ALGEMENE FARMACOLOGIE
FARMACOKINETIEK
I. Inleiding
• Farmacokinetiek = wat het lichaam met het geneesmiddel doet
o Bestudeert veranderingen van concentraties van geneesmiddel in lichaam in
functie van tijd
o Studie van absorptie, verdeling (distributie), metabolisme en eliminatie
▪ Absorptie = hoe bereikt farmacon het bloed
▪ Distributie = hoeveel van het farmacon wordt verdeeld naar weefsels
▪ Metabolisme = hoe wordt het farmacon veranderd/afgebroken
▪ Eliminatie = hoeveel van het farmacon wordt uit het lichaam
verwijderd
Dosis → plasmaconcentratie → weefselconcentratie → effect
• Verschillen in farmacokinetische processen van patiënt tot patiënt → zelfde dosis kan
leiden tot verschillende plasmaconcentratie
• Dus: variabiliteit in farmacokinetische processen draagt bij tot variabiliteit in
gevoeligheid voor farmaca
1
,II. Transport van farmaca over biologische membranen
1. Paracellulair transport via poriën
• Paracellulair transport (>< transcellulair transport)
• Poriën: verschillende groottes
o Tussen enterocyten in darm: klein (± 0,4 nM) → passage beperkt tot MG<150
o Capillairen: grotere intercellulaire gaps (3 à 4 nM) → passage tot MG<60 000
▪ Glomerulaire filtratie
▪ BBB
2. Passieve niet-ionische diffusie
2.1. Formule voor de snelheid van diffusie
• Belangrijkste vorm van transport voor geneesmiddelen doorheen membranen die uit
dubbele fosfolipidenlaag bestaan
𝐶1 −𝐶2
• Snelheid van diffusie = 𝐷 ∙ 𝑃 ∙ 𝑂 ∙ 𝑑
o D = diffusiecoëfficiënt → maat voor diffusiviteit, mobiliteit van stof in vet
o P = vet-waterpartitiecoëfficiënt → maat voor vetoplosbaarheid
o O = oppervlak
o C1 – C2 = concentratiegradiënt over de membraan
o d = diffusieafstand (dikte van membraan)
Opm: diffusiviteit verschilt slechts in geringe mate tussen verschillende
geneesmiddelen → vetoplosbaarheid belangrijkste fysicochemische eigenschap van
geneesmiddel voor diffusiesnelheid!
2.2. Invloed van de ionisatiegraad op de diffusiesnelheid
• Veel farmaca zijn zwakke zuren of basen → kunnen in geïoniseerde en niet-
geïoniseerde vorm voorkomen
o Geïoniseerde vorm: lage vetoplosbaarheid
o Niet-geïoniseerde vorm: kan wel door membranen diffunderen
• Diffusiesnelheid mede bepaald door
o Dissociatieconstante (pKa) van stof
▪ Geeft aan bij welke pH er zich evenveel molecules van
stof in geïoniseerde als in niet-geïoniseerde vorm bevinden
o pH van milieu waarin stof zich bevindt
▪ Maag: 1 – 3
▪ Dunne darm: 7 – 8
▪ Plasma: 7,4
2
,• Vergelijkingen van Henderson-Hasselbach geven graad van ionisatie van zure en
basische geneesmiddelen:
𝐶
Zuur: 𝑝𝐻 = 𝑝𝐾𝑎 + log 𝐶 𝑖
𝑛𝑖
𝐶𝑛𝑖
Basisch: 𝑝𝐻 = 𝑝𝐾𝑎 + log 𝐶𝑖
Opm: i = geïoniseerd, ni = niet-geïoniseerd
• Dus: graad van diffusie in belangrijke mate bepaald door pH van milieu
o Zwakke basen
▪ pH neemt toe → zwakke base minder geïoniseerd → beter oplosbaar
▪ pH neemt af → zwakke base meer geïoniseerd → slechter oplosbaar
o Zwakke zuren
▪ pH neemt toe → zwak zuur meer geïoniseerd → slechter oplosbaar
▪ pH neemt af → zwak zuur minder geïoniseerd → beter oplosbaar
• Ook rekening houden met pH-verschil aan beide zijden van membraan!
