HOOFDSTUK 12 : HYPOLIPEMIËRENDE FARMACA
12.1 LIPOPROTEÏNE TRANSPORT IN HET BLOED
12.1.1 VERSCHILLENDE LIPOPROTEÏNEN
Hypolipemiërende farmaca = geneesmiddelen die lipiden in het bloed verlagen
Belangrijkste lipoproteïne
Chylomicronen ● Bevatten triglyceriden (TG) en cholesterol (C)
● Transporteren deze van GIT naar weefsels
Triglyceriden
● Lipoproteïne lipase (LPL) zorgt dat TG omgezet worden in glycerol en vrije VZ
● Vrije VZ is nodig voor de spieren en vetweefsel
● Chylomicron remnants = overblijfselen die worden opgenomen in de lever
Cholesterol
● Opstapelen en gesecreteerd via de gal → hierbij geoxideerd tot galzuren
● Ofwel geoxideerd en gaat het naar VLDL
VLDL Very low density lipoproteïne
● Bestaat uit cholesterol en nieuw gesynthetiseerde triglyceriden
● Dit wordt naar de weefsels gebracht
● Thv vasculair endotheel adhv LPL omgezet tot LDL en vrije VZ
LDL Low density lipoproteïne
● Heeft een hoog cholesterol gehalte
● Wordt deels opgenomen door weefsels en deels opgenomen in de lever door
endocytose (door LDL receptoren)
HDL High density lipoproteïne
● HDL neemt cholesterol op uit weefsels en arteriën (reverse cholesterol transport)
● Verder omzetten in VLDL of LDL partikels
106
,12.1.2 STOORNISSEN IN HET LIPIDENMETABOLISME
DYSLIPIDEMIE
Dyslipidemie = stoornissen in het lipidenmetabolisme
Primaire stoornissen
● 6 fenotypes afhankelijk van welk type lipoproteïne partikel is gestegen
● Genetisch bepaald
Secundaire stoornissen
● In aansluiting op een veralgemeende aandoening (bv. tgv overgewicht, diabetes,..)
Let op : Hoe hoger de plasmaspiegel van het LDL-cholesterol en hoe lager de concentratie van het
HDL-cholesterol, hoe groter het risico op het tot stand komen van een ischemische hartziekte.
FREDERICKSON / WHO CLASSIFICATIE VAN HYPERLIPOPROTEÏNEMIE
Types primaire stoornissen
Cholesterol
● Hoge LDL-c en/of lage HDL-c geeft een verhoogd risico op atherosclerose
● Hoog triglyceridengehalte geeft vaak aanleiding tot laag HDL-c
107
,12.2 ATHEROSCLEROSE EN ATHEROTROMBOSE
12.2.1 INLEIDING
Atherosclerose = slagaderverkalking
Atherotrombose = bloedklontervorming
● Atherosclerotische plaque gaat openbarsten → thrombusvorming
Gevolgen
● Coronaire hartziekten : hartkrampen, hartinfarct → plaque in coronaire arterieën (weinig O2 nr hart)
● Cerebrovasculaire ziekten : TIA (transient ischemic attacks), beroerte → plaque in halsslagader
● Perifeer arterieel vaatlijden : claudicatio intermittens (etalagebenen)
→ Hart- en vaatziekten in België : meer dan ⅓ vh aantal sterfgevallen = 40.000 mensen/jaar = >100/dag
12.2.2 ATHEROGENESE
Atherosclerose = focale aandoening van de intima van grote en middelgrote arteriën
Pathogenese = verloopt over verschillende decennia met weinig symptomen
● Symptomen wijzen op een vergevorderd stadium
● Plaque gaat bloedflow beperken → hart krijgt minder O2 dan de vraag
● Typische symptomen :
○ Zuurstoftekort thv coronairen → angina pectoris
○ Zuurstoftekort thv perifere bloedvaten → claudicatio intermittens
○ Hoe groter de plaque, hoe minder bloed door kan. De grootte is dus een risicofactor.
