reden voor toxiciteit
→ als P waarde te klein (bv. aminoglycosiden), dan intraveneus indienen, want kan niet oraal
in de mond met water worden opgenomen
→ liefst rond 1: moleculen goed voelen in water en ook in lipiden, dat het zich over de twee
makkelijk kan verdelen (goed oplossen in water wanneer innemen en ook goed over
membranen gaan)
→ relatief vet oplosbaar geneesmiddel wordt ingenomen met voedsel, met voorkeur vetrijke
maaltijd
P bepaald dus hoe het geneesmiddel moet worden opgenomen
→ grafiek:
• grotere P geeft steilere rechte in de grafiek, maar zal nooit een verticale worden
• lagere P geeft een steeds plattere rechte, kan wel horizontaal worden
= lineair verband tussen concentratie en opnamesnelheid
3
INLEIDING
Farmacokinetiek (PK) = studie van wat er in het lichaam gebeurt met het geneesmiddel, hoe de concentratie van het
geneesmiddel veranderd in functie van de tijd (Cp(t))
➔ Vaak weergave in grafiek met Cp (= concentratie in patiënt) als y-as en t als x-as = concentratie-tijd curve
Toxicologie = studie van de ongewenste effecten van geneesmiddelen
MEC = minimale effectieve concentratie, minimale concentratie van geneesmiddel die nodig om werkzaam te zijn
MIC = minimale inhiberende concentratie (bij bacteriologie), gelijkaardig aan MEC
MTC = minimale toxische concentratie, maximale concentratie die tolereerbaar is
Therapeutisch venster = gebied tussen MEC en MTC (op concentratie-tijd curve)
➔ Zorgt voor gewenste effect
➔ In realiteit grijze zone, bij ene patiënt al sneller werking en toxiciteit dan bij anderen
Farmacodynamiek (PD) = geeft weer wat het effect van een geneesmiddel is op het lichaam
EC50 = concentratie die aanleiding geeft tot de helft van het maximale effect
➔ Sigmoïdale curve met R (als effect) in y-as en log(D) als verandering van concentratie in x-as
1
,H1 - ABSORPTIE: TRANSPORT VAN GENEESMIDDELEN OVER BIOLOGISCHE MEMBRANEN
Geneesmiddelen moeten in de circulatie geraken om te kunnen werken
➔ Moeten over membranen kunnen passeren
➔ Is dus een cruciaal gegeven
Voorbeeld p.2:
Patiënt neemt tablet in via de mond (oraal, meest frequent) als test
➔ Experiment moet gestandaardiseerd worden als geneesmiddelen bestudeerd worden:
- Patiënt moet nuchter zijn
- Standaard hoeveelheid water gebruiken (beker van 240 mL) bij inname van orale tablet
- Deze hoeveelheid is belangrijk omdat geneesmiddel in maag in oplossing moet gaan, hoeveelheid water heeft
invloed op kinetiek (= snelheid waarmee geneesmiddel wordt opgenomen)
➔ Met capsule/tablet gebeurd niets in de mond, zeker niet op kauwen!!
- Geneesmiddel zelf zou lokaal toxische effecten kunnen hebben op de mucosa (lokaal etsend)
- Actieve stof zou zelf beschadigd kunnen raken door enzymes in de mond van het speeksel of stoffen in je
maagsap waardoor geneesmiddel vroegtijdig wordt afgebroken en het niet meer werkzaam is
- Uitzondering: kauwtabletten
➔ Tablet komt dan in de maag terecht
- Maag is waterig milieu (water + maagsap) en heel erg zuur (pH = 1-2)
- Zuur wordt gesecreteerd door pariëtale cellen in de fundus van de maag via K+/H ATP-ase
- Toename van pH in de maag als we eten (daarom moeten mensen nuchter zijn als farmacologie bestudeerd
moet worden)
- pH heeft invloed op de oplosbaarheid van de medicatie en de snelheid waarmee de medicatie wordt
opgenomen!