→ Voorbeeld: Acetylsalicylzuur met pKa = 3,4
Maag (pH = 1,4) Plasma (pH = 7,4)
Verhouding geïoniseerd/niet- 𝐶𝑖 𝐶𝑖
𝑝𝐻 = 𝑝𝐾𝑎 + log 𝑝𝐻 = 𝑝𝐾𝑎 + log
geïoniseerd bepalen 𝐶𝑛𝑖 𝐶𝑛𝑖
𝐶𝑖 𝐶𝑖
1,4 = 3,4 + log 7,4 = 3,4 + log
𝐶𝑛𝑖 𝐶𝑛𝑖
𝐶𝑖 𝐶𝑖
log = −2 log = 4
𝐶𝑛𝑖 𝐶𝑛𝑖
𝐶𝑖 1 0,01 𝐶𝑖 10 000
= 10−2 = = = 104 =
𝐶𝑛𝑖 100 1 𝐶𝑛𝑖 1
Omzettingen i: 0,01 i: 10 000
⇃↾ ⇃↾
ni: 1 ni: 1
totaal: 1,01 totaal: 10 001
Bespreking Zuur milieu van maag: 99% van acetylsalicylzuur niet-geïoniseerd
Na absorptie wordt dit bij pH van plasma snel geïoniseerd
Door deze ionisatie: steeds meer product naar plasma geabsorbeerd
= ION-TRAPPING
Opm: belangrijkste plaats van absorptie blijft dunne darm
3
, 3. Carrier-gemedieerd transport
• Faciliteren passieve passage
o In richting van concentratiegradiënt
o Vereist geen energie
o Transporter is verzadigbaar → maximale transportcapaciteit
o Vb: gastro-intestinale absorptie van nucleosiden
• Actief transport
o Tegen concentratiegradiënt in
o Vereist energie
o Transporter is verzadigbaar → maximale transportcapaciteit
o Steeds in zelfde richting
▪ In cel → ‘influx transporter’
▪ Uit cel → ‘efflux transporter’
o Vb: in epitheelcellen van dunne darm zowel in apicale als in basolaterale
membraan transporters voor absorptie van aminozuren → vervoeren ook
farmaca zoals
▪ L-dopa
▪ -methyldopa
▪ Baclofen
▪ Melfalan
▪ Gabapentine
o Vb: transporters voor di-en tripeptiden in apicale membraan van enterocyt →
vervoeren ook farmaca zoals
▪ Cefalosporines
▪ Penicillines
▪ ACE-remmers
• Glycoproteïne P
o Gekende efflux transporter
o Ontdekt in kankercellen → hield sommige antitumorale geneesmiddelen buiten
→ ‘multiple drug-resistant receptor (MDR1)
o Komt ook voor in apicale membraan van darmenterocyten → kan intestinale
absorptie van geneesmiddelen tegenwerken
o Komt ook voor in lever, nieren en hersenen
4
FARMACOKINETIEK
I. Inleiding
• Farmacokinetiek = wat het lichaam met het geneesmiddel doet
o Bestudeert veranderingen van concentraties van geneesmiddel in lichaam in
functie van tijd
o Studie van absorptie, verdeling (distributie), metabolisme en eliminatie
▪ Absorptie = hoe bereikt farmacon het bloed
▪ Distributie = hoeveel van het farmacon wordt verdeeld naar weefsels
▪ Metabolisme = hoe wordt het farmacon veranderd/afgebroken
▪ Eliminatie = hoeveel van het farmacon wordt uit het lichaam
verwijderd
Dosis → plasmaconcentratie → weefselconcentratie → effect
• Verschillen in farmacokinetische processen van patiënt tot patiënt → zelfde dosis kan
leiden tot verschillende plasmaconcentratie
• Dus: variabiliteit in farmacokinetische processen draagt bij tot variabiliteit in
gevoeligheid voor farmaca
1
,II. Transport van farmaca over biologische membranen
1. Paracellulair transport via poriën
• Paracellulair transport (>< transcellulair transport)
• Poriën: verschillende groottes
o Tussen enterocyten in darm: klein (± 0,4 nM) → passage beperkt tot MG<150
o Capillairen: grotere intercellulaire gaps (3 à 4 nM) → passage tot MG<60 000
▪ Glomerulaire filtratie
▪ BBB
2. Passieve niet-ionische diffusie
2.1. Formule voor de snelheid van diffusie
• Belangrijkste vorm van transport voor geneesmiddelen doorheen membranen die uit
dubbele fosfolipidenlaag bestaan
𝐶1 −𝐶2
• Snelheid van diffusie = 𝐷 ∙ 𝑃 ∙ 𝑂 ∙ 𝑑
o D = diffusiecoëfficiënt → maat voor diffusiviteit, mobiliteit van stof in vet
o P = vet-waterpartitiecoëfficiënt → maat voor vetoplosbaarheid
o O = oppervlak
o C1 – C2 = concentratiegradiënt over de membraan
o d = diffusieafstand (dikte van membraan)
Opm: diffusiviteit verschilt slechts in geringe mate tussen verschillende
geneesmiddelen → vetoplosbaarheid belangrijkste fysicochemische eigenschap van
geneesmiddel voor diffusiesnelheid!