PATHOGENESE VAN STABIELE ATHEROOMPLAQUE
Verloop vorming stabiele atheroomplaque
1) Hypercholesterolemie (veel cholesterol) → LDL dringt door tot in de subendotheliale structuren
2) Wordt geoxideerd tot oxLDL in de intima
● = Immunogeen, wordt door het lichaam als vreemd ervaren: T-lymfocyten aangetrokken
● Zendt signalen naar het endotheel dat adhesiemoleculen tot expressie brengt (oa. VCAM)
3) Monocyten blijven kleven aan VCAM →transmigratie → verlaten bloedbaan: omgevormd tot
geactiveerde macrofagen
4) Geactiveerde macrofagen fagocyteren oxLDL: cholesterol stapelt op in de cellen (schuimcel)
5) T-cellen worden aangetrokken → produceren interferon gamma : extra activate schuimcellen
6) Schuimcellen + T-lymfocyten vormen ‘vetstrepen’ of fatty streaks in het 1e stadia vh atheroom letsel
7) Bloedplaatjes, macrofagen en endotheelcellen stellen cytokinen en groeifactoren vrij
● Migratie en proliferatie van GSC en de vorming van bindweefsel
8) Er ontstaat een ontstekingsreactie → hierdoor vorming van een atheroomplaque
● Centraal lipid / necrotische kern → lipiden + dode cellen
● Fibreus kapsel rondom kern → collageen geproduceerd door gladde spiercellen
○ Collageen geeft stabiliteit vd plaque → zorgt dat plaque niet openbarst
108
, PATHOGENESE VAN ONSTABIELE ATHEROOMPLAQUE
Verloop vorming onstabiele atheroomplaque
1) Krijgen meer necrotische cellen = necrotische kern wordt nog groter
2) Wordt een hypoxisch geheel → reactie van het lichaam : intraplaque angiogenese
3) Deze vaten zijn heel fragiel en lekken makkelijk → RBC, cholesterol,.. loopt eruit
4) Dit versterkt heel het proces want dit wordt allemaal gefagocyteerd door macrofagen
= extra vergroting van necrotische kern en lipiden massa
5) Macrofagen beginnen cytokines en matrix afbrekende enzymen (MMP’s) te produceren
6) Cytokines zijn cytotoxisch en kunnen gladde spiercellen doden
● Bron van collageen verdwijnt + collageen wordt afgebroken
● De stabiliteit van de plaque verdwijnt → fibreuze kap verzwakt heel sterk
7) Plaque barst = ruptuur → lipiden massa komt in contact met het bloed
8) Trombogeen oppervlak dus krijgen een trombus
● Gedeeltelijke occlusie vh lumen → gedeeltelijke zuurstof toevoer weefsels
● Volledige occlusie vh lumen → zuurstoftoevoer naar weefsels volledig onderbroken = infarct
ROL VAN BLOEDPLAATJES BIJ DE VORMING VAN EEN TROMBUS IN EEN ATHEROSCLEROTISCH BLOEDVAT
Ruptuur van plaque = lichaam reageert er op als een wonde
● Bloedplaatjes gaan de wonden proberen afdichten
● Gaan activeren en adheren waardoor ze aggregeren
● Nadien krijg je stollingssysteem met vorming van fibrine
○ Geheel stabiel maken maar leidt tot trombusvorming
○ Kan gedeeltelijke of volledige occlusie geven → bepaalt ernst van het zuurstof tekort
RISICOFACTOREN VOOR ATHEROMATEUZE ZIEKTE
Risicofactoren : factoren werken allemaal samen → dienen allemaal opgelost te worden anders geen effect
1) Hoge cholesterol : verhoogt LDL-c + HDL-c→ causale factor !!