➔ Tablet zal in de maag verbrokkelen en de actieve stof zal geleidelijk aan vrijkomen
- API = Active Pharmaceutical Ingredient, actieve stof, verantwoordelijk voor de werkzaamheid van de tablet
- Tablet zelf is dus veel meer dan de actieve stof, ook vulstoffen etc.
- Desintegratie en desolutie = farmaceutische fase, gebeurt dus in de maag
- Afhankelijk van hoe de tablet samengesteld is zal deze fase sneller of langzamer geworden
➔ De actieve stof zal moeten opgenomen worden, gebeurt in de dunne darm
- Dunne darm is opgebouwd uit enterocyten, geen spleten tussen de cellen
- Brush-border = cellen die heel veel villi hebben en het geneesmiddel kunnen absorberen (is enorm groot in
dunne darm)
- Actieve stof komt vanuit de maag in het lumen van de dunne darm terecht
- Actieve stof moet dus vanuit lumen door enterocyten in de circulatie terecht moeten komen
1.1 HOE GERAAKT DE MOLECULE NU DOOR DIT MEMBRAAN?
➔ 2 manieren:
- Paracellulair transport: molecule kruipt tussen het membraan/cellen door, maar cellen liggen vaak heel dicht
bij elkaar dus dit transport is vaak onbestaande vb. Li
- Transcellulair transport: molecule gaat over membraan heen, belangrijkste vorm van transport
a. Passieve diffusie: moleculen in hoge concentratie aanwezig in lumen (C0) , gaan omw diffusie bewegen
naar circulatie omdat de concentratie daar lager is (Ci), snelheid (v) waarmee diffusie gebeurd is
afhankelijk van:
∆C (= C0 – Ci)
A (= oppervlakte ter beschikking voor opname, heel groot)
d (= dikte van de mucosa)
D (= diffusieconstante, heeft te maken met molecuulgrootte, grote diffusiecontante bij kleine
molecules want kunnen beter diffuseren)
2
, P (= partitie-coëfficiënt2, vetoplosbaarheid van een geneesmiddel, nodig om doorheen lipidenlaag van
celmembraan te geraken, bepaald permeabiliteit)
= WET VAN FICK
• Experiment om de P (partitie-coëfficiënt2) te bepalen is om geneesmiddel in buisje te doen
met deel H2O en deel N-octanol (vetlaag nabootsen) en kijken waar het het beste oplost:
• P = partitiecoëfficiënt
= mate waarin paracetamol vetoplosbaar is wordt uitgedrukt in = [D]L/[D]H 20
= verhouding concentratie geneesmiddel in lipidenlaag meten t.o.v. concentratie
geneesmiddel in water
→ • als geneesmiddel heel vetoplosbaar, dan teller heel groot en P heel groot
• als geneesmiddel heel wateroplosbaar, dan noemer heel groot en P heel klein
→ iets wat extreem lipofiel is gaat blijven zitten, accumuleren in membranen (P waarde te
groot), dit is vaak reden voor toxiciteit
→ als P waarde te klein (bv. aminoglycosiden), dan intraveneus indienen, want kan niet oraal
in de mond met water worden opgenomen
→ liefst rond 1: moleculen goed voelen in water en ook in lipiden, dat het zich over de twee
makkelijk kan verdelen (goed oplossen in water wanneer innemen en ook goed over
membranen gaan)
→ relatief vet oplosbaar geneesmiddel wordt ingenomen met voedsel, met voorkeur vetrijke
maaltijd
P bepaald dus hoe het geneesmiddel moet worden opgenomen
→ grafiek:
• grotere P geeft steilere rechte in de grafiek, maar zal nooit een verticale worden
• lagere P geeft een steeds plattere rechte, kan wel horizontaal worden
= lineair verband tussen concentratie en opnamesnelheid
3