2.2. Invloed van de ionisatiegraad op de diffusiesnelheid
• Veel farmaca zijn zwakke zuren of basen → kunnen in geïoniseerde en niet-
geïoniseerde vorm voorkomen
o Geïoniseerde vorm: lage vetoplosbaarheid
o Niet-geïoniseerde vorm: kan wel door membranen diffunderen
• Diffusiesnelheid mede bepaald door
o Dissociatieconstante (pKa) van stof
▪ Geeft aan bij welke pH er zich evenveel molecules van
stof in geïoniseerde als in niet-geïoniseerde vorm bevinden
o pH van milieu waarin stof zich bevindt
▪ Maag: 1 – 3
▪ Dunne darm: 7 – 8
▪ Plasma: 7,4
2
,• Vergelijkingen van Henderson-Hasselbach geven graad van ionisatie van zure en
basische geneesmiddelen:
𝐶
Zuur: 𝑝𝐻 = 𝑝𝐾𝑎 + log 𝐶 𝑖
𝑛𝑖
𝐶𝑛𝑖
Basisch: 𝑝𝐻 = 𝑝𝐾𝑎 + log 𝐶𝑖
Opm: i = geïoniseerd, ni = niet-geïoniseerd
• Dus: graad van diffusie in belangrijke mate bepaald door pH van milieu
o Zwakke basen
▪ pH neemt toe → zwakke base minder geïoniseerd → beter oplosbaar
▪ pH neemt af → zwakke base meer geïoniseerd → slechter oplosbaar
o Zwakke zuren
▪ pH neemt toe → zwak zuur meer geïoniseerd → slechter oplosbaar
▪ pH neemt af → zwak zuur minder geïoniseerd → beter oplosbaar
• Ook rekening houden met pH-verschil aan beide zijden van membraan!
→ Voorbeeld: Acetylsalicylzuur met pKa = 3,4
Maag (pH = 1,4) Plasma (pH = 7,4)
Verhouding geïoniseerd/niet- 𝐶𝑖 𝐶𝑖
𝑝𝐻 = 𝑝𝐾𝑎 + log 𝑝𝐻 = 𝑝𝐾𝑎 + log
geïoniseerd bepalen 𝐶𝑛𝑖 𝐶𝑛𝑖
𝐶𝑖 𝐶𝑖
1,4 = 3,4 + log 7,4 = 3,4 + log
𝐶𝑛𝑖 𝐶𝑛𝑖
𝐶𝑖 𝐶𝑖
log = −2 log = 4
𝐶𝑛𝑖 𝐶𝑛𝑖
𝐶𝑖 1 0,01 𝐶𝑖 10 000
= 10−2 = = = 104 =
𝐶𝑛𝑖 100 1 𝐶𝑛𝑖 1
Omzettingen i: 0,01 i: 10 000
⇃↾ ⇃↾
ni: 1 ni: 1
totaal: 1,01 totaal: 10 001
Bespreking Zuur milieu van maag: 99% van acetylsalicylzuur niet-geïoniseerd
Na absorptie wordt dit bij pH van plasma snel geïoniseerd
Door deze ionisatie: steeds meer product naar plasma geabsorbeerd
= ION-TRAPPING
Opm: belangrijkste plaats van absorptie blijft dunne darm
3
, 3. Carrier-gemedieerd transport
• Faciliteren passieve passage
o In richting van concentratiegradiënt
o Vereist geen energie
o Transporter is verzadigbaar → maximale transportcapaciteit
o Vb: gastro-intestinale absorptie van nucleosiden
• Actief transport
o Tegen concentratiegradiënt in
o Vereist energie
o Transporter is verzadigbaar → maximale transportcapaciteit
o Steeds in zelfde richting
▪ In cel → ‘influx transporter’
▪ Uit cel → ‘efflux transporter’
o Vb: in epitheelcellen van dunne darm zowel in apicale als in basolaterale
membraan transporters voor absorptie van aminozuren → vervoeren ook
farmaca zoals
▪ L-dopa
▪ -methyldopa
▪ Baclofen
▪ Melfalan
▪ Gabapentine
o Vb: transporters voor di-en tripeptiden in apicale membraan van enterocyt →
vervoeren ook farmaca zoals
▪ Cefalosporines
▪ Penicillines
▪ ACE-remmers
• Glycoproteïne P
o Gekende efflux transporter
o Ontdekt in kankercellen → hield sommige antitumorale geneesmiddelen buiten
→ ‘multiple drug-resistant receptor (MDR1)
o Komt ook voor in apicale membraan van darmenterocyten → kan intestinale
absorptie van geneesmiddelen tegenwerken
o Komt ook voor in lever, nieren en hersenen
4