2) Hypertensie
3) Diabetes
4) Roken
5) Obesitas
→ Kunnen we aanpakken
→ Kan met levensstijl wijzigingen of medicamenteus
109
12.1 LIPOPROTEÏNE TRANSPORT IN HET BLOED
12.1.1 VERSCHILLENDE LIPOPROTEÏNEN
Hypolipemiërende farmaca = geneesmiddelen die lipiden in het bloed verlagen
Belangrijkste lipoproteïne
Chylomicronen ● Bevatten triglyceriden (TG) en cholesterol (C)
● Transporteren deze van GIT naar weefsels
Triglyceriden
● Lipoproteïne lipase (LPL) zorgt dat TG omgezet worden in glycerol en vrije VZ
● Vrije VZ is nodig voor de spieren en vetweefsel
● Chylomicron remnants = overblijfselen die worden opgenomen in de lever
Cholesterol
● Opstapelen en gesecreteerd via de gal → hierbij geoxideerd tot galzuren
● Ofwel geoxideerd en gaat het naar VLDL
VLDL Very low density lipoproteïne
● Bestaat uit cholesterol en nieuw gesynthetiseerde triglyceriden
● Dit wordt naar de weefsels gebracht
● Thv vasculair endotheel adhv LPL omgezet tot LDL en vrije VZ
LDL Low density lipoproteïne
● Heeft een hoog cholesterol gehalte
● Wordt deels opgenomen door weefsels en deels opgenomen in de lever door
endocytose (door LDL receptoren)
HDL High density lipoproteïne
● HDL neemt cholesterol op uit weefsels en arteriën (reverse cholesterol transport)
● Verder omzetten in VLDL of LDL partikels
106
,12.1.2 STOORNISSEN IN HET LIPIDENMETABOLISME
DYSLIPIDEMIE
Dyslipidemie = stoornissen in het lipidenmetabolisme
Primaire stoornissen
● 6 fenotypes afhankelijk van welk type lipoproteïne partikel is gestegen
● Genetisch bepaald
Secundaire stoornissen
● In aansluiting op een veralgemeende aandoening (bv. tgv overgewicht, diabetes,..)
Let op : Hoe hoger de plasmaspiegel van het LDL-cholesterol en hoe lager de concentratie van het
HDL-cholesterol, hoe groter het risico op het tot stand komen van een ischemische hartziekte.
FREDERICKSON / WHO CLASSIFICATIE VAN HYPERLIPOPROTEÏNEMIE
Types primaire stoornissen
Cholesterol
● Hoge LDL-c en/of lage HDL-c geeft een verhoogd risico op atherosclerose
● Hoog triglyceridengehalte geeft vaak aanleiding tot laag HDL-c
107
,12.2 ATHEROSCLEROSE EN ATHEROTROMBOSE
12.2.1 INLEIDING
Atherosclerose = slagaderverkalking
Atherotrombose = bloedklontervorming
● Atherosclerotische plaque gaat openbarsten → thrombusvorming
Gevolgen
● Coronaire hartziekten : hartkrampen, hartinfarct → plaque in coronaire arterieën (weinig O2 nr hart)
● Cerebrovasculaire ziekten : TIA (transient ischemic attacks), beroerte → plaque in halsslagader
● Perifeer arterieel vaatlijden : claudicatio intermittens (etalagebenen)
→ Hart- en vaatziekten in België : meer dan ⅓ vh aantal sterfgevallen = 40.000 mensen/jaar = >100/dag
12.2.2 ATHEROGENESE
Atherosclerose = focale aandoening van de intima van grote en middelgrote arteriën
Pathogenese = verloopt over verschillende decennia met weinig symptomen
● Symptomen wijzen op een vergevorderd stadium
● Plaque gaat bloedflow beperken → hart krijgt minder O2 dan de vraag
● Typische symptomen :
○ Zuurstoftekort thv coronairen → angina pectoris
○ Zuurstoftekort thv perifere bloedvaten → claudicatio intermittens
○ Hoe groter de plaque, hoe minder bloed door kan. De grootte is dus een risicofactor.
PATHOGENESE VAN STABIELE ATHEROOMPLAQUE
Verloop vorming stabiele atheroomplaque
1) Hypercholesterolemie (veel cholesterol) → LDL dringt door tot in de subendotheliale structuren
2) Wordt geoxideerd tot oxLDL in de intima
● = Immunogeen, wordt door het lichaam als vreemd ervaren: T-lymfocyten aangetrokken
● Zendt signalen naar het endotheel dat adhesiemoleculen tot expressie brengt (oa. VCAM)
3) Monocyten blijven kleven aan VCAM →transmigratie → verlaten bloedbaan: omgevormd tot
geactiveerde macrofagen
4) Geactiveerde macrofagen fagocyteren oxLDL: cholesterol stapelt op in de cellen (schuimcel)
5) T-cellen worden aangetrokken → produceren interferon gamma : extra activate schuimcellen
6) Schuimcellen + T-lymfocyten vormen ‘vetstrepen’ of fatty streaks in het 1e stadia vh atheroom letsel
7) Bloedplaatjes, macrofagen en endotheelcellen stellen cytokinen en groeifactoren vrij
● Migratie en proliferatie van GSC en de vorming van bindweefsel
8) Er ontstaat een ontstekingsreactie → hierdoor vorming van een atheroomplaque
● Centraal lipid / necrotische kern → lipiden + dode cellen
● Fibreus kapsel rondom kern → collageen geproduceerd door gladde spiercellen
○ Collageen geeft stabiliteit vd plaque → zorgt dat plaque niet openbarst
108
, PATHOGENESE VAN ONSTABIELE ATHEROOMPLAQUE
Verloop vorming onstabiele atheroomplaque
1) Krijgen meer necrotische cellen = necrotische kern wordt nog groter
2) Wordt een hypoxisch geheel → reactie van het lichaam : intraplaque angiogenese
3) Deze vaten zijn heel fragiel en lekken makkelijk → RBC, cholesterol,.. loopt eruit
4) Dit versterkt heel het proces want dit wordt allemaal gefagocyteerd door macrofagen
= extra vergroting van necrotische kern en lipiden massa
5) Macrofagen beginnen cytokines en matrix afbrekende enzymen (MMP’s) te produceren
6) Cytokines zijn cytotoxisch en kunnen gladde spiercellen doden
● Bron van collageen verdwijnt + collageen wordt afgebroken
● De stabiliteit van de plaque verdwijnt → fibreuze kap verzwakt heel sterk
7) Plaque barst = ruptuur → lipiden massa komt in contact met het bloed
8) Trombogeen oppervlak dus krijgen een trombus
● Gedeeltelijke occlusie vh lumen → gedeeltelijke zuurstof toevoer weefsels
● Volledige occlusie vh lumen → zuurstoftoevoer naar weefsels volledig onderbroken = infarct
ROL VAN BLOEDPLAATJES BIJ DE VORMING VAN EEN TROMBUS IN EEN ATHEROSCLEROTISCH BLOEDVAT
Ruptuur van plaque = lichaam reageert er op als een wonde
● Bloedplaatjes gaan de wonden proberen afdichten
● Gaan activeren en adheren waardoor ze aggregeren
● Nadien krijg je stollingssysteem met vorming van fibrine
○ Geheel stabiel maken maar leidt tot trombusvorming
○ Kan gedeeltelijke of volledige occlusie geven → bepaalt ernst van het zuurstof tekort
RISICOFACTOREN VOOR ATHEROMATEUZE ZIEKTE
Risicofactoren : factoren werken allemaal samen → dienen allemaal opgelost te worden anders geen effect
1) Hoge cholesterol : verhoogt LDL-c + HDL-c→ causale factor !!
2) Hypertensie
3) Diabetes
4) Roken
5) Obesitas
→ Kunnen we aanpakken
→ Kan met levensstijl wijzigingen of medicamenteus
109
